DK154022B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzothiazepinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af benzothiazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154022B DK154022B DK540382A DK540382A DK154022B DK 154022 B DK154022 B DK 154022B DK 540382 A DK540382 A DK 540382A DK 540382 A DK540382 A DK 540382A DK 154022 B DK154022 B DK 154022B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- acetone
- water
- compound
- potassium carbonate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 154022 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzothiazepindrivater. Mere specielt angår den en ny fremgangsmåde til fremstilling af benzothiazepinderivater med formlen: 05 /T\ // VOCH, . Vor (I) V-N,—( 10 xo ch2ch2n(ch3)2 hvori R er hydrogen eller acetyl, eller farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalte deraf.
Benzothiazepinderivatet (I), hvori R er acetyl, specielt cis(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, er værdifuldt som coronar vasodilator, mens benzothiazepinderivatet (I), hvori R er hydrogen, 20 specielt cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on er værdifuldt som mellemprodukt for den ovenfor nævnte coronar vasodilator.
Det er kendt, at benzothiazepinderivatet (I), hvori R er hydrogen, fremstilles ved at omsætte 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-25 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on med en base såsom natrium- hydrid, metallisk natrium eller natriumamid i et opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, dioxan, toluen eller xylen og derefter omsætte det resulterende natriumsalt med 2-(dimethylamino)ethylhalo-genid (US patent nr. 3.562.257). Endvidere er natriumhydrid og 30 dimethylsulfoxid ved denne fremgangsmåde kendt som de bedst egnede til anvendelse ved udførelse af nævnte kondenseringsreak-tion. Imidlertid er fremgangsmåden til udførelse af nævnte kondenseringsreaktion ved anvendelse af natriumhydrid og dimethylsulfoxid stadigvæk utilfredsstillende, fordi den uvægerligt ledsages af bi-35 reaktioner på grund af methylsulfinylcarbanion (CH^SOCHg ), der dannes under omsætningen, og fordi natriumhydrid er kostbart og vanskeligt at håndtere. En anden ulempe ved sidstnævnte fremgangs- 2
DK 154022 B
mide består i, at natriumhydrid, når det anvendes i kombination med dimethylsulfoxid, er tilbøjeligt til at forårsage eksplosionsfare.
Det er faktisk rapporteret, at en eksplosion fandt sted, da alky-lering af en aromatisk heterocyklisk forbindelse blev udført under 05 anvendelse af natriumhydrid og dimethylsulfoxid (Chem, Eng.
News, 44(15), 48(1966)).
Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en særlig og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af benzo-thiazepinderivatet (I). Endnu et formål med opfindelsen er at til-10 vejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af benzothiazepinderi-vatet (I), uden at ovennævnte ulemper følger med. Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af benzothiazepinderivatet (I) under anvendelse af kaliumhydroxid og kaliumkarbonat, der er billigt og let at håndtere.
15 Disse og andre formål med den foreliggende opfindelse vil være indlysende for fagmanden på basis af efterfølgende beskrivelse.
I henhold til den foreliggende opfindelse kan benzothiazepinderivatet (I) fremstilles ved kondensering af en forbindelse med formlen 20 f\
If \oce3 -\
Vor (ii) 25 (
H O
hvori R er som defineret ovenfor, med 2-(dimethylamino)ethylhalo-30 genid (III) enten (i) i nærværelse af kaliumhydroxid i acetone eller (ii) i nærværelse af kaliumkarbonat i et opløsningsmiddel udvalgt blandt acetone, _^-aIkylacetat, en blanding af acetone og vand og en blanding af _^-aI kyl acetatet og vand.
Det foretrækkes, at 2-(dimethylamino)ethylchIorid, fortrinsvis 35 hydrochloridet deraf, anvendes som udgangsforbindelsen (III), mens egnede eksempler på a I kyl acetatet omfatter methylacetat og ethylacetat.
DK 154022B
3
Ifølge en udførelsesform af den foreliggende opfindelse, sker kondenseringen af forbindelse (II) med forbindelse (III) i nærværelse af kaliumhydroxid i acetone. En passende mængde kaliumhydroxid til anvendelse ved ovennævnte reaktion er ca. 1 - 3 mol, 05 især 2 til 2,5 mol, pr. mol af forbindelsen (II), mens en passende mængde acetone er 5 - 30 ml, især 5 - 15 ml pr. g af forbindelsen (II). Det foretrækkes at udføre omsætningen ved en temperatur mellem 30°C og acetones tilbagesvalingstemperatur (f.eks. ved en temperatur mellem 30°C og 57°C), især ved en temperatur på 40°C 10 til 57°C under omrøring. Det foretrækkes ligeledes at udføre den i nærværelse af et afvandingsmiddel såsom natriumsulfat, fordi dette afvandingsmiddel tjener til at forøge udbyttet af forbindelsen (I).
Ifølge en anden udførelsesform af den foreliggende opfindelse sker kondenseringen af forbindelsen (II) med forbindelsen (III) i 15 nærværelse af kaliumkarbonat i et opløsningsmiddel udvalgt blandt acetone, C^ ^-alkylacetat, en blanding af acetone og vand og en blanding af C^-alkylacetat og vand. En passende mængde kaliumkarbonat til anvendelse i ovennævnte omsætning er ca. 1 - 5 mol, især 2-3 mol pr. mol af udgangsforbindelsen (II), og en passende 20 mængde af opløsningsmidlet (f.eks. acetone, en blanding af acetone og vand, C14-alkylacetat eller en blanding af C^ ^-alkylacetat og vand) er ca. 5 til 15 ml pr. g af udgangsforbindelsen (II). Derimod er en passende mængde opløsningsmiddel (f.eks. acetone, C^ ^-alkyl-acetat, en blanding af acetone og vand, en blanding af _^-alkyl-25 acetat og vand) 5 til 30 ml, især 5 til 15 ml, pr. g udgangsforbindelse (II). Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 30°C og tilbagesvalingstemperaturen for det benyttede opløsningsmiddel (d.v.s. ved en temperatur mellem 30°C og 77°C), især under tilbagesvaling. Jævnsides hermed foretrækkes det, når 30 det blandede opløsningsmiddel (f.eks. en blanding af acetone og vand eller en blanding af C1_4~alkylacetat og vand) benyttes som opløsningsmiddel, at udføre omsætningen ved tilbagesvaling af en blanding af forbindelsen (II), forbindelsen (III) kaliumkarbonat og acetone eller C^^-alkylacetat under tilsætning af vand og yder-35 ligere tilbagesvaling af den vandige blanding. I dette tilfælde er den passende mængde vand, der skal tilsættes, ca. 0,01 til 0,1 ml pr. ml acetone eller C^_4-alkylacetat.
4
DK 154022 B
Når udgangsforbindelsen (II) i henhold til den foreliggende opfindelse kan forekomme i form af to stereoisomere (d.v.s. cis- og trans-isomere), og hver af nævnte stereoisomere yderligere kan forekomme i form af to optiske isomere (d.v.s. d- og I-isomere), kan 05 alle disse isomere eller en blanding deraf anvendes ved fremgangsmåden i følge opfindelsen til dannelse af de tilsvarende isomere af forbindelsen (I) eller en blanding deraf.
Den således opnåede forbindelse (I) kan konverteres til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved at behandle nævnte 10 forbindelse med en uorganisk syre eller organisk syre (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, perchlorsyre, eddikesyre, oxalsyre, malonsyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, mælkesyre) i et opløsningsmiddel (f.eks. vand, methanol, ethanol).
Som tidligere nævnt er ovennævnte fremgangsmåde i sammen-15 ligning med fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3.562.257 (f.eks. en fremgangsmåde til fremstilling af benzothiazepinderivatet (I) ved anvendelse af natriumhydrid og dimethylsulfoxid) ganske fordelagtig og økonomisk til fremstilling af benzothiazepinderivatet (I) i industriel målestok, eftersom benzothiazepinen (I) kan frem-20 stilles uden uønskede reaktioner under anvendelse af et så billigt reagens som kaliumhydroxid eller kaliumkarbonat. Eftersom kaliumhydroxid eller kaliumkarbonat, der anvendes i henhold til opfindelsen, desuden er ganske stabilt og let håndterbart, kan fremgangsmåden udføres uden eksplosionsulykker som rapporteret i Chem.Eng.News, 25 44, 48 (1966).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er belyst i de følgende eksempler.
Eksempel 1 30 En blanding af 30,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 17,8 g 2-(dimethylamino)-ethylchlorid, hydrochlorid, 13,7 g 96% kaliumhydroxid, 60 g natriumsulfat og 300 ml acetone omrøres ved 50°C i 7 timer. Efter at omsætningen er tilendebragt, filtreres blandingen til fjernelse af uor-35 ganrske stoffer, og filtratet kondenseres. Remanensen opløses i ethanol. Efter afkøling af opløsningen sættes 10% HCI/ethanol dertil.
Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres der-
DK 154022B
5 efter. 35,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5 benzothiazepin- 4(5H)-on, hydro-chlorid opnås derved. Udbytte: 86,2%.
Smp. 225-227°C. (dekomp.) 05 Eksempel 2
En blanding af 30,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 2.3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 17,2, g 2-(dimethylamino)-ethylchlorid, hydrochlorid, 31,8 g kaliumkarbonat og 240 ml acetone tilbagesvales i 30 minutter under omrøring. Derefter sættes 10 ml 10 vand til blandingen, og den vandige blanding tilbagesvales yderligere i 3 timer under omrøring. Efter at omsætningen er tilendebragt, inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af acetone. Remanensen opløses i toluen, og opløsningen vaskes to gange med vand. Toluenlaget opsamles og inddampes derefter under 15 reduceret tryk til fjernelse af toluen. Remanensen opløses i ethanol.
Efter afkøling af opløsningen gøres opløsningen sur med 10% HCI/ethanol og omrøres derefter ved en temperatur under 5°C i 5 timer. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres derefter. 37,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-20 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved. Udbytte: 90,7%.
Smp. 225-227°C (dekomp.)
Eksempel 3 25 En blanding af 30,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- 2.3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 18,7, g 2-(dimethylamino)-ethylchlorid, hydrochlorid, 33,0 g kaliumkarbonat og 240 ml ethyl-acetat tilbagesvales i 30 minutter under omrøring. Derefter sættes 5 ml vand til blandingen, og den vandige blanding tilbagesvales yder- 30 ligere i 6 timer under omrøring. Efter afkøling af reaktionsblandingen vaskes blandingen med vand. Ethylacetatlaget fraskilles og vaskes med vand. Ethylacetatlaget inddampes derefter under reduceret tryk til fjernelse af ethylacetat. Remanensen opløses i ethanol. Efter afkøling af opløsningen gøres denne sur med 10% 35 HCI/ethanol og omrøres derefter ved en temperatur under 10°C i 5 timer. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres derefter. 37,9 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-
DK 154022 B
6 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(51-1)-00, hydrochlorid opnas derved. Udbytte: 92,7%.
Smp. 225-227°C (dekomp.)
Eksempel 4 05 Til en blanding af 30,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy- - 2,3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 34,5 g kaliumkarbonat i pulverform og 300 ml acetone sættes 18,7 g 2-(dimethylamino)ethyl-chlorid, hydrochlorid ved stuetemperatur under omrøring. Blandingen tilbagesvales i 9 timer under omrøring. Efter afkøling af blandingen 10 inddampes denne til fjernelse af acetone. Remanensen opløses i ethyl-acetat , og opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes derefter til fjernelse af ethylacetat. Remanensen opløses i methanol.
Efter afkøling af opløsningen gøres denne sur med 10% HCI/ethanol og inddampes derefter til fjernelse af opløsningsmidlet. Bundfaldet 15 omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved der opnås 38,64 g cis- (+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid. Udbytte: 94,5%.
Smp. 225-227°C (dekomp.)
Eksempel· 5 20 Til en blanding af 30,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hy- droxy- 2,3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, og 34,5 g kaliumkarbonat i pulverform og 300 ml ethylacetat sættes 18,7 g 2-(dime-thylamino)ethylchlorid, hydrochlorid ved stuetemperatur under omrøring. Blandingen tilbagesvales i 23 timer under omrøring. Efter 25 afkøling af blandingen udvaskes denne med vand, tørres og inddampes derefter til fjernelse af ethylacetat. Remanensen opløses i methanol. Efter afkøling af opløsningen gøres denne sur med 10% HCI/ethanol og inddampes derefter til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen om krystalliseres fra isopropanol, hvorved der opnås 30 36,8 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid. Udbytte: 90,2%.
Smp. 225-227°C (dekomp.)
Eksempel 6 35 Til en blanding af 3,43 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3- acetoxy-2,3 dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 3,45 g kaliumkarbonat i pulverform og 30 ml acetone sættes 1,87 g 2-(dimethyl-amino)ethylchlorid, hydrochlorid ved stuetemperatur under om-
DK 154022 B
7 røring. Blandingen tilbagesvales i 7,5 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen filtreres denne til fjernelse af uorganiske stoffer, og filtratet kondenseres under reduceret tryk. Remanensen opløses i chloroform. Efter afkøling af opløsningen indstilles denne til pH 3 05 med 10% HCI/ethanol. Chloroformopløsningen vaskes med en vandig, mættet natriumchloridopløsning, tørres og kondenseres derefter under reduceret tryk. Remanensen opløses i isopropanol under opvarmning, og opløsningen afkøles. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, hvorved der opnås 4,06 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl) -TO 3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on, hydrochlorid. Udbytte: 90%.
Smp. 205-207°C (dekomp.) [a]^7 = + 96,6°C (C= 0,61, methanol).
D
15 Eksempel 7
En blanding af 30,1 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 32,0 g kaliumkarbonat, 18,7 g 2-(dimethylamino)ethylchlorid, hydrochlorid og 240 ml methyl-acetat tilbagesvales i 30 minutter under omrøring. Derefter tilsættes 20 7,5 mi vand dråbevis til blandingen, og blandingen tilbagesvales yderligere i 30 timer under omrøring. Efter afkøling af reaktions-blandingen hældes blandingen i 150 ml vand. Det vandige Jag ekstraheres med methylacetat, og ekstrakten kombineres med methyl-acetatlaget. Den kombinerede opløsning vaskes to gange med vand 25 0g inddampes derefter til fjernelse af methylacetat. Remanensen opløses i ethanol. Efter afkøling af opløsningen gøres opløsningen sur med 10% HCI/ethanol og afkøles derefter til en temperatur under 10°C. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering, hvorved der opnås 35,7 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(di-30 methylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid. Udbytte: 87,3%.
Smp. 225-227°C (dekomp.)
Fremstilling (Syntese af udgangsforbindelsen) 35 30 ml pyridin sættes til 6 g cis-(+)-2-(4-methoxyphenyl)-3-hy- droxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, og blandingen afkøles med isvand. 1,77 g acetylchlorid sættes dråbevis til bian-
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiazepinderivater med formlen:
15. T0011? 0( V- in f-ν'
20 J 0 CH2CH2N(CH3)2 hvori R er hydrogen eller acetyl eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en 25 forbindelse med formlen: A__V 0CH3 CCr* H Q hvori R er som defineret ovenfor, med 2-(dimethylamino)-ethylhalo-genid enten i nærværelse af kaliumhydroxid i acetone, eller i nær-35 værelse af kalium karbonat i et opløsningsmiddel udvalgt blandt acetone, C^_4-alkylacetat, en blanding af acetone og vand og en blanding af C^_4-alkylacetat og vand, og om ønsket yderligere kon- DK 154022 B verterer produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at kondenseringen udføres enten i nærværelse af 1 til 3 mol kaliumhy- 05 droxid pr. mol af forbindelsen (II) i acetone ved en temperatur mellem 30°C og acetones tilbagesvalingstemperatur eller i nærværelse af 1 til 5 mol kaliumkarbonat pr. mol af forbindelsen (II) i et opløsningsmiddel udvalgt blandt acetone, C^^-alkylacetat, en blanding af acetone og vand og en blanding af C1_4~alkylacetat og vand ved 10 en temperatur mellem 30°C og det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at kondenseringen, når der anvendes kaliumhydroxid og acetone, udføres ved at omrøre en blanding af forbindelsen (II), 2-Cdi- 15 methylamino)ethylchlorid, kaliumhydroxid og acetone ved en temperatur på 40 til 57°C, når der anvendes kaliumkarbonat og acetone eller C14-alkylacetat, udføres ved at tilbagesvale en blanding af forbindelsen (II), 2-(dimethylamino)ethyIchlorid, kalium karbonat og acetone eller 4~a I kyl acetat, når der anvendes kaliumkarbonat og 20 en blanding af acetone og vand eller en blanding af C^_4-alkylacetat og vand, udføres ved at tilbagesvale en blanding af forbindelsen (II), 2-(dimethylamino)ethylchlorid, kaliumkarbonat og acetone eller C14-alkylacetat, tilsætte vand til blandingen og derefter yderligere tilbagesvale den vandige blanding.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, KENDETEGNET ved, at C14-alkylacetatet er methylacetat eller ethylacetat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at 2-(dimethyl-amino)ethylchlorid anvendes i form af dets hydrochiorid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at 30 mængden af kaliumhydroxid er 2 til 2,5 mol pr. mol af forbindelsen (II), og mængden af kaliumkarbonat er 2 til 3 mol pr. mol af forbindelsen (II). 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19735881 | 1981-12-07 | ||
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK540382A DK540382A (da) | 1983-06-08 |
| DK154022B true DK154022B (da) | 1988-10-03 |
| DK154022C DK154022C (da) | 1989-02-20 |
Family
ID=16373149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK540382A DK154022C (da) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzothiazepinderivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438035B1 (da) |
| EP (1) | EP0081234B1 (da) |
| JP (1) | JPS5899471A (da) |
| KR (1) | KR860002034B1 (da) |
| AT (1) | ATE15799T1 (da) |
| BG (1) | BG38937A3 (da) |
| CA (1) | CA1177075A (da) |
| DE (1) | DE3266583D1 (da) |
| DK (1) | DK154022C (da) |
| ES (1) | ES8401953A1 (da) |
| FI (1) | FI79705C (da) |
| HK (1) | HK95488A (da) |
| HU (1) | HU187431B (da) |
| IE (1) | IE54241B1 (da) |
| SU (1) | SU1176839A3 (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8316032D0 (en) * | 1983-06-11 | 1983-07-13 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| GB2154577A (en) * | 1984-02-18 | 1985-09-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1,5-benzothiazepines |
| IL71538A (en) * | 1984-04-13 | 1987-07-31 | Abic Ltd | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
| US4758954A (en) * | 1984-07-25 | 1988-07-19 | Computer Services Corporation | Method of adjusting ticket fares |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| NL9000763A (nl) * | 1990-03-31 | 1991-10-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
| IT1255545B (it) * | 1992-10-23 | 1995-11-09 | Procedimento per la preparazione di diltiazem | |
| ATE167858T1 (de) * | 1994-09-16 | 1998-07-15 | Orion Corp Fermion | Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch aktiven benzothiazepinderivaten. |
| FI97725C (fi) * | 1995-02-17 | 1997-02-10 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi |
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| US5559229A (en) * | 1995-06-01 | 1996-09-24 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine |
| SG50796A1 (en) * | 1996-02-23 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| TW438787B (en) | 1997-02-27 | 2001-06-07 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| WO2017094029A2 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Parenteral dosage form of diltiazem |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075967A (en) * | 1961-06-12 | 1963-01-29 | Olin Mathieson | Benzothiazines |
| US3562257A (en) | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS57106673A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
-
1981
- 1981-12-07 JP JP56197358A patent/JPS5899471A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-29 IE IE2836/82A patent/IE54241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 CA CA000416635A patent/CA1177075A/en not_active Expired
- 1982-12-01 US US06445964 patent/US4438035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-03 FI FI824165A patent/FI79705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 DK DK540382A patent/DK154022C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 BG BG058822A patent/BG38937A3/xx unknown
- 1982-12-06 HU HU823912A patent/HU187431B/hu unknown
- 1982-12-06 SU SU823524316A patent/SU1176839A3/ru active
- 1982-12-06 KR KR8205453A patent/KR860002034B1/ko not_active Expired
- 1982-12-06 ES ES517966A patent/ES8401953A1/es not_active Expired
- 1982-12-07 DE DE8282111317T patent/DE3266583D1/de not_active Expired
- 1982-12-07 EP EP82111317A patent/EP0081234B1/en not_active Expired
- 1982-12-07 AT AT82111317T patent/ATE15799T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-24 HK HK954/88A patent/HK95488A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES517966A0 (es) | 1984-01-01 |
| JPS6317832B2 (da) | 1988-04-15 |
| FI79705C (fi) | 1990-02-12 |
| SU1176839A3 (ru) | 1985-08-30 |
| CA1177075A (en) | 1984-10-30 |
| DK154022C (da) | 1989-02-20 |
| US4438035B1 (en) | 1994-07-26 |
| FI79705B (fi) | 1989-10-31 |
| BG38937A3 (en) | 1986-03-14 |
| HK95488A (en) | 1988-12-02 |
| IE54241B1 (en) | 1989-08-02 |
| KR860002034B1 (ko) | 1986-11-17 |
| EP0081234A1 (en) | 1983-06-15 |
| JPS5899471A (ja) | 1983-06-13 |
| IE822836L (en) | 1983-06-07 |
| KR840002819A (ko) | 1984-07-21 |
| EP0081234B1 (en) | 1985-09-25 |
| ES8401953A1 (es) | 1984-01-01 |
| DK540382A (da) | 1983-06-08 |
| HU187431B (en) | 1986-01-28 |
| FI824165L (fi) | 1983-06-08 |
| ATE15799T1 (de) | 1985-10-15 |
| FI824165A0 (fi) | 1982-12-03 |
| DE3266583D1 (en) | 1985-10-31 |
| US4438035A (en) | 1984-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154022B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzothiazepinderivater | |
| CA1169059A (en) | Dibenz¬b,f|¬1,4|oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| IL98029A (en) | Guanidine analogs process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61286371A (ja) | ５−オキソ−イミダゾリニル安息香酸類、ニコチン酸類及びキノリンカルボン酸類の製造法 | |
| DK170044B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater | |
| EP0030749B1 (en) | Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same | |
| EP0158303B1 (en) | A process for the preparation of benzothiazepin derivatives | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| AU609758B2 (en) | Benzamide derivatives | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| US5106846A (en) | 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0300074A1 (en) | Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines | |
| EP0066799A2 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| JP3101819B2 (ja) | （２ｓ，３ｓ）（＋）―３―ヒドロキシ―２，３―ジヒドロ―２―（４―メトキシフェニル）―５―（２―ジメチルアミノエチル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４（５ｈ）―オンの製造方法 | |
| CA1068289A (en) | Process for the preparation of 2-aminoindane derivatives | |
| NO132800B (da) | ||
| DK171451B1 (da) | Alkyl-[1-[(2-phenoxyethyl)amin]propyliden]hydrazincarboxylatsyreadditionssalte og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| US4772747A (en) | Preparation of 2,4,6-trichlorophenylhydrazine | |
| US5128468A (en) | Process for preparing 2-aryl-3-hydroxy-cis-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones and their derivatives | |
| PL106031B1 (pl) | Sposob wytwarzania 6,7-dwumetoksy-4-amino-2-/4-/2-furoilo/-1-piperazynylo/chinazoliny o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |