DK170044B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170044B1 DK170044B1 DK466786A DK466786A DK170044B1 DK 170044 B1 DK170044 B1 DK 170044B1 DK 466786 A DK466786 A DK 466786A DK 466786 A DK466786 A DK 466786A DK 170044 B1 DK170044 B1 DK 170044B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- substituted
- alkyl
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 170044 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater med den nedenfor angivne almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særegen ved det i 5 krav l's kendetegnende del angivne.
Den standardprocedure, som sædvanligvis anvendes af kemikere inden for organisk syntese til alkylering af indoler, kræver anvendelse af et alkylhalogenid under sædvan-10 lige alkyleringsprocedurer. Denne procedure er imidlertid kun virksom, når der er tale om lavere alkylgrupper, som kun udviser ringe (eller slet ingen) sterisk hindring. Efterhånden som alkylhalogeniderne bliver mere substituerede eller antager en højere grad af sterisk hindring, 15 bliver den overvejende reaktion en eliminering til den tilsvarende olefin, og denne reaktion bliver i mange tilfælde dominerende; se f.eks. Lipshutz et al., J. Am. Chem. Soc. 103, 7672-7674 (1981) og Veeravagu et al., J.
Am. Chem. Soc. 86, 3072-3075 (1964).
20
Der eksisterer en række forskellige metoder, hvormed man kan alkylere nitrogenatomet i indoler. Cardillo et al., Tetrahedron, vol. 23, 3771-3783 (1967) og Kikugawa et al., Synthesis 461-462 (1981) omtaler N-alkyleringen af 25 indoler med forskellige halogenid-derivater. Plieninger, Chem. Ber. 87, 127-128 (1954) beskriver alkyleringen af indol med benzylchlorid og benzyl-p-toluensulfonat, og Shirley et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 375-378 (1953) beskriver, hvorledes man kan syntetisere 1-methylindol ved 30 at omsætte indol med methyl-p-toluensulfonat. Disse processer finder imidlertid ikke anvendelse på mere komplekse substrater eller substituenter, som er tilbøjelige til at undergå eliminering.
35 Der kendes procedurer til alkylering af ergoliner med alky lhalogenider eller alkylsulfater. US patentskrifterne nr. 3 183 234 og 3 580 916 omhandler en procedure til at DK 170044 B1 2 alkylere dihydrolysergsyre i flydende ammoniak i nærværelse af natriumamid og et alkyleringsmiddel. Ved denne procedure opnår man imidlertid det ønskede produkt i et reproducerbart udbytte, som er lavere end det udbytte, 5 der opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde, der tillader en alkylering af nitrogenatomet i 1-stillingen i dihydrolysergsyre med en sterisk hindret 10 alkylgruppe under anvendelse af et substitueret benzen-sulfonat. Ved at anvende et substitueret benzensulfonat reducerer man hastigheden af den konkurrerende elimineringsreaktion, som fører til det uønskede olefiniske derivat .
15
Opfindelsen angår således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-deriva-ter med den almene formel I
20 ft
COH
i /β\ Λα/* 25 C/Π 30 hvori R* er Cg-Cg-alkyl, Cg-C^-alkenylmethyl, propargyl, Cg-Cg-cycloalkyl eller C^-Cg-alkyl-substitueret Cg-Cg-cy- *
cloalkyl, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen-35 dommelig ved, at man.omsætter en forbindelse med formlen II
DK 170044 B1 3
COH
/8\ .9 7.
5 ^N-CHs i YY (id
'W
f f H-N--ύ 10
med fra ca. 1,0 til ca. 3,0 molærækvivalenter af et substitueret benzensulfonat med formlen III
15 p1n_E
R I \ / (III> 0 \-r 1 2 hvori R har de ovenfor anførte betydninger, og R er hydrogen, brom, methyl eller nitro, i et egnet opløsnings-20 middel og i nærværelse af en base.
Betegnelsen "Cg-Cg-alkyl” repræsenterer en ligekædet eller forgrenet, primær eller sekundær alkylkæde med 3-8 carbonatomer. Som eksempler på sådanne Cg-Cg-alkylgrupper 25 kan nævnes n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, n-pentyl, sec.-hexyl, n-heptyl, isooetyl og lignende.
Ved udtrykket "Cg-C^-alkenylmethyl" forstås en ligekædet eller forgrenet, primær eller sekundær alkenylmethylgrup-30 pe, der indeholder mindst én carbon-carbon-dobbeltbinding. Typiske eksempler på sådanne alkenylgrupper omfatter allyl, 2-butenyl, 2-pentenyl og lignende.
Betegnelsen "Cg-Cg-cycloalkyl" betyder cyclopropyl, cy-35 clobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl eller cy-clooctyl.
DK 170044 B1 4
Ved udtrykket "C^-Cg-alkyl-substitueret Cg-Cg-cycloalkyl” forstås en Cg-Cg-cycloalkylgruppe, hvortil der er knyttet én eller flere primære eller sekundære alkylgrupper med v 1-5 carbonatomer. Typiske grupper inden for denne klassi-5 fikation omfatter 2-methylcyclopropyl, 1-cyclopropylme-thyl, 2-methylcyclobutyl, 2,3-dimethylcyclopentyl, 2,5-diethylcyclooctyl og lignende.
Selv om alle udførelsesformer for den omhandlede frem-10 gangsmåde vil kunne gennemføres, har den foreliggende opfindelse særligt foretrukne aspekter. Således foretrækkes
1 2 det, at R betegner Cg-Cg-alkyl, især isopropyl, og at R
er methyl. Andre foretrukne aspekter ved den omhandlede fremgangsmåde vil blive omtalt i det følgende.
15
Som nævnt har den omhandlede fremgangsmåde relation til en N-alkylering af nitrogenatomet i 1-stillingen i dihy-drolysergsyre med et benzensulfonat-derivat i nærværelse af en egnet base og et egnet opløsningsmiddel.
20
Der findes en række egnede baser, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde. Foretrukne baser er alkali-metalhydroxider, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid og især kaliumhydroxid. Basen vil typisk være til stede i 25 reaktionsblandingen i en mængde, der kan være fra omkring en ækvimolær mængde af basen i forhold til udgangsmaterialet og op til omkring 10 eller flere molærækvivalenter af basen i forhold til udgangsmaterialet. Den foretrukne mængde af basen i reaktionsblandingen er fra omkring 2 30 til omkring 7 molærækvivalenter for hver molærækvivalent af udgangsmaterialet.
Der anvendes også et benzensulfonat-derivat i processen. '
Denne forbindelse forefindes som nævnt i reaktionsblan-35 dingen i en mængde fra ca. 1,0 til ca. 3,0 molærækvivalenter i forhold til udgangsmaterialet, fortrinsvis i en mængde fra ca. 1,2 til ca. 2,0 molærækvivalenter i for- DK 170044 B1 5 hold til udgangsmaterialet, især foretrækker man 1,5 molærækvivalenter af alkyleringsmidlet for hver molærækvivalent af udgangsmaterialet.
5 Der findes en række egnede opløsningsmidler, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Opløsningsmidlerne bør være aprotiske af natur, og som typiske eksempler kan anføres Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), di-methylsulfoxid (DMSO) og tetrahydrofuran (THF). Koncen-10 trationen af udgangsmaterialet i opløsningsmidlet er ikke kritisk, men man foretrækker at anvende en tilstrækkelig stor mængde af opløsningsmidlet for at holde udgangsmaterialet i opløsning, og man kan også anvende et lille overskud af opløsningsmidlet. Store volumener opløsnings-15 middel er hverken nødvendige eller ønskelige ved processen.
Den omhandlede proces er i det væsentlige fuldstændig efter ca. 12 - 24 timers forløb, når den gennemføres ved en 20 temperatur fra ca. 15 til ca. 100 eC, fortrinsvis fra ca.
20 til ca. 40 °C.
Når først processen er forløbet til ende, kan man isolere produktet ved standardprocedurer. Typisk sætter man vand 25 til reaktionsblandingen. Derefter kan man vaske blandingen med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller ethylacetat, eller man kan filtrere blandingen, hvorefter man indstiller pH i den vandige fase på omkring 6 ved hjælp af en syre, såsom eddikesyre 30 eller saltsyre. Sædvanligvis afkøler man derefter den vandige fase for at fremme udfældningen af det faste stof, hvorpå det udfældede faste stof opsamles, typisk ved vakuumfiltrering. Om ønsket kan det således isolerede produkt renses yderligere ved standardteknikker, såsom 35 ved omkrystallisation fra sædvanlige opløsningsmidler, eksempelvis methanol eller ethylacetat, eller ved chroma-tografi over faste bærere, f.eks. silicagel eller alumi- 6 DK 170044 B1 niumoxid.
Den omhandlede fremgangsmåde har vist sig at føre til N- > substituerede dihydrolysergsyre-derivater i høje udbytter 5 og med vedvarende høj renhed, således at de fremstillede f forbindelser kan anvendes til fremstilling af biologisk aktive forbindelser, uden at der kræves yderligere kostbare rensningstrin.
10 Forbindelserne fremstillet ved den omhandlede fremgangsmåde anvendes fortrinsvis som mellemprodukter ved syntese af en række forskellige forbindelser, f.eks. farmaceutiske midler til anvendelse ved behandling af en række forskellige lidelser hos mennesker. Forbindelserne kan este-15 rificeres til trans-dihydrolysergsyreestere, som blokerer 5HT2-receptorer uden at påvirke α-receptorer, og de er således særdeles selektive i deres virkning. Disse forbindelser er potentielt nyttige til behandling af sygdomstilstande, ved hvilke et overskud af cirkulerende se-20 rotonin er en hovedårsag. Disse sygdomstilstande omfatter hypertension, anorexia nervosa, depression, mani, carci-noid-syndrom, migræne og vasospasmer.
Forbindelserne, der anvendes som udgangsmaterialer ved 25 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er kendte forbindelser, der let lader sig fremstille ved procedurer, som vil være velkendte for fagmanden. Forbindelsen 9,10-dihydro-lysergsyre er en kendt forbindelse. Benzensulfonat-deri-vaterne er enten kommercielt tilgængelige eller lette at 30 fremstille ved standardprocedurer, som er velkendte for fagmanden. Der kan eksempelvis henvises til Edgell et al., Journal of the American Chemical Society 77, 4899-4902 (1955), og Organic Synthesis Collective vol. 3, 366- * 367.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
35 DK 170044 B1 7
Eksempel 1
Syntese af 1-(1-ethylpropyl)-6-methylergolin-8-carboxyl-syre 5 I en tre-halset rundbundet kolbe med 50 ml volumen anbragtes 1,0 g (3,4 mmol) 92% ren 9,10-dihydrolysergsyre, 1,03 g (15,8 mmol) 86% rent pulveriseret kaliumhydroxid og 15 ml dimethylformamid. Blandingen blev omrørt, indtil 10 de faste bestanddele var gået i opløsning, hvorefter der tilsattes 1,79 g (7,4 mmol) af 1-ethylpropylesteren af p-toluensulfonsyre. Den fremkomne reaktionsblanding blev omrørt i 19 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsattes 35 ml vand. Reaktionsblandingen blev skyllet over 15 i en 250 ml Erlenmeyer-kolbe ved hjælp af deioniseret vand, hvorefter blandingen blev vasket med 50 ml methy-lenchlorid. Den vandige fase blev frasepareret, mættet med en vandig natriumchloridopløsning og vasket med me-thylenchlorid. Den emulgerede vandige fase og den anden 20 organiske fase blev kombineret, hvorefter pH blev indstillet til 6. Den organiske fase blev frasepareret og filtreret ved vakuumfiltrering. Det resulterende faste stof blev vasket med methylenchlorid og tørret i vakuum, hvorved man opnåede 0,66 g af titelforbindelsen. Renheden 25 af det faste stof var 96,8% bestemt ved højtryksvæske-chromatografi (HPLC). Smp. « 187-189 °C. Nøjagtig masse: teoretisk 341,22290; fundet 341,22261.
Eksempel 2 30
Syntese af 1-(1-ethylpropyl)-6-methylergolin-8-carboxyl-syre
En tre-halset rundbundet kolbe med 250 ml volumen blev 35 fyldt med 10,0 g (33,9 mmol) 92% ren 9,10-dihydrolysergsyre, 10,3 g (158 mmol) 86% rent pulveriseret kaliumhydroxid og 75 ml dimethylformamid. Blandingen blev omrørt, DK 170044 B1 8 indtil de faste bestanddele var gået fuldstændig i opløsning, hvorefter der tilsattes 17,9 g (73,9 mmol) af 1-ethylpropylesteren af p-toluensulfonsyre. Reaktionsbian- ? dingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over, hvor-5 efter der tilsattes 300 ml deioniseret vand. Blandingen * blev filtreret, og der sattes 1 N saltsyre til filtratet, indtil pH-værdien var justeret til omkring 6,5. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved vakuumfiltrering og renset med vand, hvorved man opnåede 6,9 g l-(l-ethylpro-10 pyl)-6-methylergolin-8-carboxylsyre. Identiteten af det faste stof blev bestemt ved tyndtlagschromatografi, idet man som opløsningsmiddelsystem anvendte en blanding af chloroform, methanol og eddikesyre (18:6:1, v/v/v), og idet der sammenlignedes med en autentisk referencestan-15 dard. Produkterne opnået i eksempel 1 og eksempel 2 blev kombineret til opnåelse af 7,6 g fast stof, som blev omkrystalliseret i methanol, hvilket gav 2,1 g af det ønskede produkt efter tørring af det faste stof i vakuum. Produktets renhed var 95,6% bestemt ved HPLC i sammenlig- 20 ning med en autentisk referencestandard.
Eksempel 3
Syntese af (8 g)-1-(cyclopropylmethyl)-6-methylergolin-8-25 carboxylsyre I en tre-halset rundbundet kolbe med 50 ml volumen anbragtes 1,0 g (3,39 mmol) 92% ren 9,10-dihydrolysergsyre, 1,2 g (18,5 mmol) 86% rent pulveriseret kaliumhydroxid og 30 15 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen blev omrørt, r indtil alle de faste bestanddele var gået i opløsning, hvorefter der tilsattes 1,0 g (4,43 mmol) af cyclopropyl-methylesteren af p-toluensulfonsyre. Den fremkomne reaktionsblanding blev omrørt i 22 timer ved stuetemperatur 35 og derefter udhældt i 200 ml isvand. Den resulterende opløsning blev vasket med 50 ml ethylacetat, hvorefter den vandige fase blev gjort sur med iseddikesyre. Det resul- 9 DK 170044 B1 terende faste stof blev opsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vand og tørret i vakuum, hvorved der opnåedes 0,71 g af titelforbindelsen med en renhed på 98,4% bestemt ved højtryksvæskechromatografi. Nøjagtig masse: 5 teoretisk 324,1838? fundet 324,1834.
Eksempel 4
Syntese af 1-(1-methylethyl)-6-methylergolin-8-carboxyl-10 gyre I en tre-halset rundbundet kolbe med 250 ml volumen anbragtes 15,0 g (50,8 mmol) 92% ren 9,10-dihydrolysergsy-re, 18,08 g (277,7 mmol) 86% rent pulveriseret kaliumhy- 15 droxid og 150 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt i omkring 15 minutter, hvorefter der dråbevis i løbet af ca. 10 minutter sattes 14,3 g (66,8 mmol) af 1-methyl-ethylesteren af p-toluensulfonsyre til reaktionsblandingen. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt 20 ved stuetemperatur i omkring 24 timer og derefter udhældt i 750 ml isvand. Den fremkomne blanding blev vasket med 150 ml ethylacetat, og den vandige fase blev frasepareret, hvorefter pH blev indstillet til 5 med iseddikesyre. Blandingen blev afkølet i dybfryser, og det udfældede 25 faste stof blev opsamlet ved vakuumfiltrering. Det faste produkt blev vasket med vand og tørret i vakuum, hvilket gav 12,8 g af titelforbindelsen. Der opnåedes endnu et udbytte på 0,82 g af den ønskede forbindelse. Renheden af det første materiale var 99,6%, mens renheden af det an-30 det materiale var 98,8%, bestemt ved højtryksvæskechroma-tografi. Nøjagtig masse: teoretisk 312,18378; fundet 312,18485.
35 DK 170044 B1 10
Eksempel 5
Syntese af l-(1-ethylpropyl)-6-methylergolin-8-carboxyl- s syre 5 I en tre-halset rundbundet kolbe med 500 ml volumen anbragtes 11,72 g (180,0 mmol) 86% rent pulveriseret kaliumhydroxid, 10,0 g (33,9 mmol) 92% ren 9,10-dihydroly-sergsyre og 150 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev om-10 rørt ved stuetemperatur i 15 minutter, hvorefter der tilsattes 10,3 g (42,6 mmol) af 1-ethylpropylesteren af p-toluensulfonsyre. Den fremkomne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 19 timer, hvorefter der tilsattes 1000 ml isvand. Den resulterende blanding blev vasket to gange 15 med hver 250 ml ethylacetat, og pH i den vandige fase blev indstillet til 5 med iseddikesyre. Blandingen blev afkølet, og det udfældede faste stof blev opsamlet ved vakuumfiltrering. Det faste stof blev tørret under vakuum, hvorved der opnåedes 7,94 g l-(1-ethylpropyl)-6-me-20 thylergolin-8-carboxylsyre. Der opnåedes endnu en portion materiale, som gav 0,9 g af det ønskede produkt. Renheden af det første produkt var 96,7%, mens renheden af det andet produkt var 96%. Det totale udbytte var 72,1%. Identiteten af produktet blev bestemt ved tyndtlagschromato-25 grafi under sammenligning med en autentisk referencestandard.
Eksempel 6 30 Syntese af 1-cyclopentyl-6-methylerqolin-8-carboxylsyre I en tre-halset rundbundet kolbe med 500 ml volumen anbragtes 10,0 g (33,9 mmol) 92% ren 9,10-dihydrolyserg- i syre, 11,72 g (180,0 mmol) 86% rent pulveriseret kalium-35 hydroxid og 150 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt i 15 minutter, hvorefter der tilsattes 10,22 g (42,6 mmol) af cyclopentylesteren af p-toluensulfonsyre. Den 11 DK 170044 B1 fremkomne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 20 timer, hvorefter der tilsattes yderligere 3,11 g (13,0 mmol) af cyclopentylesteren af p-toluensulfonsyre.
Den resulterende blanding blev omrørt i yderligere 2 ti-5 mer og derefter udhældt i 750 ml isvand. Blandingen blev vasket to gange med hver 200 ml ethylacetat, hvorefter pH i den vandige fase blev sænket til omkring 5 ved hjælp af iseddikesyre. Blandingen blev afkølet, og det udfældede faste stof blev opsamlet ved vakuumfiltrering. Det faste 10 stof blev vasket med vand og tørret under vakuum, hvilket gav 10,05 g af titelforbindelsen med en renhed på 96,3%. Udbyttet var 85,2%. Nøjagtig masse: teoretisk 339,20725; fundet 339,20633.
15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede di-5 hydrolysergsyre-derivater med den almene formel I v COH 1° /·\ Γ Ί y·.2 -il o 6N-CH3 ^YY U) w
15. I3 R1-N--ύ 20 hvori R1 er Cg-Cg-alkyl, Cg-C^-alkenylmethyl, propargyl, Cg-Cg-cycloalkyl eller C^-Cg-alkyl-substitueret Cg-Cg-cy-cloalkyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II 25 ff COH (II >
30 I3f jfii s· Λ A/ 35 med fra ca. 1,0 til ca. 3,0 molærækvivalenter af et substitueret benzensulfonat med formlen III 13 DK 170044 B1 ,JL( y-κ" (IID 5 1. hvori R har de ovenfor angivne betydninger, og R er hydrogen, brom, methyl eller nitro, i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. 10
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at basen er kaliumhydroxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-15 net ved, at R1 er C^-Cg-alkyl.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R1 er isopropyl.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, k e n - 2 detegnet ved, at R er methyl. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78233985 | 1985-10-01 | ||
| US06/782,339 US4734501A (en) | 1985-10-01 | 1985-10-01 | N-alkylation of dihydrolysergic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK466786D0 DK466786D0 (da) | 1986-09-30 |
| DK466786A DK466786A (da) | 1987-04-02 |
| DK170044B1 true DK170044B1 (da) | 1995-05-08 |
Family
ID=25125737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK466786A DK170044B1 (da) | 1985-10-01 | 1986-09-30 | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734501A (da) |
| EP (1) | EP0219256B1 (da) |
| JP (1) | JPH0670049B2 (da) |
| KR (1) | KR870001680B1 (da) |
| CN (1) | CN1013446B (da) |
| AT (1) | ATE62483T1 (da) |
| AU (1) | AU578169B2 (da) |
| CA (1) | CA1296323C (da) |
| DE (1) | DE3678665D1 (da) |
| DK (1) | DK170044B1 (da) |
| EG (1) | EG17902A (da) |
| ES (1) | ES2002393A6 (da) |
| GR (1) | GR862463B (da) |
| HK (1) | HK24192A (da) |
| HU (1) | HU196396B (da) |
| IE (1) | IE58690B1 (da) |
| IL (1) | IL80194A (da) |
| NZ (1) | NZ217721A (da) |
| PH (1) | PH23030A (da) |
| PT (1) | PT83449B (da) |
| SU (1) | SU1486062A3 (da) |
| ZA (1) | ZA867417B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2584719B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du lysergol et du methoxy-10a lumilysergol |
| US4968802A (en) * | 1985-10-01 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| US4906639A (en) * | 1985-10-01 | 1990-03-06 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| GR862466B (en) * | 1985-10-01 | 1987-02-02 | Lilly Co Eli | Esters of dihydrolysergic acid |
| US4845224A (en) * | 1985-10-01 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |
| US4914107A (en) * | 1989-01-17 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method for selectively blocking 5-HT2 receptors |
| US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
| WO2004087637A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Takasago International Corporation | Production of n-alkylamide compounds |
| CN102775402B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-08-26 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法 |
| RU2615949C1 (ru) * | 2015-11-18 | 2017-04-11 | Федеральное государственное казенное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Калининградский пограничный институт Федеральной службы безопасности Российской Федерации" | Способ сигнализационного прикрытия т-образного перекрестка дорог |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1095296A (da) * | 1900-01-01 | |||
| US3183234A (en) * | 1963-11-21 | 1965-05-11 | Lilly Co Eli | Octahydroindoloquinolines |
| US3580916A (en) * | 1969-02-20 | 1971-05-25 | Lilly Co Eli | Hydroxyesters of hexa- and octahydroindoloquinolines |
| YU40004B (en) * | 1977-07-21 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid |
| DE3304361A1 (de) * | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Mutterkornalkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| GR862466B (en) * | 1985-10-01 | 1987-02-02 | Lilly Co Eli | Esters of dihydrolysergic acid |
-
1985
- 1985-10-01 US US06/782,339 patent/US4734501A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-09-29 EP EP86307442A patent/EP0219256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 PT PT83449A patent/PT83449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 ZA ZA867417A patent/ZA867417B/xx unknown
- 1986-09-29 AU AU63209/86A patent/AU578169B2/en not_active Ceased
- 1986-09-29 EG EG610/86A patent/EG17902A/xx active
- 1986-09-29 GR GR862463A patent/GR862463B/el unknown
- 1986-09-29 CA CA000519289A patent/CA1296323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 IL IL80194A patent/IL80194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 NZ NZ217721A patent/NZ217721A/xx unknown
- 1986-09-29 AT AT86307442T patent/ATE62483T1/de active
- 1986-09-29 DE DE8686307442T patent/DE3678665D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 PH PH34317A patent/PH23030A/en unknown
- 1986-09-30 JP JP61234255A patent/JPH0670049B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 SU SU864028225A patent/SU1486062A3/ru active
- 1986-09-30 KR KR1019860008206A patent/KR870001680B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 CN CN86106720A patent/CN1013446B/zh not_active Expired
- 1986-09-30 IE IE258786A patent/IE58690B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 ES ES8602321A patent/ES2002393A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 DK DK466786A patent/DK170044B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-30 HU HU864145A patent/HU196396B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-02 HK HK241/92A patent/HK24192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH23030A (en) | 1989-03-10 |
| DK466786D0 (da) | 1986-09-30 |
| EP0219256B1 (en) | 1991-04-10 |
| KR870001680B1 (ko) | 1987-09-22 |
| PT83449B (pt) | 1989-05-12 |
| JPH0670049B2 (ja) | 1994-09-07 |
| KR870004027A (ko) | 1987-05-07 |
| JPS6284083A (ja) | 1987-04-17 |
| IL80194A (en) | 1990-12-23 |
| EP0219256A1 (en) | 1987-04-22 |
| HU196396B (en) | 1988-11-28 |
| ES2002393A6 (es) | 1988-08-01 |
| AU6320986A (en) | 1987-04-02 |
| SU1486062A3 (ru) | 1989-06-07 |
| GR862463B (da) | 1987-02-02 |
| HUT41779A (en) | 1987-05-28 |
| CN86106720A (zh) | 1987-04-01 |
| AU578169B2 (en) | 1988-10-13 |
| CA1296323C (en) | 1992-02-25 |
| EG17902A (en) | 1991-03-30 |
| NZ217721A (en) | 1989-02-24 |
| IE58690B1 (en) | 1993-11-03 |
| PT83449A (en) | 1986-10-01 |
| DK466786A (da) | 1987-04-02 |
| US4734501A (en) | 1988-03-29 |
| IE862587L (en) | 1987-04-01 |
| DE3678665D1 (de) | 1991-05-16 |
| IL80194A0 (en) | 1986-12-31 |
| HK24192A (en) | 1992-04-10 |
| ZA867417B (en) | 1988-04-27 |
| CN1013446B (zh) | 1991-08-07 |
| ATE62483T1 (de) | 1991-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260589C2 (ru) | Способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов | |
| DK170044B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede dihydrolysergsyre-derivater | |
| FI95464B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi | |
| JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| JPH04279565A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法 | |
| RU2074857C1 (ru) | Способ получения производных эрголина | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| KR920000895B1 (ko) | 인돌의 제조방법 | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| McCasland et al. | Heterocyclization of Epimeric Aminocyclanols. 1, 2 II. Oxazolidines | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| JPS6148839B2 (da) | ||
| US4549019A (en) | Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates | |
| CA2028953A1 (en) | Process for the preparation of quinazoline derivatives | |
| EP0054892B1 (en) | Synthesis of indolines | |
| JPH0665198A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドを工業的に製造するための新規な方法 | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| CA1300630C (en) | 8-piperazinyl-1, 7-naphthyridine derivative | |
| US4130717A (en) | Process and intermediates for isoindole derivatives | |
| US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| EP0994857A1 (fr) | DERIVES DE (1$i(H)-IMIDAZOL-4-YL)PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
| SU1384197A3 (ru) | Способ получени 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получени дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |