KR870001680B1 - 디하이드로리제르그산의 n-알킬화 방법 - Google Patents

디하이드로리제르그산의 n-알킬화 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로리제르그산의 N-알킬화 방법
본 발명은 디하이드로리제르그산을 N-알킬화하는 방법에 관한 것이다.
인돌을 알킬화시키기 위해 합성 유기화학자에 의해 통상적으로 이용되는 표준공정은 정상적인 알킬화 공정하에서 알킬 할라이드의 사용을 필요로 한다. 그러나, 이 공정은 입체장애가 거의 또는 전혀 없는 저급 알킬그룹에 대해서만 이용된다. 알킬 할라이드가 보다 많이 치환되거나 입체적으로 장애받게 되면, 올레핀으로의 제거반응이 우세한 반응이 되며, 대부분의 경우에는 주반응이다[참조예 : Lipshutz et al., J. Am. Chem. Soc. 103,7672-7674 (1981) 및 Veeravagu et. al., J. Am. Chem. Soc. 86,3072-3075(1964)].
인돌의 질소원자를 알킬화하기 위한 다양한 방법이 존재한다. 카르딜로(Cardillo)등 [참조 : Tetrahe-dron, Vol. 23,3771-3783 (1967)]과 키쿠가와(Kikugawa)등 [참조 : Synthesis, 461-462 (1981)]은 각종 할라이드 유도체를 사용한 인돌의 N-알킬화 방법을 기술하고 있다. 플리닝거(Plieninger)는 벤질 클로라이드 및 벤질 p-톨루엔설포네이트를 사용한 인돌의 알킬화 방법을 기술하고 있다.[참조 : Chem. Ber. 87,127-128 (1954)]. 셜리(Shirley)등은 인돌과 메틸 p-톨루엔설포네이트와의 반응에 의한 1-메딜인돌의 합성 방법을 기술하고 있다[참조 : J. Am. Chem. Soc. 75,375-378 (1953)]. 이들 방법은 제거되기 쉬운 보다 복잡한 기질 또는 치환제와는 무관한 것이다.
알킬 할라이드 또는 설페이트를 사용하여 에르골린을 알킬화하는 방법은 공지되어 있다. 미합중국 특허 제3,183,234호 및 제3,580,916호에는 나트륨 아미드 및 알킬화제의 존재하에 액체 암모니아중에서 디하이드로리제르그산을 알킬화하는 방법이 기술되어 있다. 그러나, 이 방법은 목적생성물을 본 발명의 방법에 비하여 재현가능 수율이 낮게 생성시킨다.
본 발명의 공정은 치환된 벤젠설포네이트를 사용하여 입체적으로 장애받는 알킬 그룹을 갖는 디하이드로리제르그산의 1-위치에서 질소원자를 알킬화시킨다. 치환된 벤젠설포네이트를 사용하면, 바람직하지 못한 올레핀성 유도체를 생성시키는 경합적인 제거반응의 속도가 저하된다.
본 발명은 디하이드로리제르그산의 1-위치에서 질소원자를 알킬화하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히,
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 치환된 벤젠설포네이트로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 C3-C8알킬, -CH2C2-C4알케닐, 프로파르길, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C5알킬 치환된 C3-C8사이클로알킬이고,
R2는 수소, 브로모, 메틸 또는 니트로이다.
상기 일반식에서, 용어 "C3-C8알킬"은 3내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 1급 또는 2급 알킬쇄를 나타낸다. C3-C8알킬 그룹의 예에는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, n-펜틸, 2급 헥실, n-헵틸, 이소옥틸 등이 포함된다.
용어 "-CH2C2-C4알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 1급 또는 2급 알케닐 그룹을 나타낸다. 대표적인 -CH2C2-C4알케닐 그룹에는 알릴, 2-부테닐, 2-펜테닐 등이 포함된다.
"C3-C8사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 나타낸다.
"C1-C5알킬 치환된 C3-C8사이클로알킬"은 1내지 5개의 탄소원자를 함유하는 하나 또는 그 이상의 1급 또는 2급 알킬그룹이 부착된 C3-C8사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 이의 대표적인 예에는 2-메틸사이클로프로필, 1-사이클로프로필메틸, 2-메틸사이클로부틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸메틸, 2,5-디에틸사이클로옥틸 등이 포함된다.
본 발명에 따른 공정의 모든 양태가 수행가능하지만, 본 발명은 바람직한 양태를 갖는다. R1이 C3-C8알킬(특히, 이소프로필)이고, R2가 메틸인 경우가 바람직하다. 본 발명에 따른 공정의 기타의 바람직한 양태는 이후에 기술되는 내용으로부터 알 수 있다.
본 발명의 공정은 적절한 염기 및 적절한 용매의 조건하에서 벤젠설포네이트 유도체를 사용하여 디하이드로리제르그산의 1-위치에서 질소원자를 N-알킬화하는 방법에 관한 것이다.
다양한 종류의 적절한 염기를 본 공정에 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 특히 수산화칼륨이다. 염기는 전형적으로 출발물질과 대략 동일한 몰량 내지 출발물질 1몰 당량에 대해 약 10몰 당량 또는 그 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 반응 혼합물중에 존재하는 염기의 바람직한 양은 출발물질 1몰 당량에 대해 약 2내지 약7몰 당량이다.
또한 벤젠설포네이트 유도체도 본 발명의 공정에 사용한다. 이 화합물은 출발물질 1몰 당량에 대해 약 1.0내ㅣ 약 3.0몰 당량의 양으로 반응 혼합물중에 존재하며, 출발물질 약1몰 당량에 대해 약 1.2내지 약 2.0몰 당량(특히, 1.5몰 당량)의 알킬화제가 존재하는 것이 바람직하다.
다양한 종류의 적절한 용매를 본 발명의 공정에 사용할 수 있다. 이들 용매는 사실상 비양자성이어야 하며, 이의 예에는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 테트라하이드로푸란(THF)이 포함된다. 용매중의 출발물질의 농도는 그다지 중요하지 않지만, 출발물질을 용액상태로 유지시키기에 충분한 양 또는 약간 과량의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 다량의 용매를 사용하는 것은 본 공정에 필요하지도 않고 바람직하지도 않다.
본 발명의 공정은 약 15내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 20내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행하는 경우, 약 12내지 약 24시간 후에 거의 완결된다.
본 발명의 공정이 완결되면, 생성물을 표준 공정에 따라 분리시킬 수 있다. 전형적으로, 반응 혼합물에 물을 가한다. 이어서, 혼합물을 수불혼화성 유기용매(예 : 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트)로 세척하거나, 여과한 다음, 아세트산 또는 염산과 같은 산을 사용하여 수성 상의 pH를 약 6으로 조정한다. 이어서, 수성 상을 통상적으로 냉각시켜 고체의 침전을 촉진시키고, 침전된 고체를 전형적으로 진공여과로 수거한다. 이와 같이 하여 분리시킨 생성물은 경우에 따라 통상의 용매(예 : 메탄올 또는 에틸 아세테이트)로 부터 재결정화하거나 고체 지지체(예 : 실리카겔 또는 알루미나)상에서 크로마토그라피하는 표준기술로 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 공정은 N-치환된 디하이드로리제르그산 유도체를 고수율로 생성시키며 고순도의 생성물을 지속적으로 생성시키므로 비용이 많이 드는 추가의 정제단계를 거치지 않고 생물학적 활성 화합물의 제조에 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 공정으로 제조된 화합물은 각종 화합물, 예를들어 각종 인체질병의 치료에 유용한 약제를 합성하는데 있어서의 중간체로서 사용하는 것이 바람직하다. 이 화합물은 알파 수용체에 영향을 미치지 않고 5HT2수용체를 차단시키며, 따라서 대단히 선택적으로 작용하는 트랜스 디하이드로리제르그산 에스테르로 에스테르화할 수 있다. 이들 화합물은 과량의 순환 세로토닌이 주된 원인인 질병상태를 치료하는데 대단히 유용하다. 이들 질병상태에는 고혈압, 신경성 식욕불량, 우울증, 조병, 암양종 증후군, 편두통 및 혈관경련이 포함된다.
본 발명의 공정에서 출발물질로서 사용되는 화합물은 공지되어 있으며, 본 분야의 통상적인 기술자에게 잘 알려져 있는 방법으로 쉽게 제조된다. 9,10-디하이드로리제르그산은 공지의 화합물이다. 벤젠 설포네이트 유도체는 시판되거나, 본 분야에 잘 알려져 있는 표준공정으로 쉽게 제조된다[참조 : Edgell et al., Journal of the American Chemical Society 77, 4899-4902 (1955) 및 Organic Synthesis Collective Volume 3, 366-367].
하기의 실시예는 본 발명의 공정을 더욱 설명하는 것이다. 이들 실시예는 어떠한 측면에서도 본 발명의 영역을 제한하지 않으며, 또한 그렇게 이해되어서도 안된다.
[실시예 1]
1-(1-에틸프로필)-6-메틸에르골린-8-카르복실산의 합성
50㎖들이 3구 환저 플라스크에 1.0g(3.4mmol)의 9,10-디하이드로리제르그산(순도 : 92%), 1.03g(15.8mmol)의 수산화칼륨 분말(순도 : 86%) 및 15㎖의 DMF를 가한다. 고체가 용해될 때까지 이 혼합물을 교반한 다음, 1.79g(7.4mmol)의 p-톨루엔설폰산, 1-에틸프로필 에스테르를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 35㎖의 물을 가한다. 반응혼합물을 탈이온수로 세척하여 250㎖들이 엘렌메이어 플라스크 속에 넣은 다음, 혼합물을 50㎖의 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수성 층을 분리시킨 다음, 이를 염화나트륨 수용액으로 포화시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 유화된 수성 층 및 제2의 유기 층을 합한 다음, pH를 6으로 조정한다. 유기층을 분리시킨 다음, 진공여과로 여과한다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜 0.66g의 표제 화합물을 수득한다. 고체의 순도를 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)로 측정한 결과, 96.8%이다.
융점 : 187내지 189℃
정확한 질량 : 이론치 341.22290.
실측치 341.22261.
[실시예 2]
1-(1-에틸프로필)-6-메틸에르골린-8-카복실산의 합성
250㎖들이 3구 환저 플라스크에 10.0g(33.9mmol)의 9,10-디하이드로리제르그산(순도 : 92%), 10.3g(158mmol)의 수산화칼륨 분말(순도 : 86%) 및 75ml의 DMF를 가한다. 고체 성분이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반한 다음, 17.9g(73.9mmol)의 p-톨루엔설폰산, 1-에틸프로필 에스테르를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 300㎖의 탈이온수를 가한다. 혼합물을 여과한 다음, 여액에 1N 염산을 가하는데, 이는 pH가 약 6.5로 조정될 때까지 계속한다. 침전된 고체를 진공여과로 수거한 다음, 물로 세정하여 6.9g의 1-(1-에틸프로필)-6-메틸에르골린-8-카복실산을 수득한다. 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산(18 : 6 : 1, Ⅴ : Ⅴ : Ⅴ)을 용매계로서 사용하여 박층크로마토그라피하여 확실한 참조 표준과 비교함으로써 고체를 확인한다. 실시예 1과 실시예2에서 수득된 생성물을 합하여 7.6g의 고체를 수득한 다음, 이를 메탄올로부터 재결정화시키고, 이어서 고체를 진공중에서 건조시켜 2.1g의 목적생성물을 수득한다. 생성물의 순도를 확실한 참조표준과 비교하여 HPLC 로 측정한 결과, 95.6%이다.
[실시예 3]
(8β)-1-(사이클로프로필메틸)-6-메틸에르골린-8-카복실산의 합성
50㎖들이 3구 환저 플라스크에 1.0g(3.39mmol)의 9,10-디하이드로리제르그산(순도 : 92%), 1.2g(18.5mmpl)의 수산화칼륨 분말(순도 : 86%) 및 15㎖의 DMSO를 가한다. 고체 성분이 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 1.0g(4.43mmol)의 p-톨루엔선폰산, 사이클로프로필 에틸 에스테르를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음, 200㎖의 빙수에 붓는다.
생성된 용액을 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 수성 상을 빙초산으로 산성화한다. 생성된 고체를 진공여과로 수거한 다음, 물로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 HPLC로 측정된 순도가 98.4%인 표제화합물 0.71g을 수득한다.
정확한 질량 : 이론치 324.1838.
실측치 324.1834.
[실시예 4]
1-(1-메틸에틸)-6-메틸에르골린-8-카복실산의 합성
250㎖들이 3구 환저 플라스크에 15.0g(50.8mmol)의 9,10-디하이드로리제르그산(순도 : 92%), 18.08g(277.7mmol)의 수산화칼륨 분말(순도 : 86%) 및 150㎖의 DMSO를 가한다. 혼합물을 약 15분 동안 교반한 다음, 14.3g(66.8mmol)의 p-톨루엔설폰산, 1-메틸에틸 에스테르를 약 10분 동안에 걸쳐 반응 혼합물에 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반한 다음, 750㎖의 빙수에 붓는다. 혼합물을 150㎖의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 수성 상을 분리시키고, 빙초산을 사용하여 pH를 5로 조정한다. 혼합물을 냉동기에서 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 진공여과로 수거한다. 고체를 물로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜 12.8g의 표제 화합물을 수득한다. 0.82g의 목적화합물이 2차 수득물로 수득된다. HPLC로 측정한 1차 수득물질의 순도는 99.6%이고, 2차 수득물질의 순도는 98.8%이다.
정확한 질량 : 이론치 312.18378.
실측치 312.18485.
[실시예 5]
1-(1-에틸프로필)-6-메틸에르골린-8-카복실산의 합성
500㎖들이 3구 환저 플라스크에 11.72g(180.0mmol)의 수산화칼륨 분말(순도 : 86%), 10.0g(33.9mmol)의 9,10-디하이드로리제르그산(순도 : 92%) 및 150㎖의 DMSO를 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 10.3g(42.6mmol)의 p-톨루엔설폰산, 1-에틸프로필 에스테르를 가한다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 1000㎖의 빙수를 가한다. 혼합물을 매회 250㎖/분취량의 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음, 빙초산을 사용하여 수성층의 pH를 5로 조정한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 진공여과로 수거한다. 고체를 진공하에서 건조시켜 7.94g의 1-(1-에틸프로필)-6-메틸에르골린-8-카복실산을 수득한다. 0.9g의 생성물이 2차 수득물로 수득된다. 1차 수득물의 순도는 96.7%이고, 2차 수득물의 순도는 96%이다. 총 수율은 72.1%이다. 확실한 참조표준과 비교하여 박층크로마토그라피로 생성물을 확인한다.
[실시예 6]
1-사이클로펜틸-6-메틸에르골린-8-카복실산의 합성
500㎖들이 3구 환저 플라스크에 10.0g(33.9mmol)의 9,10-디하이드로리제르그산(순도 : 92%), 11.72(180.0mmol)의 수산화칼륨 분말(순도 : 86%) 및 150㎖의 DMSO를 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 10.22g(42.6mmol)의 p-톨루엔설폰산, 사이클로펜틸 에스테르를 가한다. 혼합물을 실온에서 약 20시간 교반한 다음, 3.11g(13.0mmol)의 p-톨루엔설폰산, 사이클로펜틸 에스테르를 추가로 가한다. 혼합물을 2시간 동안 더 교반한 다음, 이를 750㎖의 빙수에 붓는다. 혼합물을 매회 200㎖의 엔틸 사에테이트로 2회 세척한 다음, 빙초산을 사용하여 수성 상의 pH를 약 5로 저하시킨다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 진공여과로 수거한다. 고체를 물로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 순도가 96.3%인 표제 화합물 약 10.05g(수율 : 85.2%)을 수득한다.
정확한 질량 : 이론치 339.20725.
실측치 339.20633.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 치환된 벤젠설포네이트와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
    상기식에서, R1. C3-C8알킬, -CH2C2-C4알케닐, 프로파르길, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C5알킬 치환된 C3-C8사이클로알킬이고, R2은 수소, 브로모, 메틸 또는 니트로이다.
  2. 제1항에 있어서, 염기가 수산화칼륨인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C3-C8알킬인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1이 이소프로필인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2이 메틸인 방법.
KR1019860008206A 1985-10-01 1986-09-30 디하이드로리제르그산의 n-알킬화 방법 KR870001680B1 (ko)

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