CZ298235B6 - Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu - Google Patents
Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298235B6 CZ298235B6 CZ20000837A CZ2000837A CZ298235B6 CZ 298235 B6 CZ298235 B6 CZ 298235B6 CZ 20000837 A CZ20000837 A CZ 20000837A CZ 2000837 A CZ2000837 A CZ 2000837A CZ 298235 B6 CZ298235 B6 CZ 298235B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- methyl
- mmol
- isopropylpyrimidin
- reaction
- Prior art date
Links
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 diphenylphosphinoylmethyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 4
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YYDZNOUMWKJXMG-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)phosphane Chemical compound ClPC1=CC=CC=C1 YYDZNOUMWKJXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- SEWYEEYQONHWOV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(NS(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO SEWYEEYQONHWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid vzorce I se vyrobí reakcí [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylaminopyrimidin-5-yl]methanolu s chlordifenylfosfinem. Sloucenina vzorce I je meziprodukt pri syntéze farmaceuticky úcinných látek, zejména inhibitoru HMG-Co A.reduktázy.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu výroby Λ—[5—(difcnylfosfinoylmethyl)-4-(4-- fluorfenyl)-6isopropylpyrimidin 2-ylJ-V-methyl-methansulfonaniidu vzorce I
io fV-[5--(difenylfosfinoy lmethyl)-^—(4—tluoríeny I)—6—isopropy lpyrimidin-2—vij—Λ—íncthylmethansulfonamid vzorce I je meziprodukt pro výrobu farmaceutických účinných látek, například inhibitorů HMG-Co Λ redu ktasy (Bioorg. Med. Chem. 1997. 5. 437).
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu jc nalézt zlepšenou dostupnost shora uvedeného meziproduktu.
Úkol mohl být vyřešen novým způsobem podle patentového nároku 1.
Podle vynálezu sc uskutečňuje výroba ΛΓ [5 (difenylfosfmoylmethyl)-4-(4-íluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-ylJ-V-methylmethansulfonamidu vzorce I reakcí [4-(4—fluorfenyI)—6 isopropyl-2-(/V-methyl-yV-methylsulfonyl-aminopyrimidin 5 -yljmethanolu vzorce 11
s ch lordi feny Ifosfinem.
Významnou výhodou synthesy podle vynálezu je její použitelnost ve velkovýrobě.
[4 (4-fluorfcnyl)- 6 -isopropy 1-2%A-methyl-/V-methylsulfony I—aniinopyriniidin—5—yl jmcthanol vzorce II je možné jednoduše získat redukcí odpovídajícího esteru s např. di-isobutylaluminiumhydridem(EP Λ 0 521 471).
Reakce [4—(4—fluorfenyl)-6-isopropy 1-2-(N methyl-•V-methylsulfonyl -aniinopyrimidin-5-yI]methanolu vzorce II s chlordifenylfosftnem se může provádět buď přímo, nebo předcházející deprotonizací. Výhodná je přímá reakce s chlordifenylfosfinem a s následným ošetřením s bází.
Podle variant „deprotonizace sc [4—(4 -fluorfenyl)—6—isopropyI—2 (Λ'-niethyl-V-mcthylsulfonyl-aminopyrimidin-5-yl]methanol vzorce II účelně smíchá s deprotonizačním činidlem běžným v oboru, výhodně s hydridem alkalického kovu nebo hexaalkyldisilazanem alkalického kovu. Výhodně sc použije hydrid sodný. Obvykle se deprotonizacc provádí při teplotě místnosti. Pak následuje reakce s chlordifenylfosfinem. Reakce s chlordifenylfosfinem se účelné provádí při teplotě mezi 80 a 200 °C.
Chlordifenylfosfin může přímo sloužit jako rozpouštědlo. Je však možné použít jako přídavek pokud možno vysokovroucí inertní rozpouštědlo Jako např. toluen nebo xylen nebo dekalin, stejně jako příslušné isomerní směsi.
Reakce může probíhat v přítomnosti katalyzátoru. Jako katalyzátor jc vhodný jod, jodid alkalického kovu, jako např. jodid sodný nebo draselný, alkylhalogenid jako např. methyl- nebo cthyljodid, nebo dihalogcnalkan jako např. dibrommethan. Výhodně sc používá jodid alkalického kovu.
Množství katalyzátoru se obvykle volí v rozmezí 1 % mol až 20% mol. vztaženo na použitý alkohol vzorce II.
Reakce podle přímé varianty probíhá účelně při teplotě od -20 do 130 °C, výhodně při t-20 až 120 °C.
Chlordifenylfosfin může při variantě „deprotonizace“ přímo sloužit jako rozpouštědlo. Je však možné použít jako přídavek pokud možno vysokovroucí inertní rozpouštědlo, jako např. toluen nebo xylen nebo dekalin, stejně jako patřičné isomerní směsi.
V návaznosti na reakci s chlordifenylfosfinem se reakční směs smísí s bází.
Vhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů, jako např. vodný roztok hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitany alkalických kovů, jako např. uhličitan sodný nebo draselný.
Popřípadě se pro urychleni reakce shází může použít obvyklý fázovětransferový katalyzátor, jako např. tetraalkylamoniumhalogenid. Dobré výsledky lze dosáhnout také použitím korunových etherů.
A-[5-(difenylfosfinoyhnethyl)-4 (4-fluorfeny l)-6 isopropylpyrimidin-2 y l]-/V-methyl met hansu! fonamid vzorce 1 se může pro skončení reakce isolovat v oboru známým způsobem např. extrakcí vhodným rozpouštědlem z reakční směsi stejně jako krystalizací ze směsi.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
V-^JdifenylfosfinoyImethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidm-2-yl]· A niethylniethansul fonamid
1.00 g (2,83 mmol) [4-(4-fluorfcnyi) 6-isopropyl-2-(A- niethyl-'V-mcthyIsulfonyl)aminopvrimidin-5-yl] methanolu se přidalo k 5 ml cis/trans-dckalinu a smíchalo s 204 mg (4.68 mmol)
CZ Z98ZJS Β6 hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji). Po 30 min. při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo 6 min. 680 mg (2.93 mmol) chlordifenylfosfinu. Přimíchalo se 52.2 mg (0.35 mmol) jodidu sodného a zahřívalo se během 2 h 15 min na 184 až 186 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 50 ml 38 až 40 % roztok hydrogcnsulfilu sodného a 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala s 50 ml ethyl esteru kyseliny octové. Spojené organické fáze sc sušily nad síranem horečnatým a zahustily ve vakuu. Získalo se 1.74 g surového produktu, který- se čistil chromatografií na silikagelu (promývací prostředek; n hexan/ethylester kyseliny octové 1:2). Získalo se 382.4 mg (25.1 %) Λ-[5(d i feny l fosfi noy I methy I )-4-( 4 - fl u orfeny I )-6-i sopropoy 1 py ri m id i n-2-y I ] .V-me t hy 1 me t hansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 184 až 185 °C).
]H NMR (DMSO-d6. 400 MHz): δ = 1,11 (d. >6.6. tIz, 611):
3.28 (sept .J -6,6 Hz, IH);
3,40 (s, 3H):
3.51 (s,3H):
4,05 (d, >12.6 Hz, 2H);
7,07 (t, >8,9 Hz, 2H);
7.35 (m,2H); 7,42(m, 4H);
7,5-7,9(m,6H).
’ 'C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ - 21,52 (q);
29,12 (td):
31,94 (d);
33,07 (q);
41,53 (q);
114.50 (sd): 115,03 (dd):
128.54 (dd);
130,21 (dd);
130,84 (dd);
131,64 (dd):
133,41 (sd);
134.51 (sd);
156.54 (sd);
162,10 (sd):
165,86 (sd);
176,49 (sd).
Příklad 2
A-[5-difcnylfosfi noy Imcthyl )-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-A-mcthyl met hansu Ifonamid
282,8 mg (0.80 mmol) [4 (4 fluorlenyl) -6-isopmpyl-2-(.\ methyl-W· methylsulfonyl)aminopyrimíd i n-5-yl] methanolu se přidalo ke 4.5 ml xylenu (isomerní směs) a smíchalo s 55 mg (1,30 mmol) hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji). Po 35 min. při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo během 5 min. 185 mg (0,84 mmol) chlordifenylfosfinu v 1,5 ml xylenu a pak se 20 h zahřívalo na 135 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 15 ml vody a extrahovalo s 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala s 2 x 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze sc sušily (MgSOi) a zahustil ve vakuu. Získalo se 510 mg surového produktu, který· se čistil chromatografií na silikagelu (promývací prostředek: n-hexan/ethyl ester kyseliny octové 1 :2. pak ethyl ester
- 3 V/. ZVOZJJ HO kyseliny octové). Isolovalo se 230 mg (53.5 %) A-[5-difenylfosfinoylmcthyl)-4-(4-fluorfenyl)6-isopropylpyrimidin-2-yl]-A-methylmethansulfonamid vc formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 3
A-[5 difenylfosfínoyhnethyl) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-¥ melhylmethansulfonamíd
512 mg (1.45 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl 2-(/V-methyl“V-mcthylsulfonylamino)pyrimidin-5yljmethanolu sc přidalo k 8 ml toluenu a smíchalo s 96 mg (2,20 mmol) liydridu sodného (55 % disperze v minerálním oleji). Po 1 h při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo během 5 minut. 333,5 mg (1,44 mmol) chlordifenylfosfinu v 2.5 ml toluenu. Přimíchalo sc 28,7 mg (0,19 mmol) jodidu sodného a zahřívalo se během 22 h na 108 °C. Po 6 h se smíchalo s dalšími 28,7 mg (0.19 mmol) jodidu sodného. Po ochlazení na teplotu místnosti sc přimíchalo 30 ml 38 až 40% roztoku hvdrogensulfitu sodného a extrahovalo 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze sc oddělila a vodná fáze sc extrahovala s 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se zahustily ve vakuu. Získalo se 740 mg surového produktu, který se čistil chromatografii na silikagelu (promyvací prostředek: ethylester kyseliny octové), a izolovalo se 212,7 mg (27,3%) A-[5 difenylfosflnoylmethylF3-(4-fluorfenyl) 6 isopropylpyrimidin-2-yl]-Ar methylmethansulfonamid ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 4
Ar-[5 d i feny Ifosfinoy Imelhyl )-4-( 4-fluorfcnyl)-6 isopropylpyrim idin—2- yl] A-methylmethansulfonamid
502,6 mg (1,42 mmol) [4 (4-fluorfenyl)-6-ísopropyI-2-(N-methyl-N- methylsulfonylamino)pyrimidin -5-yl]methanolu se přidalo k 8 ml xylenu (isomerní směs) a smíchalo s 96,6 mg (2,21 mmol) hydridu sodného (55 % disperze v minerálním oleji). Po 1 h při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo během 5 min. 340,8 mg (1.47 mmol) ch lordi feny lfosfinu ve 2.5 ml xylenu. Přimíchalo se 34,6 mg (0,23 mmol) jodidu sodného a zahřívalo 19 h při 136 °C. Po 3 h sc smíchalo s dalšími 25,1 mg jodidu sodného. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 30 ml zředěného roztoku hvdrogensulfitu sodného a extrahovalo 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se zahustily ve vakuu. Získalo se 906 mg surového produktu, který sc čistil chromatografii na silikagelu (promývací prostředek: ethylester kyseliny octové) Isolovalo se 315,9 mg (41,3 %) V-[5 di feny Ifosfinoy! methyl) 4-(4-fluorťenyl)-6 isopropylpyrimidin-2 yl]-A-methyhnethansulfonamid vc formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 5 (přímá reakce) ¥-[5 difenyIfosfinoyImelhyl)-4-(4-fluorfcnyl) 6-isopropylpyrimidin-2-yl]-V-methylmethansulfbnamid
1,05 g (2,95 mmol) [4 (4-fluorfcnyl )-6 isopropyl-2-(N-methyl-A%methylsulfonylaniino)pyrimidin-5-yl] methanolu sc přidalo k 7 g toluenu za chlazení v ledové lázni a míchání se smíchalo s 820 mg (3.69 mmol) chlordifcnylfosfínu. Zahřívalo se 3 h na 108°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 553 (4.43 mmol) vodného roztoku hydroxidu draselného (45 %) a 97.5 mg (0,29 mmol) tctrabutylamoniunibromidu a při 60 °C sc 1 h silně míchalo. Zdroj tepla se odstranil a ještě teplá reakční směs se míchala s 20 ml vody. Směs se nechala pomalu ochladit na 4 ŮC a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt sc promyl studenou vodou a toluenem
-4a sušil vc vakuu při 40 °C, Izolovalo se 1,04 g (64.1 %: obsah: 97.6%) A—[5—difenyl fosfínoy ImethyI)-^4—<4—fliiorfeny 1 )-6-isopropyIpyrimidίn—2 —y 1 ]-V-m et hylmelhansulfonamidu vc formě bezbarvé pevné látky.
cz. no
Příklad 6 (přímá reakce)
A—[5—cl i feny 1 fosfi nov I methyl )-4-( 4-fluor feny I)—6—isopropylpyrímidin—2 y I]- -A-methylmethansulfonamid
2.03 g (5,69 mmol) [4-(4-íluorfenyl)-6~isopropy1-2-(A-melhyl-A-methylsultbnylamino)pyrimidin 5-yljmethanolu se přidalo ke 13 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,67 g (7.51 mmol) chlordifenylfosfinu ve 2g toluenu. Zahřívalo sc 2.5 h na 1II °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 1.08 g (8.66 mmol) 45% hydroxidu draselného a 175 mg (0,574 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a při 60 °C se 2h silně míchalo. K teplé reakční směsi sc přidalo 30 ml vody. Smčs sc krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 2,66 g (84.1 %: obsah: 96,6%) A-[5 dtfenylfosfínoy Imethy 1) 4 (4-fluorfenyl)-6-ísopropylpyrimidin-2-yl]-/Vmcthylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 7 (přímá reakce) /V-[5-difenyIfosfinoyImethy 1)-4-(4—fluorfcny I) 6-isopropylpyrimidin-2-yI] .V-methylmethansulfonamid
2.02 g (5,69 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropy 1-2-(A-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo ke 13,1 g toluenu a za chlazeni v ledové lázni sc smíchalo s 1.67 g (7,51 mmol) chlordifenylfosfinu v 1.9 g toluenu. Zahřívalo se 3 h na 109 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 590 mg (8,94 mmol) pevného hydroxidu draselného a 159 g (0,582 mmol) 18-Crown-6-a při 60 °C se 3,5 h silně míchalo. K. teplo reakční směsi se přidalo 30 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (lOml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo sc 1,82 g (59.5%: obsah: 95,9%) A—[5 difenylfosfinoy Imethy I) --4-( 4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-Ar- methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 8 (přímá reakce)
A'-[5-difeny IfosfinoyImethyl)-4-(4-fluorfeny 1)—6—isopropyIpyrimidin 2-yl]-V-methylmcthansullonamid
2.02 g (5,69 mmol) [4 (4-fluorfenyl)—6—isopropy 1-2-(A-mcthyl-V methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]mcthanolu se přidalo ke 13,1 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,71 g (7.69 mmol) chlordifenylfosfinu v 1,9 g toluenu. Zahřívalo se 2.5 h na 111 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidalo 1.17 g (8,78 mmol) 30% hydroxidu sodného a 182 mg (0,59 mmol) tctrabutylamoniumchloridu a při 60 °C se 3,5 h silně míchalo. K teplé reakční směsi sc přidalo 30 ml vody. Smčs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vaku při 40 °C*. Izolovalo se 2,18 g (71,3 %; obsah: 97,3 %) A-[5-difeny Ifosfinoy Imethy 1 )-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimid i n-ž-ylJ-Y-mcthylincthansLilfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky ( Teplota tání 184 až 185 °C).
- 5 CZ. ZV3ZJ? 150
Příklad 9 (přímá reakce)
N {5 -d i feny I fosfi noy I mcthy 1 )-4· (4-fl uorfenyl. )-6- i sopropy I py r i m i d i n-2-y IJ-A- m c t hy I met han sulfonamid
Suspenze 9.29 g (26,3 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl· 2 (A-methyl-A-methylsulíbnylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu ve 26 g toluenu se za chlazení v ledové lázni smíchalo se 7.64 g (34.4 mmol) chlordifenvlfosfinu. Promylo se trochu toluenu a zahřívalo 2 h na 111 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 4.94 g 45 % hydroxidu draselného a 873 mg (2.71 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a při 60 °C sc I h silně míchalo. K teplé reakční směsi se přidalo 100 ml vody. Směs sc krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 QC. a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt sc promyl studenou vodou (30 ml) a studeným toluenem a sušil ve vakuu při 40 VC. Izolovalo sc I 1.74 g (78.4 %; obsah: 94,4 %) A/—[5—difenv lfos fi n oyl metli yl )-4-( 4-fluorfenyl) 6-isopropylpyrimidin-2-y 1]-V methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 10 (přímá reakce bez fázovětransfcrovcho katalyzátoru) /V-[ 5-d i feny Ifosfinoyl methyl )-4-( 4-íluorfeny I)—6—isopropy lpyrimidin—2 yl] A-methylmetham sulfonamid
2,03 g (5,69 mmol) |4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(^V-mcthyl--/V-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo k 13 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,69 g (7,60 mmol) chlordifenvlfosfinu v 1,9 g toluenu. Zahřívalo se 2,5 li na 109 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 1,09 g (8,74 mmol) 45% hydroxidu draselného a při 60 °C sc 2 h 45 min. silně míchalo. K. teplé reakční směsi se přidalo 30 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 2,44 g (76,8%; obsah: 99,1 %) A- [5-difenylfostlnoylmcthyl) 4 (4-fluorfenyl)-6isopropylpyrimidin-2-yI] N methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 11 (přímá reakce)
A-[ 5 -d i fény I fos Π n oy 1 met hy I )-4-(4-f 1 uorf env I)- -6 i sopropy 1 py r i m id i n-2-y I ] - N- m e t hy 1 m eth a n sulfonamid
Roztok 60,08 g (0,170 mol) [4—(4—fluorfcílyI)- 6 -isopropy1-2-(Λ-methyl-A-methylsulfony Iamino)pyriniidin-5-yl]incthanolii v cca 485 ml toluenu se smíchalo při 60 °C' se 42,55 g (0,192 mol; obsah 99,7%) chlordifcnylfosfinu. Nechalo sc to 2.5 h míchat a tento roztok se přidal na směs teplou 60 °C za 70,66 g hydroxidu draselného (20 %) a 5,04 g (0,017 mol) tetrabutylamoniumchloridu a promylo se 13 ml toluenu. Míchalo se to 2 h pří 60 °C a přidalo se 215 ml vody a 108 mí toluenu. Při ca 80 °C se oddělila vodná fáze a organická fáze se ještě dvakrát extrahovala pokaždé s 215 ml horké vody. Pak se azeotropnč odvodnilo na odvodňovacím zařízení a nechalo se během 2 h ochladit na 0 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrovaly a dvakrát promyly 160 ml toluenu. Po sušení ve vakuu při 40 °C sc získalo 81,94 g (89,7 %) A-[5dilenylfosfinoylmcthyl)-4 -(4-fluortenyl)-6-isopropylpyrimid'm-2-yl]-Az-mctliylrnethaiisiilfbnamidu ve formě bezbarvé pevné látky [obsah (podle HPLC): 100 %].
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby A'-[5-(difenylfosfinoylmcthyl)-4 (4 fluorfeny1)-6-isopropylpyrimidin--2 ylJ-A-methylniethansulfonamidu vzorce 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat [4-(4-í1uorfenyl)-6-isopropy 1-2-(Υιό methy 1-A-mcthy Isulfony lam i nopyrimidin-5 -yljmethanol vzorce II s chlordifenylfosfmem.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující s c tím, žc sc nechá reagovat [4-(4-f1uor-15 fenyl)—6—isopropy 1- 2 (A -methyl-A7-methyIsullbnylaminopyrimidin-5-yI]mcthanol vzorce 11 přímo s chlordifenylfosílncm a pak s bází.
- 3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že [4-(4-íluorfeiiyl)-6-isopropyl2-(/V-methyl-A-methylsulfonylaminopyrimidin-5-yl]methanol vzorec II nejprve deprotonizuje.
- 4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tím, že se dcprotonizace uskutečňuje s hydridem alkalického kovu nebo alkalihexaalkyldisilazanem.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, v y z n a č u j í c í se tím, žc sc reakce provádí pomocí 25 katalyzátoru.
- 6. Způsob podle nároků 3 až 5. vyznačující se tím, žc sc jako katalyzátor použije jod, jodid alkalického kovu, alkylhalogenid nebo halogenalkaii.VZ. Dl)
- 7, Způsob podle nároků 3 až 6, v y z n a č u j í c í s c tím. že se reakce s chlordifcnylfosfinem provádí při teplotě mezi 80 a 200 °C.5
- 8. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tím, že se přímá reakce s ch lordifenylfosfinem provádí při teplotě mezi -20 a 130 °C.
- 9. Způsob podle nároku 2 nebo 8. v y z n a č u j í c í se tím. že sc jako báze použije hydroxid alkalického kovu.o
- 10. Způsob podle nároků 2. 8 nebo 9, vyznačující se tím, žc se reakce provádí za pomoci fázovětransferového katalyzátoru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104785 | 1999-03-10 | ||
| EP99104786 | 1999-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000837A3 CZ2000837A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ298235B6 true CZ298235B6 (cs) | 2007-08-01 |
Family
ID=26152921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000837A CZ298235B6 (cs) | 1999-03-10 | 2000-03-07 | Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035127B1 (cs) |
| JP (1) | JP4438167B2 (cs) |
| KR (1) | KR100586664B1 (cs) |
| CN (1) | CN1126755C (cs) |
| AT (1) | ATE251633T1 (cs) |
| CA (1) | CA2300243C (cs) |
| CZ (1) | CZ298235B6 (cs) |
| DE (1) | DE50003959D1 (cs) |
| DK (1) | DK1035127T3 (cs) |
| ES (1) | ES2208167T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029996A1 (cs) |
| HU (1) | HU224967B1 (cs) |
| NO (1) | NO324982B1 (cs) |
| PL (1) | PL195166B1 (cs) |
| PT (1) | PT1035127E (cs) |
| SK (1) | SK284027B6 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR039836A1 (es) * | 2002-05-21 | 2005-03-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina |
| US7341743B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-03-11 | Revlon Consumer Products Corporation | Color cosmetic compositions |
| CA2725052C (en) | 2008-05-27 | 2014-09-16 | Changzhou Pharmaceutical Factory Co., Ltd. | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
-
2000
- 2000-03-07 SK SK332-2000A patent/SK284027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 CZ CZ20000837A patent/CZ298235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 ES ES00105011T patent/ES2208167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 NO NO20001228A patent/NO324982B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 PT PT00105011T patent/PT1035127E/pt unknown
- 2000-03-09 DK DK00105011T patent/DK1035127T3/da active
- 2000-03-09 DE DE50003959T patent/DE50003959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 EP EP00105011A patent/EP1035127B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 AT AT00105011T patent/ATE251633T1/de active
- 2000-03-09 CA CA002300243A patent/CA2300243C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 KR KR1020000012002A patent/KR100586664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 JP JP2000066084A patent/JP4438167B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 PL PL338944A patent/PL195166B1/pl unknown
- 2000-03-10 HU HU0001127A patent/HU224967B1/hu unknown
- 2000-03-10 CN CN00103783A patent/CN1126755C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-08 HK HK01100875A patent/HK1029996A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50003959D1 (de) | 2003-11-13 |
| ES2208167T3 (es) | 2004-06-16 |
| ATE251633T1 (de) | 2003-10-15 |
| NO20001228D0 (no) | 2000-03-09 |
| SK3322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| KR100586664B1 (ko) | 2006-06-07 |
| JP4438167B2 (ja) | 2010-03-24 |
| HU0001127D0 (en) | 2000-05-28 |
| HU224967B1 (en) | 2006-04-28 |
| EP1035127A1 (de) | 2000-09-13 |
| EP1035127B1 (de) | 2003-10-08 |
| HK1029996A1 (en) | 2001-04-20 |
| KR20010006773A (ko) | 2001-01-26 |
| CA2300243A1 (en) | 2000-09-10 |
| PL338944A1 (en) | 2000-09-11 |
| PT1035127E (pt) | 2004-02-27 |
| CZ2000837A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CN1126755C (zh) | 2003-11-05 |
| HUP0001127A2 (hu) | 2001-06-28 |
| NO324982B1 (no) | 2008-01-14 |
| NO20001228L (no) | 2000-09-11 |
| CA2300243C (en) | 2009-12-29 |
| SK284027B6 (sk) | 2004-08-03 |
| DK1035127T3 (da) | 2003-11-03 |
| PL195166B1 (pl) | 2007-08-31 |
| CN1272499A (zh) | 2000-11-08 |
| JP2000309595A (ja) | 2000-11-07 |
| HUP0001127A3 (en) | 2003-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2174978C2 (ru) | Способ получения производных пиримидина, промежуточные продукты и способ их получения | |
| AP1299A (en) | Process for the production of quinazolines. | |
| JP4649813B2 (ja) | ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法 | |
| KR870001680B1 (ko) | 디하이드로리제르그산의 n-알킬화 방법 | |
| CZ298235B6 (cs) | Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu | |
| KR100889427B1 (ko) | 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체 | |
| JP3197971B2 (ja) | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 | |
| US6734303B2 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| JP4125787B2 (ja) | 新規ピリミジン化合物および医薬組成物 | |
| US20050137404A1 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| JP2005263672A (ja) | アミノピリミジン化合物の製造方法 | |
| US5905152A (en) | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles | |
| JP3157169B2 (ja) | アミノメチル―フェニルイミダゾールの調製 | |
| US5610301A (en) | Process for the regioselective n-alkylation of quinazolinones | |
| US6160115A (en) | Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide | |
| EP1387839B1 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| KR100454890B1 (ko) | 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 | |
| CA2058641A1 (en) | Dihydropyridine amides, processes for their preparation, and their use in medicaments | |
| JP2003506311A (ja) | トルエンスルフィネートの製造方法 | |
| JP2002030063A (ja) | スルファメート化合物の製造方法 | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190307 |