PL195166B1 - Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu - Google Patents
Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamiduInfo
- Publication number
- PL195166B1 PL195166B1 PL338944A PL33894400A PL195166B1 PL 195166 B1 PL195166 B1 PL 195166B1 PL 338944 A PL338944 A PL 338944A PL 33894400 A PL33894400 A PL 33894400A PL 195166 B1 PL195166 B1 PL 195166B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- isopropylpyrimidin
- mmol
- diphenylphosphinoylmethyl
- reaction
- Prior art date
Links
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 7
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- -1 N-methyl-N-methylsulfonylamino Chemical group 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfino- ilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymi- dyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzo- rze 1, znamienny tym, ze [4-(4-fluorofenylo)-6 -izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloami- no)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorodifenylofosfina. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzorze 1.
N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid o wzorze 1, wytwarzalny sposobem według wynalazku jest związkiem pośrednim do wytwarzania związków farmaceutycznie aktywnych, przykładowo inhibitorów reduktazy HMG-Co A (Bioorg. Med. Chem. 1997, 5,437).
Celem wynalazku było zwiększenie dostępności określonego wyżej związku pośredniego.
Powyższy cel osiągnięto dzięki opracowaniu nowego sposobu wytwarzania tego związku pośredniego, prowadzonego zgodnie z zastrzeżeniem 1.
Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorodifenylofosfiną.
Korzystnie, zgodnie z wynalazkiem [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się bezpośredniej reakcji z chlorodifenylofosfiną, a następnie z zasadą.
Korzystnie, [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo] metanol o wzorze 2 poddaje się najpierw deprotonowaniu.
Korzystnie, deprotonowanie prowadzi się stosując wodorek metalu alkalicznego lub heksaalkilodisilazan metalu alkalicznego. Korzystnie, reakcję prowadzi się z udziałem katalizatora.
Korzystnie, jako katalizator stosuje się jod, jodek metalu alkalicznego, halogenek alkilu lub dichlorowcoalkan.
W sposobie według wynalazku, realizowanym z etapem deprotonowania, reakcję z chlorodifenylofosfiną korzystnie prowadzi się w temperaturze od 80°C do 200°C.
Zgodnie z wynalazkiem, bezpośrednią reakcję z chlorodifenylofosfiną korzystnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do 130°C.
Korzystnie, jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, a reakcję prowadzi się przy pomocy katalizatora przeniesienia międzyfazowego.
Jak wskazano wyżej, zgodnie z wynalazkiem, N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid o wzorze 1 wytwarza się poddając [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 reakcji z chlorodifenylofosfiną.
Ważną zaletą syntezy prowadzonej sposobem według wynalazku jest jej przemysłowa stosowalność.
[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 można otrzymać w prosty sposób na drodze redukcji odpowiedniego estru, przykładowo stosując wodorek diizobutyloglinu (EP-A 0521471).
Reakcję [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo) metanolu o wzorze 2 z chlorodifenylofosfiną można prowadzić bezpośrednio, bądź po uprzednim deprotonowaniu.
Korzystnie prowadzi się bezpośrednią reakcję z chlorodifenylofosfiną, a następnie na uzyskany produkt działa się zasadą.
W wariancie z etapem deprotonowania, na [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 korzystnie działa się czynnikiem deprotonującym, znanym biegłym w sztuce, korzystnie wodorkiem metalu alkalicznego lub heksaalkilodisilazanem metalu alkalicznego.
Korzystnie stosuje się wodorek sodu. Deprotonowanie zwykle prowadzi się w temperaturze pokojowej. Następnie prowadzi się reakcję z chlorodifenylofosfiną. Reakcję z chlorodifenylofosfiną korzystnie prowadzi się w temperaturze od 80°C do 200°C.
Chlorodifenylofosfina może być wykorzystana bezpośrednio jako rozpuszczalnik. Jednakże, można użyć dodatkowo bardzo wysoko wrzącego rozpuszczalnika inertnego takiego, jak przykładowo toluen lub ksylen, lub dekalina i odpowiednie mieszaniny izomerów.
Reakcję można prowadzić w obecności katalizatora.
PL 195 166 B1
Odpowiednimi katalizatorami są jod, jodek metalu alkalicznego taki, jak przykładowo jodek sodu lub jodek potasu, halogenek alkilu taki, jak przykładowo jodek metylu lub jodek etylu, lub dichlorowcoalkan taki, jak przykładowo dibromometan. Korzystnie stosuje się jodek metalu alkalicznego.
Ilość katalizatora zwykle dobiera się w zakresie od 1 do 20 % molowych, w przeliczeniu na alkohol o wzorze 2.
Reakcję według wariantu bezpośredniego korzystnie prowadzi się w temperaturze od - 20°C do 130°C, korzystnie od +20°C do 120°C. Podobnie jak w wariancie z etapem „deprotonowania” opisanym wyżej, chlorodifenylofosfina może także i w wariancie bezpośrednim być wykorzystana jako rozpuszczalnik. Jednakże, można użyć dodatkowo bardzo wysoko wrzącego rozpuszczalnika inertnego takiego, jak przykładowo toluen lub ksylen, lub dekalina i odpowiednie mieszaniny izomerów.
Po reakcji z chlorodifenylofosfiną, na mieszaninę reakcyjną działa się zasadą.
Odpowiednimi zasadami są wodorotlenki metali alkalicznych takie, jak przykładowo wodne roztwory wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, albo węglany metali alkalicznych takie, jak węglan sodu lub węglan potasu. Jeśli jest to wskazane, można stosować typowy katalizator przeniesienia międzyfazowego taki, jak przykładowo halogenek tetraalkiloamoniowy, by przyspieszyć reakcję z zasadą. Dobre wyniki można również uzyskać stosując etery koronowe.
Po zakończeniu reakcji, N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid o wzorze 1 można wyodrębnić z mieszaniny sposobem znanym biegłym w sztuce, przykładowo na drodze ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej odpowiednim rozpuszczalnikiem i krystalizacji.
Poniższe przykłady bliżej ilustrują obecny wynalazek
P r z y k ł a d I. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
1,00 g (2,83 mmole) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 5 ml cis/trans-dekaliny i zmieszano z 204 mg (4,68 mmole) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 30 min w temperaturze pokojowej, dodano przez 6 min 680 mg (2,93 mmole) chlorodifenylofosfiny z jednoczesnym intensywnym mieszaniem. Mieszaninę wymieszano z 52,2 mg (0,35 mmola) jodku sodu i ogrzewano w 184-186°C przez 2 h 15 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 50 ml 38-40% roztworu wodorosiarczynu sodu i 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 1,74 g surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: n-heksan/octan etylu 1 : 2). Dało to 382,4 mg (25,1%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-(metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej. Temperatura topnienia 184-185°C.
1H NMR (DMSO^ 400 MHz): d = 1,11 (d,J=6,6 Hfr 6H);
3,28 (sept, J=6,6 Hz, 1H);
3,40 (s, 3H);
3,51 (s,3H);
4,05 (d, J=12,6 Hz, 2H);
7,07 (t, J=8,9 Hz, 2H);
7,35 (m, 2H);
7,42 (m, 4H);
7,5-7,9 (m, 6H).
13C NMR(DMSO-d6,100 MHz): d = 21,52 (q);
29,12 (td);
31,94 (d);
33,07 (q);
41,53 (q);
114,50 (sd);
115,03 (dd);
128,54 (dd);
130,21 (dd);
130,84 (dd);
131,64 (dd);
133,41 (sd);
PL 195 166 B1
134,51 (sd);
156,54 (sd);
162,10 (sd);
165,86 (sd);
176,49 (sd).
P r z y k ł a d ll. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
282,8 mg (0,80 mmola) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-N-metylo-N-metylosulfonyloamino) pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 4,5 ml ksylenu (mieszanina izomerów) i zmieszano z 55 mg (1,30 mmol) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 35 min dodano przez 5 min 185 mg (0,84 mmola) chlorodifenylofosfiny w 1,5 ml ksylenu w temperaturze pokojowej jednocześnie intensywnie mieszając, a następnie mieszaninę ogrzewano w 135°C przez 20 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano 15 ml wody i wyekstrahowano 10 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 2 x 10 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne następnie osuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 510 mg surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: nheksan/octan etylu 1 : 2, a następnie octan etylu) i wyodrębniono 230 mg (53,5%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d III. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
512 mg (1,45 mmol) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino) pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 8 ml toluenu i zmieszano z 96 mg (2,20 mmole) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 1 h, dodano przez 5 min 333,5 mg (1,44 mmol) chlorodifenylofosfiny w 2,5 ml toluenu w temperaturze pokojowej, jednocześnie intensywnie mieszając. Mieszaninę zmieszano z 28,7 mg (0,19 mmola) jodku sodu i ogrzewano w 108°C przez 22 h. Po 6 h dodano dalsze 28,7 mg (0,19 mmola) jodku sodu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zmieszano z 30 ml 38-40% roztworu wodorosiarczynu sodu i wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 740 mg surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: octan etylu) i wyodrębniono 212,7 mg (27,3%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d IV. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
502,6 mg (1,42 mmol) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 8 ml ksylenu (mieszanina izomerów) i zmieszano z 96,6 mg (2,21 mmole) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 1 h dodano przez 5 min 340,8 mg (1,47 mmol) chlorodifenylofosfiny w 2,5 ml ksylenu w temperaturze pokojowej jednocześnie intensywnie mieszając. Mieszaninę zmieszano z 34,6 mg (0,23 mmola) jodku sodu i ogrzewano w 136°C przez 19 h. Po 3 h dodano dalsze 25,1 mg jodku sodu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zmieszano z 30 ml rozcieńczonego roztworu wodorosiarczynu sodu i wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 906 mg surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: octan etylu), i wyodrębniono 315,9 mg (41,3%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d V. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
W warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej, 1,05 g (2,95 mmole) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo)-metanolu wprowadzono najpierw do 7 g toluenu i utrzymując mieszanie zmieszano z 820 mg (3,69 mmole) chlorodifenylofosfiny. Mieszaninę ogrzewano w 108°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 553 mg (4,43 mmole) wodnego roztworu wodorotlenku potasu (45%) i 97,5 mg (0,29 mmola) bromku tetrabutylamoniowego i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 1 h. Usunięto źródło ciepła i mieszaninę reakcyjną, wciąż ciepłą, zmieszano z 20 ml wody. Mieszaninę powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą
PL 195 166 B1 substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą i toluenem oraz osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 1,04 g (64,1%; zawartość: 97,6%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d VI. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
2,03 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino) pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,67 g (7,51 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 2 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 111°C przez 2,5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 1,08 g (8,66 mmoli) 45% roztworu wodorotlenku potasu oraz 175 mg (0,574 mmola) chlorku tetrabutylamoniowego i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 2 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C, powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) i zimnym toluenem (10 ml) oraz osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 2,66 g (84,1%; zawartość: 96,6%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d VII. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
2,02 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metyl-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13,1 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,67 g (7,51 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 1,9 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 109°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 590 mg (8,94 mmoli) stałego wodorotlenku potasu oraz 159 mg (0,582 mmola) 18-korona-6 i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 3,5 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C i powoli ochłodzono do 4°C oraz odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) oraz zimnym toluenem (10 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 1,82 g (59,5%, zawartość: 95,9%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d VIII. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
2,02 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13,1 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,71 g (7,69 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 1,9 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 111°C przez 2,5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1,17 g (8,78 mmoli) 30% roztworu wodorotlenku sodu oraz 182 mg (0,597 mmola) chlorku tetrabutylamoniowego i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 3,5 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C, powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) oraz zimnym toluenem (10 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 2,18 g (71,3%; zawartość: 97,3%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej (temperatura topnienia 184-185°C)
P r z y k ł a d IX. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
Zawiesinę 9,29 g (26,3 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu w 26 g toluenu, w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej, zmieszano z 7,64 g (34,4 mmole) chlorodifenylofosfiny. Po przemyciu niewielką ilością toluenu, mieszaninę ogrzewano w 111°C przez 2 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 4,94 g 45% roztworu wodorotlenku potasu oraz 873 mg (2,71 mmole) bromku tetrabutyloamoniowego i mieszaninę intensywnie mieszano w 60°C przez 1 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody. Mieszaninę mieszano przez krótki czas w 60°C, powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (30 ml) oraz zimnym toluenem (30 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 11,74 g (78,4%; zawartość: 94,4%) N-[5-(difenylfosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
PL 195 166 B1
P r z y k ł a d X. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia, bez katalizatora przeniesienia międzyfazowego)
2,03 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,69 g (7,60 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 1,9 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 109°C przez 2,5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zmieszano z 1,09 g (8,74 mmoli) 45% roztworu wodorotlenku potasu i całość mieszano intensywnie w 60°C przez 2 h 45 min. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C oraz powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) oraz zimnym toluenem (10 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 2,44 g (76,8%; zawartość: 99,1%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d XI. N-[(5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopro-pylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
Roztwór 60,08 g (0,170 mola) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu w około 485 ml toluenu zmieszano w 60°C z 42,55 g (0,192 mola; zawartość 99,7%) chlorodifenylofosfiny. Mieszaninę mieszano przez 2,5 h, a następnie dodano do mieszaniny 70,66 g 20% roztworu wodorotlenku potasu i 5,04 g (0,017 mola) chlorku tetrabutylamoniowego w 60°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 2 h w 60°C. Następnie dodano 215 ml wody i 108 ml toluenu. Fazę wodną oddzielono w 80°C. Fazę organiczną wyekstrahowano dwukrotnie 2 x 215 ml gorącej wody. Resztkową wodę usunięto z fazy organicznej azeotropowo. Mieszaninę powoli (2 h) ochłodzono do 0°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto dwukrotnie 2 x 160 ml toluenu i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 81,94 g (89,7%) N-[(5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej [zawartość (HPLC):100%].
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoiiometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzorze 1, znamienny tym, że [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorodifenylofosfiną.
2. Sposóbwedług zastrz. 1, tym, że [4--4--luo)o)enylo))6-izopropylo-2--N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się bezpośredniej reakcji z chlorodifenylofosfiną, a następnie z zasadą.
3. Sposóbwedług zas^z. 1, znamienny tym, że [4--4--luo)oSenylo))6-izopropylo-2--N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się najpierw deprotonowaniu.
4. Sposób według zas^z. 3, znamienny tym. że deprotonowanie prowadzi się stosując wodorek metalu alkalicznego lub heksaalkilodisilazanu metalu alkalicznego.
5. Sposób według zastrz. 3, albo 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z udziałem katalizatora.
6. Sposób według 3, tym, że jako katallzator stosie się jod, jodek meealu alkalicznego, halogenek alkilu lub dichlorowcoalkan.
7. Sposób według zasSi^. 3, albo 6, znamienny tym, ze reakcję z chloιΌdifenylofosfiną prowadzi się w temperaturze od 80°C do 200°C.
8. Sposób według zasSrz. 2, znamienny tym, że bezpośrednią reakecę z chloroditenylofosfiną prowadzi się w temperaturze od -20°C do 130°C.
9. Spoch wedługzastoz. 2, znamiennytym, że j ako zasadę stosie sśę wodo-o)lenek meealu alkalicznego.
10. Sposób według zasSi-rz. 2, albo 8, albo 9, znamienny tym, że reakecę prowadzi się prrzy pomocy katalizatora przeniesienia międzyfazowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104786 | 1999-03-10 | ||
| EP99104785 | 1999-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338944A1 PL338944A1 (en) | 2000-09-11 |
| PL195166B1 true PL195166B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=26152921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338944A PL195166B1 (pl) | 1999-03-10 | 2000-03-10 | Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035127B1 (pl) |
| JP (1) | JP4438167B2 (pl) |
| KR (1) | KR100586664B1 (pl) |
| CN (1) | CN1126755C (pl) |
| AT (1) | ATE251633T1 (pl) |
| CA (1) | CA2300243C (pl) |
| CZ (1) | CZ298235B6 (pl) |
| DE (1) | DE50003959D1 (pl) |
| DK (1) | DK1035127T3 (pl) |
| ES (1) | ES2208167T3 (pl) |
| HK (1) | HK1029996A1 (pl) |
| HU (1) | HU224967B1 (pl) |
| NO (1) | NO324982B1 (pl) |
| PL (1) | PL195166B1 (pl) |
| PT (1) | PT1035127E (pl) |
| SK (1) | SK284027B6 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200401533A1 (ru) * | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| US7341743B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-03-11 | Revlon Consumer Products Corporation | Color cosmetic compositions |
| US8653265B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-02-18 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
-
2000
- 2000-03-07 SK SK332-2000A patent/SK284027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 CZ CZ20000837A patent/CZ298235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 PT PT00105011T patent/PT1035127E/pt unknown
- 2000-03-09 DK DK00105011T patent/DK1035127T3/da active
- 2000-03-09 NO NO20001228A patent/NO324982B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 EP EP00105011A patent/EP1035127B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 ES ES00105011T patent/ES2208167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 CA CA002300243A patent/CA2300243C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 AT AT00105011T patent/ATE251633T1/de active
- 2000-03-09 DE DE50003959T patent/DE50003959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 KR KR1020000012002A patent/KR100586664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 CN CN00103783A patent/CN1126755C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 PL PL338944A patent/PL195166B1/pl unknown
- 2000-03-10 JP JP2000066084A patent/JP4438167B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 HU HU0001127A patent/HU224967B1/hu unknown
-
2001
- 2001-02-08 HK HK01100875A patent/HK1029996A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK284027B6 (sk) | 2004-08-03 |
| ATE251633T1 (de) | 2003-10-15 |
| CA2300243A1 (en) | 2000-09-10 |
| CZ298235B6 (cs) | 2007-08-01 |
| JP4438167B2 (ja) | 2010-03-24 |
| NO20001228D0 (no) | 2000-03-09 |
| CA2300243C (en) | 2009-12-29 |
| SK3322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| DE50003959D1 (de) | 2003-11-13 |
| EP1035127B1 (de) | 2003-10-08 |
| PL338944A1 (en) | 2000-09-11 |
| PT1035127E (pt) | 2004-02-27 |
| KR100586664B1 (ko) | 2006-06-07 |
| HU224967B1 (en) | 2006-04-28 |
| HU0001127D0 (en) | 2000-05-28 |
| KR20010006773A (ko) | 2001-01-26 |
| EP1035127A1 (de) | 2000-09-13 |
| HK1029996A1 (en) | 2001-04-20 |
| DK1035127T3 (da) | 2003-11-03 |
| JP2000309595A (ja) | 2000-11-07 |
| NO20001228L (no) | 2000-09-11 |
| NO324982B1 (no) | 2008-01-14 |
| HUP0001127A3 (en) | 2003-07-28 |
| ES2208167T3 (es) | 2004-06-16 |
| CN1126755C (zh) | 2003-11-05 |
| CZ2000837A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CN1272499A (zh) | 2000-11-08 |
| HUP0001127A2 (hu) | 2001-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002318041B2 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| EP2361906A1 (en) | Process for preparing rosuvastatin | |
| NO314456B1 (no) | Fremgangsmåter og mellomprodukter nyttige for å fremstille antifolater | |
| JP4649813B2 (ja) | ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法 | |
| EP0990647B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| PL195166B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu | |
| US6160115A (en) | Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide | |
| US6734303B2 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| US4267388A (en) | Process for producing ethynylbenzenes | |
| JP2006298872A (ja) | １−フルオロ−１−フェニルチオエテンの製造方法 | |
| JP2011037724A (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JPH0873454A (ja) | シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
| US20060217554A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and synthetic intermediate thereof | |
| JPH0480021B2 (pl) | ||
| JP2000143660A (ja) | ２−｛［（２−ピリジル）メチル］チオ｝−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |