PL195166B1 - Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu - Google Patents

Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu

Info

Publication number
PL195166B1
PL195166B1 PL338944A PL33894400A PL195166B1 PL 195166 B1 PL195166 B1 PL 195166B1 PL 338944 A PL338944 A PL 338944A PL 33894400 A PL33894400 A PL 33894400A PL 195166 B1 PL195166 B1 PL 195166B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluorophenyl
isopropylpyrimidin
mmol
diphenylphosphinoylmethyl
reaction
Prior art date
Application number
PL338944A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338944A1 (en
Inventor
Walter Brieden
Ulrich Veith
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PL338944A1 publication Critical patent/PL338944A1/xx
Publication of PL195166B1 publication Critical patent/PL195166B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfino- ilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymi- dyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzo- rze 1, znamienny tym, ze [4-(4-fluorofenylo)-6 -izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloami- no)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorodifenylofosfina. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzorze 1.
N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid o wzorze 1, wytwarzalny sposobem według wynalazku jest związkiem pośrednim do wytwarzania związków farmaceutycznie aktywnych, przykładowo inhibitorów reduktazy HMG-Co A (Bioorg. Med. Chem. 1997, 5,437).
Celem wynalazku było zwiększenie dostępności określonego wyżej związku pośredniego.
Powyższy cel osiągnięto dzięki opracowaniu nowego sposobu wytwarzania tego związku pośredniego, prowadzonego zgodnie z zastrzeżeniem 1.
Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorodifenylofosfiną.
Korzystnie, zgodnie z wynalazkiem [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się bezpośredniej reakcji z chlorodifenylofosfiną, a następnie z zasadą.
Korzystnie, [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo] metanol o wzorze 2 poddaje się najpierw deprotonowaniu.
Korzystnie, deprotonowanie prowadzi się stosując wodorek metalu alkalicznego lub heksaalkilodisilazan metalu alkalicznego. Korzystnie, reakcję prowadzi się z udziałem katalizatora.
Korzystnie, jako katalizator stosuje się jod, jodek metalu alkalicznego, halogenek alkilu lub dichlorowcoalkan.
W sposobie według wynalazku, realizowanym z etapem deprotonowania, reakcję z chlorodifenylofosfiną korzystnie prowadzi się w temperaturze od 80°C do 200°C.
Zgodnie z wynalazkiem, bezpośrednią reakcję z chlorodifenylofosfiną korzystnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do 130°C.
Korzystnie, jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, a reakcję prowadzi się przy pomocy katalizatora przeniesienia międzyfazowego.
Jak wskazano wyżej, zgodnie z wynalazkiem, N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid o wzorze 1 wytwarza się poddając [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 reakcji z chlorodifenylofosfiną.
Ważną zaletą syntezy prowadzonej sposobem według wynalazku jest jej przemysłowa stosowalność.
[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)-pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 można otrzymać w prosty sposób na drodze redukcji odpowiedniego estru, przykładowo stosując wodorek diizobutyloglinu (EP-A 0521471).
Reakcję [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo) metanolu o wzorze 2 z chlorodifenylofosfiną można prowadzić bezpośrednio, bądź po uprzednim deprotonowaniu.
Korzystnie prowadzi się bezpośrednią reakcję z chlorodifenylofosfiną, a następnie na uzyskany produkt działa się zasadą.
W wariancie z etapem deprotonowania, na [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 korzystnie działa się czynnikiem deprotonującym, znanym biegłym w sztuce, korzystnie wodorkiem metalu alkalicznego lub heksaalkilodisilazanem metalu alkalicznego.
Korzystnie stosuje się wodorek sodu. Deprotonowanie zwykle prowadzi się w temperaturze pokojowej. Następnie prowadzi się reakcję z chlorodifenylofosfiną. Reakcję z chlorodifenylofosfiną korzystnie prowadzi się w temperaturze od 80°C do 200°C.
Chlorodifenylofosfina może być wykorzystana bezpośrednio jako rozpuszczalnik. Jednakże, można użyć dodatkowo bardzo wysoko wrzącego rozpuszczalnika inertnego takiego, jak przykładowo toluen lub ksylen, lub dekalina i odpowiednie mieszaniny izomerów.
Reakcję można prowadzić w obecności katalizatora.
PL 195 166 B1
Odpowiednimi katalizatorami są jod, jodek metalu alkalicznego taki, jak przykładowo jodek sodu lub jodek potasu, halogenek alkilu taki, jak przykładowo jodek metylu lub jodek etylu, lub dichlorowcoalkan taki, jak przykładowo dibromometan. Korzystnie stosuje się jodek metalu alkalicznego.
Ilość katalizatora zwykle dobiera się w zakresie od 1 do 20 % molowych, w przeliczeniu na alkohol o wzorze 2.
Reakcję według wariantu bezpośredniego korzystnie prowadzi się w temperaturze od - 20°C do 130°C, korzystnie od +20°C do 120°C. Podobnie jak w wariancie z etapem „deprotonowania” opisanym wyżej, chlorodifenylofosfina może także i w wariancie bezpośrednim być wykorzystana jako rozpuszczalnik. Jednakże, można użyć dodatkowo bardzo wysoko wrzącego rozpuszczalnika inertnego takiego, jak przykładowo toluen lub ksylen, lub dekalina i odpowiednie mieszaniny izomerów.
Po reakcji z chlorodifenylofosfiną, na mieszaninę reakcyjną działa się zasadą.
Odpowiednimi zasadami są wodorotlenki metali alkalicznych takie, jak przykładowo wodne roztwory wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, albo węglany metali alkalicznych takie, jak węglan sodu lub węglan potasu. Jeśli jest to wskazane, można stosować typowy katalizator przeniesienia międzyfazowego taki, jak przykładowo halogenek tetraalkiloamoniowy, by przyspieszyć reakcję z zasadą. Dobre wyniki można również uzyskać stosując etery koronowe.
Po zakończeniu reakcji, N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid o wzorze 1 można wyodrębnić z mieszaniny sposobem znanym biegłym w sztuce, przykładowo na drodze ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej odpowiednim rozpuszczalnikiem i krystalizacji.
Poniższe przykłady bliżej ilustrują obecny wynalazek
P r z y k ł a d I. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
1,00 g (2,83 mmole) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 5 ml cis/trans-dekaliny i zmieszano z 204 mg (4,68 mmole) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 30 min w temperaturze pokojowej, dodano przez 6 min 680 mg (2,93 mmole) chlorodifenylofosfiny z jednoczesnym intensywnym mieszaniem. Mieszaninę wymieszano z 52,2 mg (0,35 mmola) jodku sodu i ogrzewano w 184-186°C przez 2 h 15 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 50 ml 38-40% roztworu wodorosiarczynu sodu i 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 1,74 g surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: n-heksan/octan etylu 1 : 2). Dało to 382,4 mg (25,1%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-(metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej. Temperatura topnienia 184-185°C.
1H NMR (DMSO^ 400 MHz): d = 1,11 (d,J=6,6 Hfr 6H);
3,28 (sept, J=6,6 Hz, 1H);
3,40 (s, 3H);
3,51 (s,3H);
4,05 (d, J=12,6 Hz, 2H);
7,07 (t, J=8,9 Hz, 2H);
7,35 (m, 2H);
7,42 (m, 4H);
7,5-7,9 (m, 6H).
13C NMR(DMSO-d6,100 MHz): d = 21,52 (q);
29,12 (td);
31,94 (d);
33,07 (q);
41,53 (q);
114,50 (sd);
115,03 (dd);
128,54 (dd);
130,21 (dd);
130,84 (dd);
131,64 (dd);
133,41 (sd);
PL 195 166 B1
134,51 (sd);
156,54 (sd);
162,10 (sd);
165,86 (sd);
176,49 (sd).
P r z y k ł a d ll. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
282,8 mg (0,80 mmola) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-N-metylo-N-metylosulfonyloamino) pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 4,5 ml ksylenu (mieszanina izomerów) i zmieszano z 55 mg (1,30 mmol) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 35 min dodano przez 5 min 185 mg (0,84 mmola) chlorodifenylofosfiny w 1,5 ml ksylenu w temperaturze pokojowej jednocześnie intensywnie mieszając, a następnie mieszaninę ogrzewano w 135°C przez 20 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano 15 ml wody i wyekstrahowano 10 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 2 x 10 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne następnie osuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 510 mg surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: nheksan/octan etylu 1 : 2, a następnie octan etylu) i wyodrębniono 230 mg (53,5%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d III. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
512 mg (1,45 mmol) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino) pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 8 ml toluenu i zmieszano z 96 mg (2,20 mmole) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 1 h, dodano przez 5 min 333,5 mg (1,44 mmol) chlorodifenylofosfiny w 2,5 ml toluenu w temperaturze pokojowej, jednocześnie intensywnie mieszając. Mieszaninę zmieszano z 28,7 mg (0,19 mmola) jodku sodu i ogrzewano w 108°C przez 22 h. Po 6 h dodano dalsze 28,7 mg (0,19 mmola) jodku sodu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zmieszano z 30 ml 38-40% roztworu wodorosiarczynu sodu i wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 740 mg surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: octan etylu) i wyodrębniono 212,7 mg (27,3%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d IV. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid
502,6 mg (1,42 mmol) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 8 ml ksylenu (mieszanina izomerów) i zmieszano z 96,6 mg (2,21 mmole) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju mineralnym). Po 1 h dodano przez 5 min 340,8 mg (1,47 mmol) chlorodifenylofosfiny w 2,5 ml ksylenu w temperaturze pokojowej jednocześnie intensywnie mieszając. Mieszaninę zmieszano z 34,6 mg (0,23 mmola) jodku sodu i ogrzewano w 136°C przez 19 h. Po 3 h dodano dalsze 25,1 mg jodku sodu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zmieszano z 30 ml rozcieńczonego roztworu wodorosiarczynu sodu i wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 906 mg surowego produktu, który oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: octan etylu), i wyodrębniono 315,9 mg (41,3%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d V. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
W warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej, 1,05 g (2,95 mmole) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo)-metanolu wprowadzono najpierw do 7 g toluenu i utrzymując mieszanie zmieszano z 820 mg (3,69 mmole) chlorodifenylofosfiny. Mieszaninę ogrzewano w 108°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 553 mg (4,43 mmole) wodnego roztworu wodorotlenku potasu (45%) i 97,5 mg (0,29 mmola) bromku tetrabutylamoniowego i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 1 h. Usunięto źródło ciepła i mieszaninę reakcyjną, wciąż ciepłą, zmieszano z 20 ml wody. Mieszaninę powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą
PL 195 166 B1 substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą i toluenem oraz osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 1,04 g (64,1%; zawartość: 97,6%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d VI. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
2,03 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino) pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,67 g (7,51 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 2 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 111°C przez 2,5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 1,08 g (8,66 mmoli) 45% roztworu wodorotlenku potasu oraz 175 mg (0,574 mmola) chlorku tetrabutylamoniowego i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 2 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C, powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) i zimnym toluenem (10 ml) oraz osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 2,66 g (84,1%; zawartość: 96,6%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d VII. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
2,02 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metyl-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13,1 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,67 g (7,51 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 1,9 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 109°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 590 mg (8,94 mmoli) stałego wodorotlenku potasu oraz 159 mg (0,582 mmola) 18-korona-6 i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 3,5 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C i powoli ochłodzono do 4°C oraz odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) oraz zimnym toluenem (10 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 1,82 g (59,5%, zawartość: 95,9%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d VIII. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
2,02 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13,1 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,71 g (7,69 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 1,9 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 111°C przez 2,5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1,17 g (8,78 mmoli) 30% roztworu wodorotlenku sodu oraz 182 mg (0,597 mmola) chlorku tetrabutylamoniowego i mieszaninę mieszano intensywnie w 60°C przez 3,5 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C, powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) oraz zimnym toluenem (10 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 2,18 g (71,3%; zawartość: 97,3%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej (temperatura topnienia 184-185°C)
P r z y k ł a d IX. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
Zawiesinę 9,29 g (26,3 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu w 26 g toluenu, w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej, zmieszano z 7,64 g (34,4 mmole) chlorodifenylofosfiny. Po przemyciu niewielką ilością toluenu, mieszaninę ogrzewano w 111°C przez 2 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 4,94 g 45% roztworu wodorotlenku potasu oraz 873 mg (2,71 mmole) bromku tetrabutyloamoniowego i mieszaninę intensywnie mieszano w 60°C przez 1 h. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wody. Mieszaninę mieszano przez krótki czas w 60°C, powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (30 ml) oraz zimnym toluenem (30 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 11,74 g (78,4%; zawartość: 94,4%) N-[5-(difenylfosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
PL 195 166 B1
P r z y k ł a d X. N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia, bez katalizatora przeniesienia międzyfazowego)
2,03 g (5,69 mmoli) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu wprowadzono najpierw do 13 g toluenu i w warunkach chłodzenia w kąpieli lodowej zmieszano z 1,69 g (7,60 mmoli) chlorodifenylofosfiny w 1,9 g toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 109°C przez 2,5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zmieszano z 1,09 g (8,74 mmoli) 45% roztworu wodorotlenku potasu i całość mieszano intensywnie w 60°C przez 2 h 45 min. Do ciepłej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Mieszaninę przez krótki czas mieszano w 60°C oraz powoli ochłodzono do 4°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto zimną wodą (10 ml) oraz zimnym toluenem (10 ml) i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 2,44 g (76,8%; zawartość: 99,1%) N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r z y k ł a d XI. N-[(5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopro-pylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamid (reakcja bezpośrednia)
Roztwór 60,08 g (0,170 mola) [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanolu w około 485 ml toluenu zmieszano w 60°C z 42,55 g (0,192 mola; zawartość 99,7%) chlorodifenylofosfiny. Mieszaninę mieszano przez 2,5 h, a następnie dodano do mieszaniny 70,66 g 20% roztworu wodorotlenku potasu i 5,04 g (0,017 mola) chlorku tetrabutylamoniowego w 60°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 2 h w 60°C. Następnie dodano 215 ml wody i 108 ml toluenu. Fazę wodną oddzielono w 80°C. Fazę organiczną wyekstrahowano dwukrotnie 2 x 215 ml gorącej wody. Resztkową wodę usunięto z fazy organicznej azeotropowo. Mieszaninę powoli (2 h) ochłodzono do 0°C i odsączono wytrąconą substancję stałą. Produkt przemyto dwukrotnie 2 x 160 ml toluenu i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 40°C. Wyodrębniono 81,94 g (89,7%) N-[(5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnej substancji stałej [zawartość (HPLC):100%].

Claims (10)

1. Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoiiometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu o wzorze 1, znamienny tym, że [4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorodifenylofosfiną.
2. Sposóbwedług zastrz. 1, tym, że [4--4--luo)o)enylo))6-izopropylo-2--N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się bezpośredniej reakcji z chlorodifenylofosfiną, a następnie z zasadą.
3. Sposóbwedług zas^z. 1, znamienny tym, że [4--4--luo)oSenylo))6-izopropylo-2--N-metylo-N-metylosulfonyloamino)pirymidyn-5-ylo]metanol o wzorze 2 poddaje się najpierw deprotonowaniu.
4. Sposób według zas^z. 3, znamienny tym. że deprotonowanie prowadzi się stosując wodorek metalu alkalicznego lub heksaalkilodisilazanu metalu alkalicznego.
5. Sposób według zastrz. 3, albo 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z udziałem katalizatora.
6. Sposób według 3, tym, że jako katallzator stosie się jod, jodek meealu alkalicznego, halogenek alkilu lub dichlorowcoalkan.
7. Sposób według zasSi^. 3, albo 6, znamienny tym, ze reakcję z chloιΌdifenylofosfiną prowadzi się w temperaturze od 80°C do 200°C.
8. Sposób według zasSrz. 2, znamienny tym, że bezpośrednią reakecę z chloroditenylofosfiną prowadzi się w temperaturze od -20°C do 130°C.
9. Spoch wedługzastoz. 2, znamiennytym, że j ako zasadę stosie sśę wodo-o)lenek meealu alkalicznego.
10. Sposób według zasSi-rz. 2, albo 8, albo 9, znamienny tym, że reakecę prowadzi się prrzy pomocy katalizatora przeniesienia międzyfazowego.
PL338944A 1999-03-10 2000-03-10 Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu PL195166B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99104786 1999-03-10
EP99104785 1999-03-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338944A1 PL338944A1 (en) 2000-09-11
PL195166B1 true PL195166B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=26152921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338944A PL195166B1 (pl) 1999-03-10 2000-03-10 Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1035127B1 (pl)
JP (1) JP4438167B2 (pl)
KR (1) KR100586664B1 (pl)
CN (1) CN1126755C (pl)
AT (1) ATE251633T1 (pl)
CA (1) CA2300243C (pl)
CZ (1) CZ298235B6 (pl)
DE (1) DE50003959D1 (pl)
DK (1) DK1035127T3 (pl)
ES (1) ES2208167T3 (pl)
HU (1) HU224967B1 (pl)
NO (1) NO324982B1 (pl)
PL (1) PL195166B1 (pl)
PT (1) PT1035127E (pl)
SK (1) SK284027B6 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1585736A2 (en) * 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
US7341743B2 (en) 2004-10-28 2008-03-11 Revlon Consumer Products Corporation Color cosmetic compositions
WO2009143776A1 (zh) 2008-05-27 2009-12-03 常州制药厂有限公司 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO324982B1 (no) 2008-01-14
HU0001127D0 (en) 2000-05-28
HU224967B1 (en) 2006-04-28
HUP0001127A2 (hu) 2001-06-28
EP1035127B1 (de) 2003-10-08
SK3322000A3 (en) 2000-10-09
CN1272499A (zh) 2000-11-08
KR20010006773A (ko) 2001-01-26
HUP0001127A3 (en) 2003-07-28
DE50003959D1 (de) 2003-11-13
ES2208167T3 (es) 2004-06-16
CN1126755C (zh) 2003-11-05
NO20001228L (no) 2000-09-11
ATE251633T1 (de) 2003-10-15
PL338944A1 (en) 2000-09-11
PT1035127E (pt) 2004-02-27
CZ298235B6 (cs) 2007-08-01
CZ2000837A3 (cs) 2000-10-11
KR100586664B1 (ko) 2006-06-07
NO20001228D0 (no) 2000-03-09
JP4438167B2 (ja) 2010-03-24
JP2000309595A (ja) 2000-11-07
EP1035127A1 (de) 2000-09-13
CA2300243A1 (en) 2000-09-10
CA2300243C (en) 2009-12-29
HK1029996A1 (en) 2001-04-20
SK284027B6 (sk) 2004-08-03
DK1035127T3 (da) 2003-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002318041B2 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
EP2361906A1 (en) Process for preparing rosuvastatin
NO314456B1 (no) Fremgangsmåter og mellomprodukter nyttige for å fremstille antifolater
JP4649813B2 (ja) ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法
EP0990647B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
PL195166B1 (pl) Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu
US6160115A (en) Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide
US6734303B2 (en) Process for the production of quinazolines
US4267388A (en) Process for producing ethynylbenzenes
JP5507147B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP2006298872A (ja) １−フルオロ−１−フェニルチオエテンの製造方法
KR970006237B1 (ko) 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법
JPH0873454A (ja) シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体の製造法
US20060217554A1 (en) Processes for producing pyrazoloacridone derivative and synthetic intermediate thereof
JPH0480021B2 (pl)
HK1160468A (en) Process for preparing rosuvastatin
JP2000143660A (ja) ２−｛［（２−ピリジル）メチル］チオ｝−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法