ES2208167T3 - Procedimiento para la preparacion de n-(5-difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-n-metilmetano-sulfonamida. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de n-(5-difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-n-metilmetano-sulfonamida.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de N-[5-(di- fenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida de la **fórmula** caracterizado porque se hace reaccionar [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil- amino)pirimidin--5-il] metanol de la fórmula con clorodifenilfosfina.
Description
Procedimiento para la preparación de
N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida
de la fórmula
La
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
(I), que
puede prepararse de acuerdo con la invención, es un producto intermedio para la preparación de principios farmacéuticamente activos, por ejemplo de inhibidores de la HMG-Co A reductasa (Bioorg. Med. Che. 1997, 5, 437).
puede prepararse de acuerdo con la invención, es un producto intermedio para la preparación de principios farmacéuticamente activos, por ejemplo de inhibidores de la HMG-Co A reductasa (Bioorg. Med. Che. 1997, 5, 437).
La misión de la invención consistía en encontrar
un acceso mejorado al producto intermedio antes citado.
El problema podía resolverse con el nuevo
procedimiento según la reivindicación 1.
De acuerdo con la invención la preparación de la
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
de la fórmula (I) se efectúa por reacción de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula (II)
con
clorodifenilfosfina.
Una importante ventaja de la síntesis de acuerdo
con la invención es su disponibilidad a gran escala.
El
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula (II) es accesible de manera fácil por reducción del
correspondiente éster con, p. ej., hidruro de
di-isobutilamino (documento
EP-A-0521471).
La reacción de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula (II) con clorodifenilfosfina puede efectuarse bien
directamente o a través de una desprotonización previa. Se prefiere
la reacción directa con clorodifenilfosfina, con subsiguiente
tratamiento con una base.
Según la variante "desprotonización" se
mezcla el
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-ami-
no)pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula (II) convenien-temente con un agente
desprotonizador habitual en el sector técnico, ventajosamente con
un hidruro de álcali o un hexaalquildisilazano alcalino. Se emplea
preferentemente hidruro de sodio.
Habitualmente, la desprotonización se realiza a
la temperatura ambiente. Después de esto se efectúa la reacción con
clorodifenilfosfina. La reacción con clorodifenilfosfina se realiza
convenientemente a una temperatura entre 80ºC y 200ºC.
La clorodifenilfosfina puede actuar directamente
como disolvente. No obstante, es posible emplear adicionalmente un
disolvente inerte de punto de ebullición lo más elevado posible,
tal como p. ej. tolueno o xileno o decalina, así como las
correspondientes mezclas de isómeros.
La reacción puede producirse en presencia de un
catalizador. Como catalizador son apropiados yodo, yoduros
alcalinos tales como, p. ej., yoduro de sodio o potasio, los
halogenuros de alquilo tales como, p. ej., yoduro de metilo o de
etilo, o los alcanos dihalogenados tales como, p. ej., el
dibromometano. Se emplea preferentemente un yoduro alcalino. La
cantidad de catalizador se elige habitualmente en el intervalo de
1% en mol a 20% en moles, referido al alcohol empleado de la
fórmula II.
La reacción según la variante directa transcurre
convenientemente a una temperatura de -20ºC a 130ºC,
preferentemente de +20ºC a 120ºC.
La clorodifenilfosfina puede, según la variante
"desprotonización", actuar directamente como disolvente. No
obstante, es posible emplear adicionalmente un disolvente inerte de
punto de ebullición lo más elevado posible, tal como p. ej. toluno
o xileno o decalina, así como las correspondientes mezclas de
isómeros.
A continuación de la reacción con
clorodifenilfosfina se combina la mezcla de reacción con una base.
Son bases apropiadas los hidróxidos alcalinos o los carbonatos
alcalinos tales como, p. ej., una solución acuosa de hidróxido
sódico o potásico, o de carbonato sódico o potásico.
Eventualmente, para acelerar la reacción con la
base ppuede emplearse un catalizado habitual de transferencia de
fases tal como, p. ej., un halogenuro de tetraalquilamonio. Se
pueden lograr también buenos resultados mediante la aplicación de
éteres corona.
La
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
de la fórmula I puede aislarse, una vez terminada la reacción, de
manera conocida por el personal técnico, p. ej. mediante extracción
con un disolvente apropiado de la mezcla de reacción, así como por
cristalización en la mezcla.
Se dispusieron en 5 ml de
cis/trans-decalina 1,00 g (2,83 milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol
y se mezclaron con 204 mg (4,68 milimoles) de hidruro sódico
(dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 30 min a la
temperatura ambiente se añadieron bajo agitación vigorosa durante 6
min 680 mg (2,93 milimoles) de
clorodifenilfosfi-na. Se mezcló con 52,2 mg (0,35
milimoles) de yoduro sódico y se calentó durante 2 h 15 min hasta
184-186ºC. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente se mezcló con 50 ml de solución de
hidrógeno-sulfito sódico al 38-40% y
50 ml de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y la fase
acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentró
al vacío. Se obtuvieron 1,74 g de producto bruto que se purificaron
mediante cromatografía a través de gel de sílice (eluyente:
n-hexano/acetato de etilo 1:2). Se obtuvieron 382,4
mg (25,1%) de
N-[5-(difenilfosfino-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-me-tilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro. (Punto de fusión 184 - 185ºC).
\newpage
| ^{1}H RMN (DMSO-d^{6}, 400 MHz): \delta = | 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6J); |
| 3,28 (sept, J = 6,6 Hz, 1H); | |
| 3,40 (s, 3H); | |
| 3,51 (s, 3H); | |
| 4,05 (d, J = 12,6 Hz, 2H); | |
| 7,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H); | |
| 7,35 (m, 2H); | |
| 7,42 (m, 4H); | |
| 7,5 - 7,9 (m, 6H). | |
| ^{13}C RMN (DMSO-d^{6}, 100 MHz): \delta = | 21,52 (q); |
| 29,12 (td); | |
| 31,94 (d); | |
| 33,07 (q); | |
| 41,53 (q); | |
| 114,50 (sd); | |
| 115,03 (dd); | |
| 128,54 (dd); | |
| 130,21 (dd); | |
| 130,84 (dd); | |
| 131,64 (dd); | |
| 133,41 (sd); | |
| 134,51 (sd); | |
| 156,54 (sd); | |
| 162,10 (sd); | |
| 165,86 (sd); | |
| 176,49 (sd). |
Se dispusieron en 4,5 ml de xileno (mezcla de
isómeros) 282,8 mg (0,80 milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol
y se mezclaron con 55 mg (1,30 milimoles) de hidruro sódico
(dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 35 min se
añadieron a temperatura ambiente, bajo agitación vigorosa, durante 5
min 185 mg (0,84 milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,5 ml de
xileno y, a continuación, se calentó durante 20 h hasta 135ºC.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se mezcló con 15
ml de agua y se extrajo con 10 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 2 x 10 ml de
acetato de etilo. A continuación se secaron las fases orgánicas
reunidas (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvieron 510 mg
de producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo 1 : 2,
luego acetato de etilo) y se aislaron 230 mg (53,5%) de
N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-
il]-N-metilmetanosulfonamida en
forma de un sólido incoloro.
Se dispusieron previamente en 8 ml de tolueno 512
mg (1,45 milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol
y se mezclaron con 96 mg (2,20 milimoles) de hidruro sódico
(dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 1 h se añadieron a
la temperatura ambiente bajo agitación vigorosa durante 5 min 333,5
mg (1,44 milimoles) de clorodifenilfos-fina en 2,5
ml de tolueno. Se mezcló con 28,7 mg (0,19 milimoles) de yoduro
sódico y se calentó durante 22 h hasta 108ºC. Después de 6 h se
mezcló con otros 28,7 mg (0,19 milimoles) de yoduro sódico. Después
de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 30 ml de
solución de hidrógeno-sulfito sódico al
38-40% y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de
acetato de etilo. A continuación se concentraron al vacío las fases
orgánicas reunidas. Se obtuvieron 740 mg de producto bruto, que
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo) se purificaron y se aislaron 212,7 mg (27,3%) de
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro.
Se dispusieron en 8 ml de xileno (mezcla de
isómeros) 502,6 mg (1,42 milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol
y se mezclaron con 96,6 mg (2,21 milimoles) de hidruro sódico
(dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 1 h se añadieron a
la temperatura ambiente, bajo agitación vigorosa y durante 5 min,
340,8 mg (1,47 milimoles) de clorodifenil-fosfina
en 2,5 ml de xileno. Se mezclaron con 34,6 mg (0,23 milimoles) de
yoduro sódico y se calentó durante 19 h hasta 136ºC. Después de 3 h
se mezclaron con otros 25,1 mg de yoduro sódico. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente se mezcló con 30 ml de solución
diluida de hidrógeno-sulfito sódico y se extrajo con
50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. A continuación se
concentraron al vacío las fases orgánicas reunidas. Se obtuvieron
906 mg de producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo), y se aislaron 315,9 mg
(41,3%) de
N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 5 (reacción
directa)
Se dispusieron en 7 g de tolueno bajo
enfriamiento con baño de hielo 1,05 g (2,95 milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol
y se mezclaron bajo agitación con 820 mg (3,69 milimoles) de
clorodifenilfosfina. Se calentó durante 3 h hasta 108ºC. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente, se mezcló con 553 mg (4,43
milimoles) de lejía acuosa de potasa (al 45%) y 97,5 mg (0,29
milimoles) de bromuro de tetrabutilamonio y se agitó fuertemente
durante 1 h a 60ºC. La fuente de calor se retiró y la mezcla de
reacción, todavía caliente, se mezcló con 20 ml de agua. Se dejó
enfriar lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido
precipitado. El producto se lavó con agua fría y tolueno y se
secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 1,04 g (64,1%; contenido:
97,6%) de N-[5-
(difenilfosfinoil-metil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metil-metanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 6 (reacción
directa)
Se dispusieron en 13 g de tolueno 2,03 g (5,69
milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol
y bajo enfriamiento con baño de hielo se mezclaron con 1,67 g
(7,51 milimoles) de clorodifenilfosfina en 2 g de tolueno. Se
calentó durante 2,5 h hasta 111ºC. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente se mezcló con 1,08 g (8,66 milimoles) de una
lejía de potasa al 45% y 175 mg (0,574 milimoles) de cloruro de
tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 2 h a 60ºC. A la
mezcla de reacción caliente se añadieron 30 ml de agua. Se agitó
brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por
filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría
(10 ml) y tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se
aislaron 2,66 g (84,1%; contenido: 96,6%) de
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 7 (reacción
directa)
Se dispusieron en 13,1 g de tolueno 2,02 g (5,69
milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol
y bajo enfriamiento con baño de hielo se mezclaron con 1,67 g (7,51
milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,9 g de tolueno. Se calentó
durante 3 h hasta 109ºC. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, se mezcló con 590 mg (8,94 milimoles) de hidróxido
potásico sólido y 159 mg (0,582 milimoles) de
18-corona-6 y se agitó fuertemente
durante 3,5 h a 60ºC. A la mezcla de reacción caliente se añadieron
30 ml de agua. Se agitó brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente
hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El
producto se lavó con agua fría (10 ml) y con tolueno frío (10 ml) y
se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 1,82 g (59,5%; contenido:
95,9%) de
[N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 8 (reacción
directa)
Se dispusieron en 13,1 g de tolueno 2,05 g (5,69
milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol,
y bajo enfria- miento con baño de hielo se mezclaron con 1,71 g
(7,69 milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,9 g de tolueno. Se
calentó durante 2,5 h hasta 111ºC. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente se mezcló con 1,17 g (8,78 milimoles) de lejía
de sosa al 30% y 182 mg (0,597 milimoles) de cloruro de
tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 3,5 h a 60ºC. A la
mezcla de reacción caliente se agregaron 30 ml de agua. Se agitó
brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por
filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría
(10 ml) y tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se
aislaron 2,18 g (71,3%; contenido: 97,3%) de
[N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro (Punto de fusión
184-185ºC).
Ejemplo 9 (reacción
directa)
Una suspensión de 9,29 g (26,3 milimoles) de de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)
pirimidin-5-il]metanol en 26
g de tolueno se mezcló bajo enfriamiento con baño de hielo con 7,64
g (34,4 milimoles) de clorodifenilfosfina. Se lavó con un poco de
tolueno y se calentó durante 2 h hasta 111ºC. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente se mezcló con 4,94 g de una lejía de
potasa al 45% y 873 mg (2,71 milimoles) de bromuro de
tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 1 h a 60ºC. A la
mezcla de reacción caliente se añadieron 100 ml de agua. Se agitó
brevemente a 60ºC, se dejó enfriar lentamente hasta 4ºC y se separó
por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua
fría (30 ml) y tolueno frío (30 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se
aislaron 11,74 g (78,4%; contenido: 94,4%) de
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incolor.
Ejemplo 10 (reacción directa sin catalizador de
transferencia de
fases)
Se dispusieron en 13 g de tolueno 2,03 g (5,69
milimoles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol,
y bajo enfriamiento con baño de hielo se mezclaron con 1,69 g (7,60
milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,9 g de tolueno. Se calentó
durante 2,5 h hasta 109ºC. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente se mezcló con 1,09 g (8,74 milimoles) de lejía de potasa
al 45% y se agitó fuertemente durante 2 h 45 minutos a 60ºC. A la
mezcla de reacción caliente se añadieron 30 ml de agua. Se agitó
brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por
filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría
(10 ml) y tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se
aislaron 2,44 g (76,8%; contenido: 99,1%) de
[N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 11 (reacción
directa)
Una solución de 60,08 g (0,170 moles) de
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)
pirimidin-5-il]metanol en
aproximadamente 485 ml de tolueno se mezcló a 60ºC con 42,55 g
(0,192 moles; contenido: 99,7%) de clorodifenilfosfina. Se agitó
durante 2,5 horas y se agregó esta solución a una mezcla, caliente
a 60ºC, a base de 70,66 g de lejía de potasa (al 20%) y 5,04 g
(0,017 moles) de cloruro de tetrabutilamonio, y se lavó a
continuación con 13 ml de tolueno. Se agitó durante 2 h a 60ºC y se
añadieron 215 ml de agua y 108 ml de tolueno. Aproximadamente a
80ºC se separó la fase acuosa y se extrajo la fase orgánica todavía
dos veces con 215 ml de agua caliente cada vez. Se deshidrató por
vía azeotropa en el separador de agua y se dejó enfriar durante 2 h
hasta 0ºC. Los cristales precipitados se separaron por filtración y
se lavaron 2 veces con 160 ml de tolueno. Después de secar al vacío
a 40ºC se obtuvieron 81,94 g (89,7%) de
N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
en forma de un sólido incoloro [contenido (según HPLC): 100%].
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de
N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
de la fórmula
caracterizado porque se hace
reaccionar
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula
con
clorodifenilfosfina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula II se hace reaccionar directamente con
clorodifenilfosfina y a continuación con una base.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol
de la fórmula II primero se desprotoniza.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la desprotonización se efectúa con un
hidruro alcalino o un hexaalquildisilazano alcalino.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque la reacción se efectúa con ayuda de un
catalizador.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque como catalizador se emplea yodo, un
yoduro alcalino, un halogenuro de alquilo o un alcano
dihalogenado.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la reacción con
la clorodifenilfosfina se efectúa a una temperatura comprendida
entre 80ºC y 200ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la reacción directa con
clorodifenilfosfina se efectúa a una temperatura comprendida entre
-20ºC y 130ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 2 u 8,
caracterizado porque como base se emplea un hidróxido
alcalino.
10. Procedimiento según la reivindicación 2, 8 ó
9, caracterizado porque la reacción se efectúa con ayuda de
un catalizador de transferencia de fases.
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