ES2208167T3 - Procedimiento para la preparacion de n-(5-difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-n-metilmetano-sulfonamida. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de n-(5-difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-n-metilmetano-sulfonamida.

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ES2208167T3 ES00105011T ES00105011T ES2208167T3 ES 2208167 T3 ES2208167 T3 ES 2208167T3 ES 00105011 T ES00105011 T ES 00105011T ES 00105011 T ES00105011 T ES 00105011T ES 2208167 T3 ES2208167 T3 ES 2208167T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de N-[5-(di- fenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida de la **fórmula** caracterizado porque se hace reaccionar [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil- amino)pirimidin--5-il] metanol de la fórmula con clorodifenilfosfina.

Description

Procedimiento para la preparación de N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetano-sulfonamida de la fórmula
1
La N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida (I), que
puede prepararse de acuerdo con la invención, es un producto intermedio para la preparación de principios farmacéuticamente activos, por ejemplo de inhibidores de la HMG-Co A reductasa (Bioorg. Med. Che. 1997, 5, 437).
La misión de la invención consistía en encontrar un acceso mejorado al producto intermedio antes citado.
El problema podía resolverse con el nuevo procedimiento según la reivindicación 1.
De acuerdo con la invención la preparación de la N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida de la fórmula (I) se efectúa por reacción de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol de la fórmula (II)
2
con clorodifenilfosfina.
Una importante ventaja de la síntesis de acuerdo con la invención es su disponibilidad a gran escala.
El [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol de la fórmula (II) es accesible de manera fácil por reducción del correspondiente éster con, p. ej., hidruro de di-isobutilamino (documento EP-A-0521471).
La reacción de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol de la fórmula (II) con clorodifenilfosfina puede efectuarse bien directamente o a través de una desprotonización previa. Se prefiere la reacción directa con clorodifenilfosfina, con subsiguiente tratamiento con una base.
Según la variante "desprotonización" se mezcla el [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-ami- no)pirimidin-5-il]metanol de la fórmula (II) convenien-temente con un agente desprotonizador habitual en el sector técnico, ventajosamente con un hidruro de álcali o un hexaalquildisilazano alcalino. Se emplea preferentemente hidruro de sodio.
Habitualmente, la desprotonización se realiza a la temperatura ambiente. Después de esto se efectúa la reacción con clorodifenilfosfina. La reacción con clorodifenilfosfina se realiza convenientemente a una temperatura entre 80ºC y 200ºC.
La clorodifenilfosfina puede actuar directamente como disolvente. No obstante, es posible emplear adicionalmente un disolvente inerte de punto de ebullición lo más elevado posible, tal como p. ej. tolueno o xileno o decalina, así como las correspondientes mezclas de isómeros.
La reacción puede producirse en presencia de un catalizador. Como catalizador son apropiados yodo, yoduros alcalinos tales como, p. ej., yoduro de sodio o potasio, los halogenuros de alquilo tales como, p. ej., yoduro de metilo o de etilo, o los alcanos dihalogenados tales como, p. ej., el dibromometano. Se emplea preferentemente un yoduro alcalino. La cantidad de catalizador se elige habitualmente en el intervalo de 1% en mol a 20% en moles, referido al alcohol empleado de la fórmula II.
La reacción según la variante directa transcurre convenientemente a una temperatura de -20ºC a 130ºC, preferentemente de +20ºC a 120ºC.
La clorodifenilfosfina puede, según la variante "desprotonización", actuar directamente como disolvente. No obstante, es posible emplear adicionalmente un disolvente inerte de punto de ebullición lo más elevado posible, tal como p. ej. toluno o xileno o decalina, así como las correspondientes mezclas de isómeros.
A continuación de la reacción con clorodifenilfosfina se combina la mezcla de reacción con una base. Son bases apropiadas los hidróxidos alcalinos o los carbonatos alcalinos tales como, p. ej., una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico, o de carbonato sódico o potásico.
Eventualmente, para acelerar la reacción con la base ppuede emplearse un catalizado habitual de transferencia de fases tal como, p. ej., un halogenuro de tetraalquilamonio. Se pueden lograr también buenos resultados mediante la aplicación de éteres corona.
La N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida de la fórmula I puede aislarse, una vez terminada la reacción, de manera conocida por el personal técnico, p. ej. mediante extracción con un disolvente apropiado de la mezcla de reacción, así como por cristalización en la mezcla.
Ejemplos Ejemplo 1 N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 5 ml de cis/trans-decalina 1,00 g (2,83 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol y se mezclaron con 204 mg (4,68 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 30 min a la temperatura ambiente se añadieron bajo agitación vigorosa durante 6 min 680 mg (2,93 milimoles) de clorodifenilfosfi-na. Se mezcló con 52,2 mg (0,35 milimoles) de yoduro sódico y se calentó durante 2 h 15 min hasta 184-186ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 50 ml de solución de hidrógeno-sulfito sódico al 38-40% y 50 ml de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. Se obtuvieron 1,74 g de producto bruto que se purificaron mediante cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo 1:2). Se obtuvieron 382,4 mg (25,1%) de N-[5-(difenilfosfino-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-me-tilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro. (Punto de fusión 184 - 185ºC).
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}, 400 MHz): \delta = 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6J);
3,28 (sept, J = 6,6 Hz, 1H);
3,40 (s, 3H);
3,51 (s, 3H);
4,05 (d, J = 12,6 Hz, 2H);
7,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H);
7,35 (m, 2H);
7,42 (m, 4H);
7,5 - 7,9 (m, 6H).
^{13}C RMN (DMSO-d^{6}, 100 MHz): \delta = 21,52 (q);
29,12 (td);
31,94 (d);
33,07 (q);
41,53 (q);
114,50 (sd);
115,03 (dd);
128,54 (dd);
130,21 (dd);
130,84 (dd);
131,64 (dd);
133,41 (sd);
134,51 (sd);
156,54 (sd);
162,10 (sd);
165,86 (sd);
176,49 (sd).
Ejemplo 2 N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 4,5 ml de xileno (mezcla de isómeros) 282,8 mg (0,80 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol y se mezclaron con 55 mg (1,30 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 35 min se añadieron a temperatura ambiente, bajo agitación vigorosa, durante 5 min 185 mg (0,84 milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,5 ml de xileno y, a continuación, se calentó durante 20 h hasta 135ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se mezcló con 15 ml de agua y se extrajo con 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo. A continuación se secaron las fases orgánicas reunidas (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvieron 510 mg de producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo 1 : 2, luego acetato de etilo) y se aislaron 230 mg (53,5%) de N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2- il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 3 N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron previamente en 8 ml de tolueno 512 mg (1,45 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol y se mezclaron con 96 mg (2,20 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 1 h se añadieron a la temperatura ambiente bajo agitación vigorosa durante 5 min 333,5 mg (1,44 milimoles) de clorodifenilfos-fina en 2,5 ml de tolueno. Se mezcló con 28,7 mg (0,19 milimoles) de yoduro sódico y se calentó durante 22 h hasta 108ºC. Después de 6 h se mezcló con otros 28,7 mg (0,19 milimoles) de yoduro sódico. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 30 ml de solución de hidrógeno-sulfito sódico al 38-40% y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. A continuación se concentraron al vacío las fases orgánicas reunidas. Se obtuvieron 740 mg de producto bruto, que mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) se purificaron y se aislaron 212,7 mg (27,3%) de N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 4 N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 8 ml de xileno (mezcla de isómeros) 502,6 mg (1,42 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il]metanol y se mezclaron con 96,6 mg (2,21 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite mineral). Después de 1 h se añadieron a la temperatura ambiente, bajo agitación vigorosa y durante 5 min, 340,8 mg (1,47 milimoles) de clorodifenil-fosfina en 2,5 ml de xileno. Se mezclaron con 34,6 mg (0,23 milimoles) de yoduro sódico y se calentó durante 19 h hasta 136ºC. Después de 3 h se mezclaron con otros 25,1 mg de yoduro sódico. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 30 ml de solución diluida de hidrógeno-sulfito sódico y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. A continuación se concentraron al vacío las fases orgánicas reunidas. Se obtuvieron 906 mg de producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo), y se aislaron 315,9 mg (41,3%) de N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 5 (reacción directa)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 7 g de tolueno bajo enfriamiento con baño de hielo 1,05 g (2,95 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol y se mezclaron bajo agitación con 820 mg (3,69 milimoles) de clorodifenilfosfina. Se calentó durante 3 h hasta 108ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se mezcló con 553 mg (4,43 milimoles) de lejía acuosa de potasa (al 45%) y 97,5 mg (0,29 milimoles) de bromuro de tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 1 h a 60ºC. La fuente de calor se retiró y la mezcla de reacción, todavía caliente, se mezcló con 20 ml de agua. Se dejó enfriar lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría y tolueno y se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 1,04 g (64,1%; contenido: 97,6%) de N-[5- (difenilfosfinoil-metil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metil-metanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 6 (reacción directa)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 13 g de tolueno 2,03 g (5,69 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol y bajo enfriamiento con baño de hielo se mezclaron con 1,67 g (7,51 milimoles) de clorodifenilfosfina en 2 g de tolueno. Se calentó durante 2,5 h hasta 111ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 1,08 g (8,66 milimoles) de una lejía de potasa al 45% y 175 mg (0,574 milimoles) de cloruro de tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 2 h a 60ºC. A la mezcla de reacción caliente se añadieron 30 ml de agua. Se agitó brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría (10 ml) y tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 2,66 g (84,1%; contenido: 96,6%) de N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 7 (reacción directa)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 13,1 g de tolueno 2,02 g (5,69 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol y bajo enfriamiento con baño de hielo se mezclaron con 1,67 g (7,51 milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,9 g de tolueno. Se calentó durante 3 h hasta 109ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se mezcló con 590 mg (8,94 milimoles) de hidróxido potásico sólido y 159 mg (0,582 milimoles) de 18-corona-6 y se agitó fuertemente durante 3,5 h a 60ºC. A la mezcla de reacción caliente se añadieron 30 ml de agua. Se agitó brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría (10 ml) y con tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 1,82 g (59,5%; contenido: 95,9%) de [N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 8 (reacción directa)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 13,1 g de tolueno 2,05 g (5,69 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol, y bajo enfria- miento con baño de hielo se mezclaron con 1,71 g (7,69 milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,9 g de tolueno. Se calentó durante 2,5 h hasta 111ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 1,17 g (8,78 milimoles) de lejía de sosa al 30% y 182 mg (0,597 milimoles) de cloruro de tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 3,5 h a 60ºC. A la mezcla de reacción caliente se agregaron 30 ml de agua. Se agitó brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría (10 ml) y tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 2,18 g (71,3%; contenido: 97,3%) de [N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro (Punto de fusión 184-185ºC).
Ejemplo 9 (reacción directa)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Una suspensión de 9,29 g (26,3 milimoles) de de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino) pirimidin-5-il]metanol en 26 g de tolueno se mezcló bajo enfriamiento con baño de hielo con 7,64 g (34,4 milimoles) de clorodifenilfosfina. Se lavó con un poco de tolueno y se calentó durante 2 h hasta 111ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 4,94 g de una lejía de potasa al 45% y 873 mg (2,71 milimoles) de bromuro de tetrabutilamonio y se agitó fuertemente durante 1 h a 60ºC. A la mezcla de reacción caliente se añadieron 100 ml de agua. Se agitó brevemente a 60ºC, se dejó enfriar lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría (30 ml) y tolueno frío (30 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 11,74 g (78,4%; contenido: 94,4%) de N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incolor.
Ejemplo 10 (reacción directa sin catalizador de transferencia de fases)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Se dispusieron en 13 g de tolueno 2,03 g (5,69 milimoles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]metanol, y bajo enfriamiento con baño de hielo se mezclaron con 1,69 g (7,60 milimoles) de clorodifenilfosfina en 1,9 g de tolueno. Se calentó durante 2,5 h hasta 109ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcló con 1,09 g (8,74 milimoles) de lejía de potasa al 45% y se agitó fuertemente durante 2 h 45 minutos a 60ºC. A la mezcla de reacción caliente se añadieron 30 ml de agua. Se agitó brevemente a 60ºC, se enfrió lentamente hasta 4ºC y se separó por filtración el sólido precipitado. El producto se lavó con agua fría (10 ml) y tolueno frío (10 ml) y se secó al vacío a 40ºC. Se aislaron 2,44 g (76,8%; contenido: 99,1%) de [N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 11 (reacción directa)
N-[5-(difenilfosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso-propilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
Una solución de 60,08 g (0,170 moles) de [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino) pirimidin-5-il]metanol en aproximadamente 485 ml de tolueno se mezcló a 60ºC con 42,55 g (0,192 moles; contenido: 99,7%) de clorodifenilfosfina. Se agitó durante 2,5 horas y se agregó esta solución a una mezcla, caliente a 60ºC, a base de 70,66 g de lejía de potasa (al 20%) y 5,04 g (0,017 moles) de cloruro de tetrabutilamonio, y se lavó a continuación con 13 ml de tolueno. Se agitó durante 2 h a 60ºC y se añadieron 215 ml de agua y 108 ml de tolueno. Aproximadamente a 80ºC se separó la fase acuosa y se extrajo la fase orgánica todavía dos veces con 215 ml de agua caliente cada vez. Se deshidrató por vía azeotropa en el separador de agua y se dejó enfriar durante 2 h hasta 0ºC. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se lavaron 2 veces con 160 ml de tolueno. Después de secar al vacío a 40ºC se obtuvieron 81,94 g (89,7%) de N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida en forma de un sólido incoloro [contenido (según HPLC): 100%].

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de N-[5-(difenil-fosfinoilmetil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida de la fórmula
3
caracterizado porque se hace reaccionar [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol de la fórmula
4
con clorodifenilfosfina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol de la fórmula II se hace reaccionar directamente con clorodifenilfosfina y a continuación con una base.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il]metanol de la fórmula II primero se desprotoniza.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la desprotonización se efectúa con un hidruro alcalino o un hexaalquildisilazano alcalino.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque la reacción se efectúa con ayuda de un catalizador.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque como catalizador se emplea yodo, un yoduro alcalino, un halogenuro de alquilo o un alcano dihalogenado.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la reacción con la clorodifenilfosfina se efectúa a una temperatura comprendida entre 80ºC y 200ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la reacción directa con clorodifenilfosfina se efectúa a una temperatura comprendida entre -20ºC y 130ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 2 u 8, caracterizado porque como base se emplea un hidróxido alcalino.
10. Procedimiento según la reivindicación 2, 8 ó 9, caracterizado porque la reacción se efectúa con ayuda de un catalizador de transferencia de fases.
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