BR112020020549A2 - Novo processo para síntese de um composto fenoxi diaminopirimidina - Google Patents
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Abstract
novo processo para síntese de um composto fenoxi diaminopirimidina é revelado na presente invenção um novo processo para preparação da base livre do composto a, 5-((2,4-diaminopirimidin-5-il)oxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida, e um sal de citrato do composto a com química simplificada e um alto rendimento geral: composto a. em uma modalidade, o rendimento geral do material de partida 2-isopropilfenol em sal de citrato de composto a é superior a 50%. em outra modalidade, o rendimento geral é superior a 60%. também são revelados na presente invenção novos sais e solvatos do composto a.
Description
[001] A presente invenção é direcionada a um novo processo para a preparação de um composto fenoxi diaminopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é útil para o tratamento potencial de doenças associadas com receptores purinérgicos P2X, por exemplo, doenças, condições e desordens respiratórias e relacionadas à dor.
[002] As subunidades de receptor P2X são encontradas em aferentes no urotélio da bexiga humana e de roedores. Existem dados sugerindo que o ATP pode ser liberado de células epiteliais/endoteliais da bexiga urinária ou outros órgãos ocos como resultado de distensão (Burnstock (1999) J. Anatomy 194: 335-342; e Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505: 503-511). O ATP liberado desta maneira pode servir a um papel em fornecer informações para neurônios sensoriais localizados em componentes subepiteliais, por exemplo, lâmina própria suburotelial (Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84: 854-860). Os receptores P2X foram estudados em números neurônios, incluindo neurônios sensoriais, simpáticos, parassimpáticos, mesentéricos e centrais (Zhong, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125: 771-781). Estes estudos indicam que os receptores purinérgicos podem desempenhar um papel na neurotransmissão aferente da bexiga, e que os moduladores de receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios da bexiga e outras doenças ou condições geniturinárias.
[003] Evidências recentes também sugerem um papel de ATP endógeno e receptores purinérgicos em respostas nociceptivas em camundongos (Tsuda, et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128: 1497-1504). A ativação induzida por ATP de receptores P2X nos terminais nervosos do gânglio da raiz dorsal na medula espinhal tem demonstrado estimular a liberação de glutamato, um neurotransmissor chave envolvido na sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389: 749-753 (1997)). Os receptores P2X3 foram identificados em neurônios nociceptivos na polpa do dente (Cook et al., Nature 387: 505-508 (1997)). O ATP liberado pelas células danificadas pode, assim, causar dor ao ativar os receptores contendo P2X3 e/ou P2X2/3 nas terminações nervosas sensoriais nociceptivas. Isto é consistente com a indução de dor por ATP aplicado por via intradérmica no modelo de base de bolha humana (Bleehen, Br J Pharmacol 62: 573-577 (1978)). Os antagonistas P2X demonstraram ser analgésicos em modelos animais (Driessen e Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350: 618-625 (1994)). Essa evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos na nocicepção e que os moduladores dos receptores P2X são potencialmente úteis como analgésicos.
[004] Outros pesquisadores demonstraram que os receptores P2X3 são expressos no cólon humano e são expressos em níveis superiores no cólon inflamado do que no cólon normal (Y. Yiangou et al, Neuroeastroenterol Mot (2001) 13: 365-69). Outros pesquisadores implicaram o receptor P2X3 na detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino e iniciação de contrações reflexas (X. Bian et al., J Physiol (2003) 551.1: 309-22) e associaram isso à colite (G. Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287: G647-57); Inge Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52-61) descobriram que os receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteliais pulmonares (NEBs), implicando o receptor na transmissão da dor no pulmão. Os pesquisadores também implicaram os receptores P2X2 e P2X3 na detecção de pO2 em NEBs pulmonares (W. Rong et al., J Neurosci (2003) 23 (36): 11315- 21).
[005] Há, portanto, a necessidade de métodos melhorados de produção de compostos que sejam moduladores eficazes dos receptores P2X, incluindo os receptores P2X3 e P2X2/3.
[006] As patentes US Números 7,858,632 e 7,741,484 revelam metodologia e rotas sintéticas que podem ser usadas para preparação de derivados de fenoxi-diaminopirimidina. No entanto, os métodos atualmente conhecidos têm várias desvantagens incluindo química complexa e/ou rendimento inferior. Permanece uma necessidade de métodos sintéticos melhorados para preparação de derivados de fenoxi diaminopirimidina com química simplificada e/ou um rendimento superior.
[007] É revelado na presente invenção um novo processo para preparação do Composto A, um composto fenoxi-diaminopirimidina da seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Composto A.
[008] Também são revelados na presente invenção vários sais e solvatos do Composto A.
[009] Figura 1. Um padrão XRPD de cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO.
[010] Figura 2. Um padrão XRPD de cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol mono-DABCO.
[011] Figura 3. Um padrão XRPD de forma 1 de 2-isopropil-4-metoxifenol.
[012] Figura 4. Um padrão XRPD de cocristal de 2-isopropil-4-metoxifenol DMAP.
[013] Figura 5. Um padrão XRPD de forma 1 de 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina.
[014] Figura 6. Um padrão XRPD de solvato de 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina NMP 1.
[015] Figura 7. Um padrão XRPD de solvato de acetonitrila 1 da base livre do Composto A.
[016] Figura 8. Um padrão XRPD de solvato de metanol 1 de citrato do Composto A.
[017] Figura 9. Um padrão XRPD de solvato de IPA 1 de citrato do Composto A.
[018] Figura 10. Um padrão XRPD de solvato de metanol hidratado de citrato 1 do Composto A.
[019] Figura 11. Um padrão XRPD de forma 1 de glicolato do Composto A.
[020] Um processo para preparação da base livre do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com química simplificada e maior rendimento é revelado na presente invenção.
[021] Em uma modalidade, o sal de citrato do Composto A é obtido por um processo que compreende a síntese e o isolamento de um cocristal de 4- bromo-2-isopropilfenol DABCO, síntese de 2-isopropil-4-metoxifenol e 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila, síntese e isolamento de 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina, síntese da base livre do Composto A, 5- ((2,4-diaminopirimidin-5-il)oxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida e conversão final da base livre do Composto A em um sal de citrato correspondente, como mostrado no Esquema 1. Esquema 1
[022] Em uma modalidade, 2-isopropilfenol é tratado com NBS na presença de MSA para formar 4-bromo-2-isopropilfenol. Este composto é tratado com DABCO para produzir um cocristal sólido de 4-bromo-2- isopropilfenol com DABCO.
[023] Em uma modalidade, o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO é convertido em 2-isopropil-4-metoxifenol na presença de brometo de cobre (I), DMF e metóxido de sódio. Em uma modalidade, DMF e DABCO são ambos necessários nesta reação para evitar a dimerização do produto.
[024] Em uma modalidade alternativa, o 2-isopropil-4-metoxifenol é sintetizado de mequinol na presença de dirênio descarbonil e propileno em altas temperaturas e pressões.
[025] Em uma modalidade, o 2-isopropil-4-metoxifenol é tratado com um agente alquilante para prover a 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila desejada. Em uma modalidade, esta reação é executada com carbonato de potássio em acetonitrila. Em outra modalidade, esta reação é executada com hidróxido de sódio em uma mistura de tolueno e NMP. Estas condições de reação permitem a conversão completa do fenol em 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila, enquanto os métodos anteriores não foram capazes de efetuar a conversão completa de fenol em 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila.
[026] Em uma modalidade, 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila é tratada com formato de etila em NMP, e esta mistura é adicionada a uma solução de terc-butóxido de potássio em NMP. Esta ordem de adição permite que se forme a ligação desejada; ao passo que a adição de reactantes em ordens alternativas pode levar à dimerização do material de partida de éter cianometílico e à geração de monóxido de carbono. O enolato resultante é tratado com guanidina para prover a 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina- 2,4-diamina.
[027] Em uma modalidade, a 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4- diamina é tratada com ácido clorossulfônico na presença de acetonitrila para formar um intermediário de cloreto de sulfonila. Em acetonitrila, esta reação é homogênea e pode ser extinta diretamente em hidróxido de amônio aquoso para prover a base livre do Composto A, 5-((2,4-diaminopirimidin-5-il)oxi)-4- isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida.
[028] Em uma modalidade, a base livre do Composto A, 5-((2,4- diaminopirimidin-5-il)oxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida, é tratada com ácido glicólico em metanol para formar o sal de glicolato. A adição de ácido cítrico converte o sal de glicolato em sal de citrato em uma mistura de metanol e isopropanol para render sal de citrato do Composto A. Esta nova abordagem de metátese de sal para isolamento permite a forma desejável e o controle de impurezas.
[029] O procedimento do Esquema 1 fornece várias vantagens importantes. A síntese do intermediário de 2-isopropil-5-metoxifenol é completada em uma ou duas etapas em vez da sequência de etapas múltiplas exigida nas sínteses anteriores. A alquilação desejada é desempenhada de maneira segura e controlada, sem exotermas extremas. A 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é sintetizada diretamente de 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila sem quaisquer intermediários ou isolamentos, e sem o uso de anilinas que podem complicar a purificação do composto desejado. A reação de clorossulfonilação é desempenhada em acetonitrila para prover diretamente o cloreto de sulfonila sem a necessidade de oxicloreto de fósforo. A base livre 5-((2,4-diaminopirimidin-5-il)oxi)-4- isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida é isolada de uma mistura de água e acetonitrila que permite a cristalização fácil de várias formas do produto desejado. Este processo fornece química simplificada, maior rendimento e utiliza equipamentos de manufatura padrão, proporcionando assim um processo de manufatura produtivo, ambientalmente correto e portátil.
[030] Em uma modalidade, o presente processo compreende uma etapa de conversão de 2-isopropilfenol em um cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO: .
[031] Em uma modalidade, a conversão acima é realizada na presença de NBS, MSA e um solvente tal como MeCN. Em outra modalidade, podem ser usados peróxido de hidrogênio e ácido bromídrico. Em outra modalidade, é usado tribrometo de piridínio. Em outra modalidade, podem ser usados outros reagentes de bromação.
[032] Em uma modalidade, a conversão acima é realizada a uma temperatura de cerca de -5 °C a 10 °C, ou mais especificamente cerca de -5 °C a 0 °C.
[033] Em uma modalidade, o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO é isolado como o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO. Em outra modalidade, o cocristal é isolado como o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol mono-DABCO.
[034] Em uma modalidade, um processo para preparação de cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO compreende a seguinte etapa: .
[035] Em uma modalidade, o presente processo compreende, ainda, uma etapa de reação do cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO com NaOMe para formar 2-isopropil-4-metoxifenol: .
[036] Em uma modalidade, a reação acima é realizada na presença de brometo de cobre (I) como um catalisador. Em outras modalidades, brometo de cobre (II), iodeto de cobre (I) e outros sais de cobre (I) ou cobre (II) podem ser usados como um catalisador.
[037] Em uma modalidade, o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO é carregado como o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO. Em outra modalidade, o cocristal é carregado como o cocristal de 4-bromo-2- isopropilfenol mono-DABCO.
[038] Em uma modalidade, a reação é realizada na presença de MeOH e DMF. Em outras modalidades, dimetilacetamida, dioxano ou DMSO podem ser usados como um solvente.
[039] Em uma modalidade, o 2-isopropil-4-metoxifenol não é isolado. Em outra modalidade, o 2-isopropil-4-metoxifenol é isolado como um anidrato. Em uma modalidade adicional, o 2-isopropil-4-metoxifenol é isolado como um cocristal de DMAP.
[040] Em uma modalidade, o presente processo compreende, ainda, uma etapa de reação do 2-isopropil-4-metoxifenol com ClCH2CN para formar 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila como mostrado abaixo: .
[041] Em uma modalidade, a reação acima é realizada na presença de NMP e tolueno. Em outra modalidade, a reação é realizada na presença de acetonitrila. Em ainda outra modalidade, podem ser usados outros solventes apróticos polares.
[042] Em uma modalidade, a reação acima é realizada na presença de uma base. Em uma modalidade, a base é NaOH. Em outra modalidade, a base é carbonato de potássio. Em outra modalidade, podem ser usadas outras bases de hidróxido ou carbonato.
[043] Em uma modalidade, a cloroacetonitrila é usada como um reagente alquilante. Em outra modalidade, podem ser usadas bromoacetonitrila, iodoacetonitrila e outras 2 acetonitrilas substituídas.
[044] Em uma modalidade, a reação acima é realizada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 10 °C. Em outra modalidade, a reação acima é realizada a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 35 °C.
[045] Em uma modalidade, o presente processo compreende ainda uma etapa de conversão do composto cianoéter da seguinte fórmula em 5-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina:
[046] Em uma modalidade, a conversão acima é realizada formando primeiro uma solução do 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila com formato de etila em tolueno para formar um intermediário inolato de 3- hidroxi-2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acrilonitrila. Em outras modalidades, esses compostos são dissolvidos em NMP, DMI ou outros solventes apróticos polares.
[047] Em uma modalidade, a solução contendo o intermediário enolato 3- hidroxi-2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acrilonitrila é misturada com uma fonte de guanidina diretamente sem isolamento do enolato.
[048] Em uma modalidade, a fonte de guanidina é cloridrato de guanidina. Em outra modalidade, outras formas de sal de guanidina podem ser usadas, incluindo carbonato de guanidina e hidrogenossulfato de guanidina.
[049] Em uma modalidade, os sais de amônio estão presentes durante a adição de guanidina.
[050] Em uma modalidade, o tolueno é destilado da mistura de reação antes da cristalização. Em outras modalidades, o tolueno não é removido antes da cristalização.
[051] Em uma modalidade, N-metilpirrolidinona é usada como um solvente. Em outra modalidade, são usados outros solventes apróticos polares.
[052] Em uma modalidade, a reação acima entre a mistura e guanidina- HCl é realizada a uma temperatura de cerca de 80 °C a 98 °C. Em outra modalidade, a temperatura de reação é de cerca de 95 °C a 110 °C.
[053] Em outra modalidade, 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4- diamina é isolada como um anidrato. Em outra modalidade, 5-(2-isopropil-4-
metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é isolado como um solvato de NMP. 5-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina também forma solvatos com acetona, DMA ou DMI.
[054] Em uma modalidade, o presente processo compreende ainda uma etapa de reação de 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina com ClSO3H seguido por amônia para formar a base livre do Composto A:
[055] Em uma modalidade, a amônia é introduzida como hidróxido de amônio. Em outra modalidade, podem ser usados outros sais de amônio. Em outra modalidade, é usada amônia em solventes orgânicos.
[056] Em uma modalidade, a reação acima entre 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina e ClSO3H é realizada na presença de MeCN.
[057] Em uma modalidade, a reação acima entre 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina e ClSO3H é realizada a uma temperatura de cerca de 25 °C a cerca de 35 °C. Em outra modalidade, a temperatura de reação é de cerca de 35 °C a cerca de 45 °C. Em ainda outra modalidade, a temperatura de reação é de cerca de 45 °C a cerca de 70 °C.
[058] Em uma modalidade, o metanol está presente durante a conversão do cloreto de sulfonila em Composto A. Em outra modalidade, a água está presente durante a conversão do cloreto de sulfonila em Composto A.
[059] Em uma modalidade, a base livre do Composto A é obtida como um anidrato. Em outra modalidade, a base livre do Composto A é obtida como um solvato de acetonitrila. A base livre do Composto A também forma solvatos com DMSO, DMAc, DMF, acetona, NMP, IPA, metanol, THF, MEK, Sulfolano ou
[060] Em uma modalidade, a base livre do Composto A é obtida com um rendimento superior a 80% das reações acima. Em outra modalidade, o rendimento é superior a 85%. Em ainda outra modalidade, o rendimento é superior a 90%.
[061] Em uma modalidade, o presente processo compreende ainda uma etapa de conversão da base livre do Composto A em um sal de citrato do Composto A.
[062] Em uma modalidade, a conversão é realizada na presença de MeOH e ácido glicólico. Em outra modalidade, o IPA também está presente durante a conversão.
[063] Em uma modalidade, o sal de citrato é isolado como um anidrato. Em outra modalidade, o sal de citrato é isolado como um solvato de metanol ou isopropanol. O sal de citrato também forma solvatos com metanol/água, etanol/água, IPA/água, THF ou NMP.
[064] Em uma modalidade, o sal de glicolato é isolado como um anidrato e, em seguida, convertido no sal de citrato. O sal de glicolato também forma solvatos ou hidratos com metanol, IPA, álcool terc-amílico, água ou uma combinação desses solventes e forma formas dessolvatadas/desidratadas desses solvatos/hidratos.
[065] Em uma modalidade, a conversão acima tem um rendimento superior a 85%. Em outra modalidade, o rendimento é superior a 90%. Em ainda outra modalidade, o rendimento é de cerca de 93%.
[066] Em uma modalidade, um processo para preparação de um sal de citrato do Composto A compreende as seguintes etapas: (a) converter 2-isopropilfenol em um cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO:
; (b) reagir cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO resultante com NaOMe para formar 2-isopropil-5-metoxifenol:
; (c) reagir 2-isopropil-4-metoxifenol com ClCH2CN para formar 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila:
; (d) converter 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila em 5-(2-isopropil- 4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina:
; e) reagir 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina com ClSO3H seguido por NH4OH para formar a base livre do Composto A, 5-((2,4- diaminopirimidin-5-il)oxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida:
;e (f) converter a base livre do Composto A, 5-((2,4-diaminopirimidin-5- il)oxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida, em sal de citrato do Composto A na presença de ácido glicólico e MeOH: .
[067] Em uma modalidade, o rendimento geral de 2-isopropilfenol para o sal de citrato do Composto A é superior a 50%. Em outra modalidade, o rendimento geral é superior a 55%. Em ainda outra modalidade, o rendimento geral é superior a 60%.
[068] Os exemplos a seguir pretendem ser apenas ilustrativos e não limitantes de qualquer forma. As abreviaturas usadas na presente invenção e no relatório descritivo são aquelas convencionais na técnica ou as seguintes. °C graus Celsius DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DMA dimetilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMI 1,3-dimetil-2-imidazolidinona EtOAc acetato de etila EtOH etanol g grama h hora(s) IPA álcool isopropílico kg quilograma L litro LC cromatografia líquida MeOH metanol MSA ácido metanossulfônico MeCN acetonitrila MEK metil-etil-cetona min minutos mL ou ml mililitro(s) mol mol N normal NBS N-bromossuccinimida nM nanomolar NMP N-metil-2-pirrolidona RT ou rt temperatura ambiente sat. saturado THF tetrahidrofurano p ou p. peso XRPD Difração de raio X em pó
[069] Em uma modalidade, a base livre do Composto A e seu sal de citrato são obtidos por um processo que compreende a síntese e o isolamento de um cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO, síntese de 2-isopropilfenil, 2- isopropil-5-metoxifenol e 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila, síntese e isolamento de 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina, síntese da base livre do Composto A e conversão final da base livre do Composto A no sal de citrato correspondente, como ilustrado abaixo.
Etapa 1. Preparação de cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol DABCO
[070] O seguinte cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO é obtido em maior que 99% de pureza e rendimento de cerca de 85-92% pelo seguinte processo: .
[071] A uma solução de 2-isopropilfenol (75,0 g, 550 mmol) em acetonitrila (225 mL) foi adicionado MSA (0,520 g, 5,41 mmol). A mistura foi resfriada a -10 °C e NBS (98,01 g, 550 mmol) foi adicionado em porções enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 10 °C. A reação foi maturada durante 30 min a 1 h e depois aquecida a 20 °C, diluída com água (450 mL) e extraída com tolueno (225 mL). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com ácido fosfórico a 9% em peso (150 mL) e NaCl a 5% em peso (150 mL). As camadas orgânicas foram concentradas até aproximadamente 150 mL e filtradas para um reator limpo. A mistura foi aquecida a 30-40 °C e n-heptano (28,5 mL) foi adicionado seguido por DABCO (30,89 g, 275 mmol). A mistura foi semeada (uma semente pode ser sintetizada de um lote anterior deste procedimento pré-formado sem semeadura) com cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO (75 mg, 0,277 mmol), diluído com 52,5 mL de n-heptano e agitado por 1 h. A pasta foi resfriada a 20 °C durante 1 h e 370 mL de n-heptano são adicionados durante 2 h. A pasta foi resfriada a 5 °C durante 2 h, maturada por 2 h, filtrada e lavada com n-heptano (2 x 75 mL). O sólido foi seco a 20-25 °C sob vácuo para render cocristal de 4- bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO (134,8 g, 90%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,16 (hept, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (s, 12H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 12H).
[072] A cristalização da etapa 1 gera cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO, cocristal de bromofenol mono-DABCO ou uma mistura de cocristal de bromofenol hemi-DABCO e cocristal de bromofenol mono-DABCO. Um padrão XRPD de cocristal de bromofenol hemi-DABCO é mostrado na Figura 1.
[073] O cocristal de bromofenol mono-DABCO pode ser gerado no seguinte procedimento: .
[074] A um frasco com uma barra de agitação foi carregado DABCO (1,7 g, 15 mmol), fenol (2,5 g, 15 mmol) e 2 mL de n-heptano. A pasta resultante foi agitada à 23 °C durante a noite. A pasta foi então filtrada e o bolo úmido resultante foi lavado com 2 mL de n-heptano a 5 °C. O bolo foi seco sob vácuo com varredura de nitrogênio para proporcionar cocristal de 4-bromo-2-
isopropilfenol hemi-DABCO (2,9 g, 70% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,17 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,61 (s, 12H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[075] Um padrão XRPD de cocristal de bromofenol mono-DABCO é mostrado na Figura 2. Etapa 2a. Preparação de 2-isopropil-4-metoxifenol
[076] O 2-isopropil-4-metoxifenol mostrado abaixo é obtido com cerca de 92% de rendimento pelo seguinte processo: .
[077] A uma solução de cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi- DABCO (120 g, 442 mmol) em metóxido de sódio a 25% em peso em metanol (430 g) foram adicionados 60 mL de DMF. A solução foi purgada sob pressão com nitrogênio, brometo de cobre (I) (3,23 g, 22,5 mmol) foi adicionado à mistura, e a reação foi aquecida ao refluxo por 12-16 h. A reação é resfriada a 0-5 °C e extinta com HCl 6M até que o pH da solução seja inferior a 5. A pasta é diluída com 492 mL de tolueno e 720 mL de água para prover uma solução homogênea com um pano entre as camadas. A camada aquosa é eliminada. A camada orgânica é filtrada para remover o pano e lavada com 240 mL de água para prover 2-isopropil-4-metoxilfenol (491 g, 13,3% em peso, rendimento de ensaio de 89%) como uma solução em tolueno. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,17 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Etapa 2b. Preparação de 2-isopropil-4-metoxifenol
[078] Alternativamente, o metoxifenol é obtido pelo seguinte processo:
.
[079] Em um recipiente de alta pressão foram carregados 400 mL de tolueno anidro, Re2(CO)10 (3,16 g, 4,84 mmol) e mequinol (100 g, 806 mmol) à RT. O recipiente foi então desgaseificado com propileno e carregado com propileno (85,0 g, 2,02 mol). O recipiente foi selado e aquecido a 170 °C. A pressão interna foi medida perto de 250 psi. A reação foi agitada nesta condição por 72 h. O recipiente foi então deixado resfriar até 23 °C. A pressão interna foi cuidadosamente liberada para 1 pressão atmosférica e a solução de tolueno foi avaliada como 91% e usada diretamente na próxima etapa ou isolada como um sólido.
[080] A etapa 2a/2b resulta na forma 1 de 2-isopropil-4-metoxifenol anidro. Um padrão XRPD da forma 1 de metoxifenol é mostrado na Figura 3.
[081] Em outra modalidade, o produto é isolado como um cocristal de DMAP: .
[082] Em um frasco com uma barra de agitação foi carregado DMAP (3,67 g, 30,1 mmol), 2,5 mL de tolueno e 2-isopropil-4-metoxilfenol (5,00 g, 30,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 5 min, e uma solução homogênea foi formada. A mistura de reação foi então resfriada a 5 °C. Dez mL de n-heptano foram carregados lentamente durante 20 min. A pasta resultante foi agitada a 5 °C durante a noite. A pasta foi filtrada e o bolo úmido resultante foi lavado com 3 mL de n-heptano a 5 °C. O bolo foi seco sob vácuo com uma varredura de nitrogênio para proporcionar cocristal de 2-isopropil-4-
metoxilfenol DMAP (7,01 g, 81% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,71 – 6,65 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 6H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[083] A cristalização gera cocristal de 2-isopropil-4-metoxifenol DMAP anidro. Um padrão XRPD do cocristal de 2-isopropil-4-metoxifenol DMAP é mostrado na Figura 4. Etapa 3a. Preparação do cianoéter, 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila
[084] O cianoéter é obtido com cerca de 95% de rendimento pelo seguinte processo: .
[085] Uma solução de 12-15% em peso de 2-isopropil-4-metoxilfenol (314,3 g, 12% em peso, 226,8 mmol) foi concentrada a mais de 50% em peso de 2-isopropil-4-metoxifenol em tolueno sob vácuo a 40-50° C. À solução foram adicionados 189 mL de NMP, e a mistura foi resfriada a 5 °C. Hidróxido de sódio (27,2 g, 50% em peso em água, 340 mmol) e cloroacetonitrila (36 g, 340 mmol) foram adicionados sequencialmente à mistura enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 10 °C. A reação foi maturada por 2 h e então diluída com 150 mL de tolueno e 226 mL de água enquanto a temperatura era mantida abaixo de 10 °C. A mistura foi aquecida a 20-25 °C, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 75 mL de NaCl a 20% em peso (aq.). A camada orgânica foi filtrada para prover 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila (56,8 g, 74,6% em peso) como uma solução em tolueno. O filtro foi lavado com NMP para prover 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila adicional (27,1 g, 5,0% em peso) como uma solução em NMP. O rendimento combinado foi de cerca de 94%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,20 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Etapa 3b. Preparação do cianoéter, 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila
[086] Alternativamente, o cianoéter mostrado abaixo é obtido com cerca de 92% de rendimento pelo seguinte processo: .
[087] Uma solução de 2-isopropil-4-metoxifenol em tolueno (491 g, 13,3% em peso, 393 mmol) foi concentrada e o solvente trocado para acetonitrila sob vácuo em 40-50 °C. Carbonato de potássio (164,5 g, 1190 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (1,5 g, 4,42 mmol) foram adicionados a um recipiente separado, e o recipiente foi purgado sob pressão com nitrogênio gasoso. A solução de fenol em acetonitrila e cloroacetonitrila foi adicionada sequencialmente ao recipiente de reação. O recipiente foi aquecido a 40 °C e maturado por 4 h. A mistura foi deixada resfriar até 25 °C e foi diluída com 326 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 130 mL de NaCl a 10% em peso. Uma troca de solvente para tolueno foi desempenhada sob vácuo e a camada orgânica foi filtrada através de dois cartuchos 16D Cuno # 5. A camada orgânica foi concentrada para prover 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila em tolueno (128,2 g, 58% em peso, rendimento de 92%). Etapa 4. Preparação da Diaminopirimidina, 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina
[088] A diaminopirimidina é obtida com cerca de 90% de rendimento pelo seguinte processo: .
[089] Uma solução de terc-butóxido de potássio (44,8 g, 0399 mmol) em NMP (180 mL) foi resfriada a -10 °C. Uma solução de 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila, o cianoéter, (59,3 g, 61,4% em peso, 177 mmol) em tolueno e formato de etila (26,3 g, 355 mmol) foi carregada na solução de base, mantendo a temperatura interna entre -12 °C e -8 °C. Após uma maturação de 3 h, cloridrato de guanidina (136 g, 1420 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi aquecida para 115 °C por 6 h. A mistura foi deixada resfriar para 90 °C, diluída com 200 mL de água e maturada até a mistura de reação ficar homogênea (cerca de 30-45 min). Depois que todos os sólidos foram dissolvidos, foi aplicado vácuo (400 mm Hg) ao reator para remover tolueno. O vácuo foi desconectado e a solução foi deixada resfriar a 85 °C. Semente de 5- (2-Isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina (49,8 mg) (uma semente pode ser sintetizada por uma via descrita na Patente US 7,741,484) foi carregada, a solução foi maturada por 2 h, 200 mL de água foram adicionados e o lote foi deixado resfriar a 20 °C durante 6 h. A pasta foi maturada por 10 h a 20 °C, filtrada, lavada com 2:1 água:NMP (3 x 100 mL) e água (3 x 100 mL) e seca sob vácuo a 50 °C para prover o composto do título (42,2 g, 88%) como um sólido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (s, 1H), 6,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 159,7, 157,2, 155,1, 148,4, 144,2, 139,0, 130,4, 116,9, 112,5, 111,3, 55,4, 26,57, 22,83.
[090] A cristalização da etapa 4 gera uma forma 1 de 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina anidra. Um padrão XRPD da forma 1 de 5- (2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é mostrado na Figura 5.
[091] Em uma modalidade, solvato de 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina NMP 1 é obtido adicionando quantidade em excesso de forma 1 de 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina em NMP em um recipiente fechado para formar uma suspensão. A suspensão é agitada a RT até a conclusão de transição da forma. Os cristais de solvato de 5- (2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina NMP 1 podem ser coletados por filtração e medidos imediatamente por XRPD para evitar a dessolvatação. Um padrão XRPD do solvato de 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4- diamina NMP 1 é mostrado na Figura 6. Etapa 5. Preparação de Base Livre do Composto A
[092] A base livre do Composto A é obtida com cerca de 91% de rendimento por um processo que compreende as etapas:
[093] A uma suspensão de 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4- diamina, a diaminopirimidina, (47,0 g, 171 mmol) em 141 mL de acetonitrila a - 10 °C foi adicionado ácido clorossulfônico (63,1 mL, 942 mmol), mantendo a temperatura interna abaixo de 25 °C. A solução foi maturada por 1 h a 25 °C e depois aquecida a 45 °C por 12 h. A solução foi deixada resfriar a 20 °C e adicionada a uma solução de 235 mL de hidróxido de amônio e 71 mL de acetonitrila a -10 °C enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 15 °C. A pasta foi maturada a 10 °C por 1 h, aquecida a 25 °C e maturada por 1 h. A pasta foi diluída com 564 mL de água e 188 mL de hidróxido de sódio a 50% em peso para prover uma solução homogênea que foi aquecida a 35 °C por 2 h. A solução foi deixada a resfriar até 22 °C e o pH da solução foi ajustado a 12,9 com uma solução 2M de ácido cítrico. A solução foi semeada com a base livre do Composto A (470 mg, 1,19 mmol) (uma semente pode ser sintetizada por uma via descrita na Patente US 7.741.484), maturada por 2 h, acidificada a pH 10,5-11,3 com uma solução 2M de ácido cítrico durante de 5-10 h e então maturada por 2 h. A pasta foi filtrada, o bolo resultante foi lavado com 90:10 de água:acetonitrila (2 x 118 mL) e água (2 x 235 mL) e seco a 55 °C sob vácuo para prover a base livre do Composto A (50,9 g, 91%) como um sólido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 – 6,89 (m, 3H), 6,37 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,41 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[094] A cristalização da etapa 5 gera forma 1 de base livre do Composto A anidro.
[095] Em outra modalidade, solvato de acetonitrila 1 da base livre do Composto A pode ser preparado adicionando uma quantidade em excesso de forma 1 de base livre do Composto A em acetonitrila em um recipiente fechado para formar uma suspensão. A suspensão é agitada a 50 °C até a conclusão de transição da forma. Os cristais de solvato de acetonitrila 1 da base livre de Composto A podem ser coletados por filtração e medidos imediatamente por XRPD para evitar a dessolvatação. Um padrão XRPD de solvato de acetonitrila 1 da base livre do Composto A é mostrado na Figura 7. Etapa 6a. Preparação de Sal de Citrato do Composto A
[096] O sal de citrato do Composto A é obtido por um processo que compreende as etapas:
.
[097] A base livre do Composto A (30,0 g, 84,9 mmol) e ácido glicólico (22,6 g, 297 mmol) foram adicionados a metanol (360 mL). A solução foi aquecida a 60 °C, maturada por 1 h e filtrada através de um filtro de 0,6 µm em um recipiente limpo. Uma solução de ácido cítrico (32,6 g, 170 mmol) em 2- propanol (180 mL) à RT foi filtrada através de um filtro de 0,6 µm na solução de metanol ao longo de 30 min enquanto a temperatura da solução de metanol foi mantida entre 58-62 °C. A solução foi semeada com o sal de citrato do Composto A (450 mg, 0,825 mmol) (uma semente pode ser sintetizada por uma via descrita no pedido de patente número PCT/US17/66562), maturado por 1 h e diluído com 180 mL de 2-propanol durante 3 h, enquanto a temperatura foi mantida entre 58-62 °C. A pasta foi resfriada para 50 °C durante 3 h. A pasta foi filtrada a 50 °C, lavada com 1:1 de metanol:2-propanol (120 mL) e 2-propanol (120 mL) a 50 °C, e seca sob vácuo a 35 °C para prover o sal de citrato do Composto A (45,1 g, 97%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,34 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Etapa 6b. Preparação alternativa de Sal de Citrato do Composto A
[098] Alternativamente, o sal de citrato do Composto A é obtido por um processo que compreende as etapas:
.
[099] Para uma suspensão de sal de citrato do Composto A (4,5 g, 8,25 mmol) em metanol (72 mL) e 2-propanol (36 mL) a 50 ° C foram adicionados simultaneamente através de filtros separados de 0,6 µm uma solução de base livre do Composto A (30,0 g, 84,9 mmol) e ácido glicólico (22,6 g, 297 mmol) em 360 mL de metanol a 50 °C e uma solução de ácido cítrico (19,5 g, 101 mmol) em 180 mL de 2-propanol a 25 °C ao longo de 8 h, mantendo a temperatura da solução de sementes de 60 °C. Após a adição simultânea estar completa, ácido cítrico (13,2 g, 68,7 mmol) em 180 mL de 2-propanol foi adicionado à pasta ao longo de 8 h, enquanto a temperatura foi mantida a 60 °C. A pasta foi deixada resfriar até 50 °C e maturada por 1 h, filtrado a 50 °C, lavada com 1:1 metanol:2-propanol (2 x 120 mL) e 2-propanol (120 mL), e seca sob vácuo a 35 °C para prover o sal de citrato do Composto A (45,1 g, 88%) como um sólido.
[0100] A cristalização da etapa 6a/6b gera forma 1 de citrato do Composto A anidro.
[0101] Em outra modalidade, o solvato de metanol 1 de citrato do Composto A pode ser preparado através de uma solução saturada da forma 1 de citrato do Composto A em metanol a 50 °C. A solução é naturalmente resfriada à temperatura ambiente ou evaporada à temperatura ambiente até que os cristais de solvato de metanol 1 de citrato do Composto A possam ser adquiridos. Um padrão XRPD de solvato de metanol 1 de citrato do Composto A é mostrado na Figura 8.
[0102] Em outra modalidade, solvato de IPA 1 de citrato do Composto A pode ser preparado adicionando uma quantidade em excesso de solvato de metanol 1 de citrato do Composto A em IPA em um recipiente fechado para formar uma suspensão. A suspensão é agitada a 5 °C ou menos até a conclusão de transição da forma. Os cristais de solvato de IPA 1 de citrato do Composto A podem ser coletados por filtração e medidos imediatamente por XRPD para evitar a dessolvatação. Um padrão XRPD de solvato de IPA 1 de citrato do Composto A é mostrado na Figura 9.
[0103] Em outra modalidade, solvato de metanol hidratado de citrato 1 do Composto A pode ser preparado adicionando uma quantidade em excesso de forma 1 de citrato do Composto A em metanol:água 3:1 (v/v) em um recipiente fechado para formar uma suspensão. A suspensão é agitada a RT até a conclusão de transição da forma. Os cristais de solvato de metanol hidratado de citrato 1 do Composto A podem ser coletados por filtração e medidos imediatamente por XRPD para evitar a dessolvatação. Um padrão XRPD de solvato de metanol hidratado de citrato 1 do Composto A é mostrado na Figura
10.
[0104] Em outra modalidade, a forma 1 de glicolato anidro do Composto A pode ser preparada adicionando uma quantidade em excesso de forma 1 de base livre do Composto A e 4-5 eq. de ácido glicólico em metanol: IPA 3:1 (v/v) em um recipiente fechado para formar uma suspensão. A suspensão é agitada a 50 °C até a conclusão de transição da forma. Os cristais de forma 1 de glicolato do Composto A podem ser coletados por filtração a 50 °C, lavados com IPA quente a 50 °C e secos sob vácuo a 50 °C. Um padrão XRPD de forma 1 de glicolato do Composto A é mostrado na Figura 11.
[0105] Embora a especificação anterior ensine os princípios da presente invenção, com exemplos providos com o propósito de ilustração, a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais que vêm dentro do escopo das seguintes reivindicações.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados na presente invenção são incorporados por referência em sua totalidade na invenção.
Claims (34)
1. Processo para preparação da base livre do Composto A da seguinte fórmula: , caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de conversão de 2- isopropilfenol no cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO, como mostrado abaixo: .
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão no cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO é realizada na presença de NBS e MSA.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de conversão do cocristal de 4-bromo-2- isopropilfenol hemi-DABCO em um composto metoxifenol, 2-isopropil-4- metoxifenol, como mostrado abaixo: .
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a conversão no 2-isopropil-4-metoxifenol é realizada na presença de NaOMe e com CuBr como um catalisador.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a conversão é realizada na presença de MeOH e DMF.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação do 2-isopropil-4-metoxifenol com ClCH2CN para formar um composto cianoéter, 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila, como mostrado abaixo: .
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a reação para formar o composto cianoéter é realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 60 °C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de conversão do composto cianoéter, 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila, em um composto diaminopirimidina, 5-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina: .
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a conversão na 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é realizada na presença de terc-butóxido de potássio em NMP e o composto cianoéter está em uma solução em formato de etila e tolueno.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a conversão na 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é realizada ainda na presença de cloridrato de guanidina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação da 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina com ClSO3H seguido por NH4OH para formar a base livre do Composto A, 5-((2,4-diaminopirimidin-5-il)oxi)-4- isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida, como mostrado abaixo: .
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a reação entre 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina e ClSO3H é realizada na presença de MeCN.
13. Processo para preparação da base livre do Composto A, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) converter 2-isopropilfenol no cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO: ; (b) converter o cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO em 2- isopropil-4-metoxifenol mostrado abaixo na presença de NaOMe: ; (c) reagir o 2-isopropil-4-metoxifenol com ClCH2CN para formar um composto cianoéter, 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila: ; (d) converter a 2-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila em 5-(2-isopropil-
4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina: ;e (e) reagir 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina com ClSO3H seguido por NH4OH para formar a base livre do Composto A, 5-((2,4- diaminopirimidin-5-il)oxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida: .
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a conversão da base livre do Composto A em sal de citrato do Composto A na presença de ácido glicólico e MeOH: .
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o rendimento geral de 2-isopropilfenol em sal de citrato do Composto A é superior a 50%.
16. Solvato de acetonitrila 1 da base livre do Composto A cristalino, caracterizado pelo fato de que tem um padrão XRPD da Figura 7.
17. Solvato de metanol 1 de citrato do Composto A cristalino, caracterizado pelo fato de que tem um padrão XRPD da Figura 8.
18. Solvato de IPA 1 de citrato do Composto A cristalino, caracterizado pelo fato de que tem um padrão XRPD da Figura 9.
19. Solvato de metanol hidratado de citrato 1 do Composto A cristalino,
caracterizado pelo fato de que tem um padrão XRPD da Figura 10.
20. Forma 1 de glicolato do Composto A cristalino, caracterizado pelo fato de que tem um padrão XRPD da Figura 11.
21. Processo para preparação do cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de conversão de 2-isopropilfenol em cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi- DABCO, como mostrado abaixo: .
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a conversão no cocristal de 4-bromo-2-isopropilfenol hemi-DABCO é realizada na presença de NBS e MSA.
23. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de conversão do cocristal 4-bromo-2- isopropilfenol hemi-DABCO em um composto metoxifenol, 2-isopropil-4- metoxifenol, como mostrado abaixo: .
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a conversão no 2-isopropil-4-metoxifenol é realizada na presença de NaOMe e com CuBr como um catalisador.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a conversão é realizada na presença de MeOH e DMF.
26. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação do 2-isopropil-4-metoxifenol com
ClCH2CN para formar um composto cianoéter, 2-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)acetonitrila, como mostrado abaixo: .
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a reação para formar o composto cianoéter é realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 60 °C.
28. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de conversão do composto cianoéter, 2-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)acetonitrila, em um composto diaminopirimidina, 5-(2- isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina: .
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a conversão em 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é realizada na presença de terc-butóxido de potássio em NMP e o composto cianoéter está em uma solução em formato de etila e tolueno.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a conversão em 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina é realizada ainda na presença de cloridrato de guanidina.
31. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação da 5-(2-isopropil-4- metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina com ClSO3H seguido por NH4OH para formar a base livre do Composto A, 5-((2,4-diaminopirimidin-5-il)oxi)-4- isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida, como mostrado abaixo:
.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a reação entre 5-(2-isopropil-4-metoxifenoxi)pirimidina-2,4-diamina e ClSO3H é realizada na presença de MeCN.
33. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a conversão da base livre do Composto A em sal de citrato do Composto A na presença de ácido glicólico e MeOH.
34. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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