WO2015156428A1 - 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 및이에 사용되는 신규 중간체 - Google Patents

비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 및이에 사용되는 신규 중간체 Download PDF

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WO2015156428A1
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raloxifene
formula
crystalline
salt
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이용찬
박상균
이학영
이소영
김관희
최태근
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코오롱생명과학 주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for the preparation of amorphous raloxifene hydrochloride 3 ⁇ 4 a novel intermediate useful for the preparation of ⁇ crystalline raloxifene hydrochloride.
  • Raloxifene hydrochloride is 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzoyl having the structure [b] tea
  • RXF raloxifene hydrochloride
  • Raloxifene hydrochloride is marketed under the trade name Evista (EVISTA® by Eli Lilly), which is one of the most successful drugs in film formulations formulated with excipients such as povidone, polysorbate (P0LYS0RBATE 80®) and anhydrous lactose. It is also.
  • Raloxifene hydrochloride has a crystalline or amorphous structure. While many studies have been made on crystalline raloxifene hydrochloride, although amorphous raloxifene hydrochloride can be used as a substitute for crystalline raloxifene hydrochloride, it is sprayed with a polymeric carrier as a method for preparing amorphous raloxifene hydrochloride. It is known how to produce by drying (spray drying), but other manufacturing methods are not known, which has limited the development as a general drug.
  • Another object of the present invention is to provide a novel intermediate for the preparation of the amorphous raloxifene hydrochloride.
  • amorphous raloxifene hydrochloride of formula (1) comprising the step of acid treating the raloxifene metal salt of Formula 2:
  • M may be a metal element, preferably an alkali metal or an alkaline earth metal, and may be selected from the group consisting of sodium (Na), potassium 00, calcium (Ca) and lithium (L i). It may be more desirable.
  • the acid treatment may be carried out using 1 to 10 equivalents of hydrochloric acid based on 1 equivalent of the raloxifene metal salt of Chemical Formula 2.
  • the raloxifene metal salt of Formula 2 may be prepared by reaction of a raloxifene salt or a crystalline alcoholate solvate thereof with a metal-containing compound.
  • the metal-containing compound may be selected from the group consisting of alkali metal or alkaline earth metal-containing hydroxides, acetates, carbonates, hydrogen carbonates, carboxylates, phosphates, carboxylates, and mixtures thereof. Also, the metal-containing compound may be used in an amount of 1 to 3 equivalents based on 1 equivalent of the raloxifene salt or crystalline alkolate solvate thereof.
  • the crystalline alcoholate solvate of the raloxifene salt is a crystalline alcoholate solvent of raloxifene hydrochloride. It may be a cargo.
  • the crystalline alcoholate solvate of the raloxifene salt may be one having a crystalline form of ethanolate.
  • the crystalline alkolate solvate of the raloxifene salt may be prepared by recrystallization of the crystalline raloxyphenate using an alcohol solvent or a mixed solvent of alcohol and water.
  • the alcohol may be selected from the group consisting of alcohols having 1 to 3 carbon atoms and combinations thereof.
  • the acid salt of the crystalline raloxifene is a halogenated acyl compound of formula
  • the benzo [b] thiophene and Friedel-Craft reaction and deprotection reaction in the presence of a catalyst may be prepared by a process comprising the step of acid treatment:
  • X is a halogen atom
  • R 2 are each independently an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and together with adjacent nitrogen atoms, a nitrogen-containing heterocycle group having 5 carbon atoms is formed
  • R 3 and R 4 are each independently It may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the acyl halide compound of Formula 3 may be prepared by acyl halide reaction of the compound of Formula 6:
  • R 2 are each independently an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and together with adjacent nitrogen atoms to form a nitrogen containing heterocycle group having 5 carbon atoms.
  • the catalyst is selected from aluminum chloride, aluminum bromide, antimony chloride (V), iron chloride (III), tin chloride (IV), sulfuric acid, boron fluoride, and hydrofluoric acid. And polyphosphoric acid, zinc chloride, trifluoromethane sulfonic acid, and combinations thereof.
  • Reactions include alkanthi, dialkylsulfide, benzenethiol, methionine, al
  • the acid treatment includes inorganic acids including hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid; And paraluenesulfonic acid, oxal Sanyong
  • City may be performed by p Hi oc and use the acid is selected from the group consisting of organic acids, including succinic acid can be carried out more than h, and preferably used in the eu toluene sulfonic acid for hydrochloric acid or para.
  • succinic acid can be carried out more than h, and preferably used in the eu toluene sulfonic acid for hydrochloric acid or para.
  • the salt of the crystalline raloxifene may be a succinic raloxifene salt of the formula (7)
  • HA is an inorganic acid including hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid; It may be an acid selected from the group consisting of organic acids including paraluenesulfonic acid, oxalic acid and succinic acid.
  • the acid salt of the crystalline raloxifene may be a raloxifene hydrochloride of the formula (8) or a raloxifene paraluenesulfonate of the formula (9):
  • PTSA paraluenesulfonic acid
  • a method for preparing amorphous raloxifene hydrochloride comprising the step of reacting a raloxyphenate or a crystalline alcoholate solvate thereof with a metal containing compound and then acid treating the same.
  • a raloxifene metal salt of formula (2) as an intermediate useful in the preparation of amorphous raloxifene hydrochloride: [Formula 2]
  • M may be a metal element.
  • an acid salt of crystalline raloxifene and a crystalline alcoholate solvate thereof as an intermediary useful for the preparation of amorphous raloxifene hydrochloride:
  • HA is an inorganic acid including hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid; And it may be an acid selected from the group consisting of organic acids including paraluenesulfonic acid, oxalic acid and succinic acid, preferably hydrochloric acid or paraluenesulfonic acid.
  • amorphous raloxifene hydrochloride According to the method for preparing amorphous raloxifene hydrochloride according to the present invention, it is possible to produce amorphous raloxifene hydrochloride in high purity and high yield in a general process without using a special dry spray dryer. As a result, amorphous raloxifene hydrochloride can also be produced commercially.
  • the term 'solvate' or 'solvated' includes at least one molecule of a solvent and a solute, for example at least one molecule of raloxifene hydrochloride of Formula 3 Means an aggregate. Specific solvates are formed of alcoholates.
  • the present invention is characterized in that amorphous raloxifene hydrochloride is prepared in high purity and high yield from the synthesis of raloxifene metal salts without using a spray dryer which is a special dryer.
  • the method for preparing amorphous raloxifene hydrochloride includes preparing an amorphous raloxifene hydrochloride of Formula 1 by acid treatment of a raloxifene metal salt of Formula 2 below:
  • M may be a metal element, and among these, alkali metal or alkaline earth metal may be preferable, and M may be selected from the group consisting of sodium (Na), potassium 00, calcium (Ca) and lithium (). It may be more desirable.
  • the raloxifene metal salt of Formula 2 may be a raloxifene sodium salt of Formula 2a.
  • amorphous raloxifene hydrochloride may be prepared in the form of anhydride.
  • the hydrochloric acid may be preferably used in 1 to 10 equivalents based on 1 equivalent of the raloxyphene metal salt of Chemical Formula 2. If the amount of the hydrochloric acid is excessively small, specifically, less than 1 equivalent, the production rate of amorphous ralspecialophen hydrochloride is low. On the other hand, if the amount of the hydrochloric acid is excessively high, if the amount is more than 10 equivalents, there is a fear of lowering the purity.
  • the raloxifene metal salt of the formula (2) used in the preparation of the amorphous raloxifene hydrochloride is a novel intermediate compound.
  • the raloxifene metal salt of Formula 2 may be prepared by reacting a raloxifene salt or a crystalline alcoholate thereof (alcohol ate) solvate with a metal containing compound.
  • Metal-containing compounds usable in the preparation of the raloxifene metal salt of Chemical Formula 2 include metal-containing hydroxides, specifically alkali metal or alkaline earth metal-containing hydroxides; Or metal salts, specifically alkali metal or alkaline earth metal-containing acetates, carbonates, hydrogen carbonates, carboxylates, phosphates, or carboxylates, and more specific examples of which are sodium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, and carbonic acid. Sodium dihydrogen, sodium bicarbonate, di-sodium terephthalate sodium phosphate, and the like, but is not limited thereto. One kind of the compounds exemplified above or two or more kinds of combinations may be used.
  • the metal-containing compound may be preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents based on 1 equivalent of the raloxifene salt or crystalline alcohol solvate thereof.
  • raloxifene salts or crystalline alcoholate solvates thereof that can be used in the preparation of the raloxifene metal salt of Formula 2 are also novel intermediate compounds for the preparation of the amorphous raloxifene hydrochloride.
  • the crystalline alcoholate solvate of the raloxifene salt may be prepared by various manufacturing methods, and for example, crystallizing the crystalline raloxifene salt using an alcohol-based solvent or a mixed solvent of alcohol and water. It can be manufactured by the manufacturing method.
  • the recrystallization step may be performed one or more times.
  • an alcohol solvent preferably a lower alcohol solvent having 1 to 3 carbon atoms, more preferably ethanol, or a mixed solvent of alcohol and water may be used.
  • the crystalline alcoholate solvate of the acid salt of raloxifene prepared by the above preparation method is an acid salt of raloxifene having a crystalline form in the form of an alcoholated solvate.
  • the crystalline alcoholate solvate of the acid salt of raloxifene may be a crystalline alcoholate solvate of raloxifene hydrochloride, preferably an alkolate having 1 to 3 carbon atoms. More preferably, the crystalline alcoholate solvate of the acid salt of raloxifene may be raloxifene hydrochloride having a crystalline form in the form of ethanolate (raloxifene.HCl-EtOH).
  • the crystalline raloxifene salt used in the preparation of the raloxifene metal salt or the crystalline alcoholate solvate of the raloxifene salt is also a novel intermediate compound for the preparation of amorphous raloxifene hydrochloride.
  • the acid salt of the crystalline raloxifene can be prepared by a variety of preparation methods, for example, benzo [b] thiophene and Friedel-Craft reaction of the formula (4) in the presence of a catalyst of the halogenated acyl compound of formula (3) After deprotection reaction, it can be prepared by a manufacturing method comprising the step of acid treatment:
  • X is a halogen atom, preferably may be a chloro group or a bromo group,
  • Ri and R 2 are each independently an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and together with adjacent nitrogen atoms, form a nitrogen-containing heterocycle group having 5 carbon atoms, specifically a piperidyl group, and
  • R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group.
  • acyl halide compound of Formula 3 and the benzo [b] thiophene of Formula 4 are dissolved in a solvent, and then Friedel-Craft in the presence of a catalyst. Perform the reaction.
  • a compound of formula 5 may be prepared:
  • the solvent is dichloromethane, chlorobenzene, methylene chloride 1, 2-dichloroethane, 1, 2-dichlorobenzene, bromobenzene, chloroform, 1, 1, 2, 2- Organic solvents such as tetrachloroethane, 1,2,3-trichloropropane or fluorobenzene can be used.
  • the compounds of the formulas 3 and 4 used as starting materials in the preparation of the crystalline raloxifene acid salt may be obtained commercially, or may be prepared according to a conventional manufacturing method.
  • acyl halide compound of Formula 3 may be prepared by acyl halide reaction of a compound of Formula 6 below:
  • R 2 may each independently form a nitrogen-containing heterocycle group having 5 carbon atoms with the nitrogen atom adjacent to the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the acyl halide agent may be preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents based on 1 equivalent of the compound of Formula 8.
  • an acyl halide agent such as chloromethylene dimethyl ammonium chloride
  • it is not necessary to use a base but for other acyl halide agents, it may be preferable to use a base together in view of efficiency of reaction.
  • a base an organic base such as trimethylamine, ⁇ , ⁇ - ⁇ -diisopropylamine, or pyridine may be used.
  • the acyl halide reaction may be performed in an organic solvent, wherein the organic solvent may be methylene chloride, 1,2-dichlorobenzene, chlorobenzene, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, or the like. Listen In addition, one of these alone or two or more kinds thereof may be used.
  • benzo [b] thiophene of Formula 4 may be preferably used in the amount of 0.8 to 1.2 equivalents to 1 equivalent of the acyl halide compound of Formula 3.
  • the acyl halide compound of Formula 3 and the benzo [b] thiophene of Formula 4 may optionally be further cooled to room temperature or lower, preferably -10 to 15 ° C.
  • aluminum halides such as aluminum chloride and aluminum bromide may be used, and metal halides such as antimony chloride (V), iron chloride (111) and tin chloride (IV); Or Lewis acids such as concentrated sulfuric acid, boron fluoride, hydrofluoric acid, polyphosphoric acid, zinc chloride, trifluoromethane sulfonic acid, or combinations thereof.
  • the catalyst may be used in an amount of 1 to 6 equivalents based on 1 equivalent of the compound of Formula 3.
  • the Friedel-Craft reaction may be carried out at 10 to 50 ° C for 30 minutes to 10 hours, preferably at a temperature of 15 to 50 ° C may be carried out for 2 to 8 hours.
  • the deprotection reaction may be carried out by treating sulfur compounds, pyridinium hydrochlorides, and the like with respect to the compound of Formula 5 as a deprotection agent.
  • the sulfur compound include alkylthiol such as methanethiol, ethanethiol, isopropanethiol or butanethi, and the like, and may be used alone or in combination of two species.
  • it may be carried out by treating a deprotection agent such as pyridinium hydrochloride.
  • the deprotecting agent is used for 1 equivalent of the acyl halide compound of Formula 3 It may be preferable to use in an amount of 3 to 8 equivalents.
  • the deprotection reaction is alcohol such as methanol, ethane, isopropanol, butanol and the like; Organic solvents such as tetrahydrofuran and acetonitrile; Or it is preferable to carry out in the mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the deprotection reaction may be carried out for 5 minutes to 1 hour at a reaction temperature of 10 to 50 ° C, preferably 15 to 30 ° C.
  • the acid treatment may be carried out using various acids, specifically, inorganic acids including hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and nitric acid; And it can be carried out using an acid selected from the group consisting of organic acids, including paraluenesulfonic acid, oxalic acid and succinic acid. Among them, it may be more preferable to be carried out using hydrochloric acid or paraluenesulfonic acid.
  • the acid may be used in the form of a hydrate such as paraluenesulfonic acid monohydrate (p—toluenesulfonic acid monohydrate).
  • the acid may be preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents based on 1 equivalent of the acyl halide compound of Formula 3.
  • an acid salt of crystalline raloxifene is obtained in the form of a crude.
  • further purification treatment specifically recrystallization treatment, may be performed on the crystalline raloxifene acid salt obtained as a result of the acid treatment.
  • the purification or recrystallization may be carried out in the same manner as described above in the preparation of the crystalline solvent.
  • each reaction step for preparing the acid salt of the crystalline raloxifene can be confirmed whether the reaction is completed using an analytical technique such as TLC or HPLC.
  • the deprotection reaction may be continuously performed in a single reaction system without a separate separation process.
  • the acid salt of the crystalline raloxifene prepared by the above preparation method may be specifically a compound having a structure of Formula 7:
  • HA is an inorganic acid including hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid; And organic acids including paraluenesulfonic acid, oxalic acid and succinic acid.
  • the acid salt of the crystalline raloxifene may be a raloxifene hydrochloride of the formula (8) or a raloxifene paraluenesulfonate of the formula (9):
  • pTSA paraluenesulfonic acid
  • amorphous raloxifene hydrochloride is prepared from raloxifene metal salts.
  • Metal-containing compounding rate solvates After reacting with water, it may be prepared by a manufacturing method comprising the step of acid treatment directly to the semi-ungmul water without the separation process for the raloxifene metal salt contained in the resulting reaction.
  • reaction conditions of the raloxifene salt or its crystalline alcoholate solvate and the metal-containing compound, and the acid treatment method are the same as described above.
  • Amorphous raloxyphene hydrochloride anhydride can be prepared in high purity and high yield without using a spray dryer which is a dryer, and the production method is useful for commercial production processes.
  • raloxifene metal salt of Formula 2 the crystalline alcoholate solvate of raloxifene salt, and the acid salt of crystalline raloxifene are the same as described above.
  • the first purified raloxifene hydrochloride was added to the reactor again, 174.6 g (5v / g) of ethane and 174.6 g (lv / g) of water were added thereto, and the mixture was refluxed and stirred for 3 hours or longer. Filtration was carried out at an internal temperature of 10 ° C., and the resulting filtrate was washed with 17.5 g (0.5 v / g) of ethane to give raloxifene hydrochloride (8a) having a crystalline form of ethanolate.
  • the reaction product was filtered and washed with 89.8 ml of a mixture of THF / H 2 0 (1: 1) to obtain a crude product of crystalline raloxifene paraluenesulfonate (9). Yield: 90%, purity: 98%
  • the first purified raloxifene paraluene sulfonate was added back to the reaction vessel, and 485 ml (5 v / g) of methanol and 97 g (1.0 v / g) of water were added thereto, and the mixture was refluxed and stirred for 3 hours or longer. Filtration was carried out at an internal temperature of 10 ° C., and the resultant filtrate was washed with 48.5 ml (0.5 v / g) of methane to obtain crystalline raloxifene paraluenesulfonate (9).
  • the raloxifene sodium salt prepared above (2) was added to the reaction vessel at room temperature (25 ° C.), followed by addition of 20.3 g (0.5 v / g) and H 2 0 338.5 g (10 v / g). The resulting reaction mixture was stirred for at least 6 hours, filtered, and washed with H 2 0 169.3g (5v / g). The resulting filtrate was dried in vacuo at 85 ° C. for 4 hours to give anhydrous (1) of amorphous raloxifene hydrochloride.
  • the raloxifene sodium salt (2) prepared above was added to the reactor at room temperature (25 ° C.), followed by addition of 20.3 g (0.5 v / g) and 0 338.5 g (10 v / g) of concentrated HC1.
  • the resulting reaction mixture was stirred for at least 6 hours, filtered, and washed with H 2 O 169.3g (5v / g).
  • the resulting filtrate was vacuum dried at 85 ° C. for 4 hours to give anhydride (1) of amorphous raloxifene hydrochloride.
  • the amorphous raloxifene hydrochloride can be produced in high purity and high yield without using a specific apparatus such as a spray dryer by the manufacturing method according to the present invention.
  • amorphous raloxifene hydrochloride According to the method for preparing amorphous raloxifene hydrochloride according to the present invention, it is possible to produce amorphous raloxifene hydrochloride in high purity and high yield in a general process without using a special dry spray dryer. As a result, amorphous raloxifene hydrochloride can be produced commercially.

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Abstract

본 발명에서는 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있는 신규한 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 및 상기 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조에 유용한신규 중간체가 제공된다.

Description

되기
술발는본 명세서
명의 명칭: 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 및 이에 사용 신규 중간체
분야
발명은 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 ¾ 상기 ΰ 결정 성 랄록시펜 염산염의 제조에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
배경기술
랄톡시펜 염산염 (raloxifene hydrochloride, RXF)은 하기와 같은 구조 를 갖는 6-히드록시 -2-(4-히드록시페닐 )-3-[4-(2-피페리디노에록시)벤조 일]벤조 [b] 티
Figure imgf000002_0001
HCI
(I)
상기 랄록시펜 염산염 (raloxifene hydrochloride, RXF)은 골다공증 치 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (selective estrogen receptor modulators)로서 1997년에 처음으로 미국 식품의약국에 의해 승 인되었으며， 항에스트로겐성 및 항안드로제닌성 효과로 인해， 유방암， 전 립선암， 전립선비대증， 섬유낭포질환에도 적용되고 있다.
랄록시펜 염산염은 에비스타 (EVISTA®， Eli Lilly사제)라는 상품명으로 시판되고 있으며， 이는 포비돈， 폴리솔베이트 (P0LYS0RBATE 80®)， 무수 락토오스 등의 부형제와 함께 제형화된 필름제 피정으로서 크게 성공한 약제 중 하나이기도 하다.
랄록시펜 염산염은 결정성 또는 비결정성의 구조를 갖는다. 결정성 랄 록시펜 염산염의 경우 이미 많은 연구가 이루어진 반면， 비결정성 랄록시 펜 염산염은 결정성 랄록시펜 염산염을 대체하여 사용할 수 있음에도 불 구하고， 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조방법으로서 폴리머성 담체와 함께 분무건조 (spray drying) 하여 제조하는 방법이 알려져 있을 뿐 그외 제조방법은 알려져 있지 않으며， 이로 인해 일반 약제로서의 개발에 제한 이 있었다.
발명의 상세한 설명
기술적 과제
본 발명의 목적은 고순도의 비결정성 랄록시펜 염산염을 고수율로 제조 할 수 있는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조에 ᄋ 용한 신규 중간체를 제공하는 것이다.
과제 해결 수단
상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명의 일 구현예에 따르면 하기 화 학식 2의 랄록시펜 금속염을 산 처리하는 단계를 포함하는， 하기 화학식 1의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법을 제공한다:
Figure imgf000003_0001
상기 식에서 , M은 금속 원소일 수 있으며， 알칼리 금속 또는 알칼리 토 류 금속인 것이 바람직할 수 있고， 나트륨 (Na) , 칼륨 00， 칼슘 (Ca) 및 리 튬 (L i )로 이루어진 군에서 선택되는 것이 보다 바람직할 수 있다.
상기 산처리는 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염 1당량에 대하여 염산 을 1 내지 10당량으로 사용하여 실시될 수 있다.
상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염은 랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속 함유 화합물과의 반웅에 의해 제조되는 것 일 수 있다.
상기 금속 함유 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 함유 수 산화물， 아세트산염， 탄산염， 탄산수소염， 카르복실산염 , 인산염， 카르복 실산염 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다. 또한 상기 금속 함유 화합물은 상기 랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코을레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용될 수 있다 상기 랄록시펜의 산염의 결정성 알코을레이트 용매화물은 랄록시펜 염 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물일 수 있다.
또， 상기 랄록시펜 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물은 에탄올레이 트 형태의 결정형올 갖는 것일 수 있다.
상기 랄록시펜 산염의 결정성 알코을레이트 용매화물은, 결정성 랄록시 펜 산염을 알코올계 용매 또는 알코올과 물의 흔합용매를 이용하여 재결 정화하여 제조되는 것일 수 있다 .
상기 알코올은 탄소수 1 내지 3의 알코올 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 결정성 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 4의 벤조 [b ]티오펜과 프리델-크래프트 반웅 및 탈보호화 반웅시킨 후 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것일 수 있다:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
상기 식에서， X는 할로겐 원자이고, 및 R2는 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 5의 알킬기로， 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성하며 , R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기일 수 있다.
상기 결정성 랄록시펜의 산염의 제조방법에 있어서， 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조되는 것일 수 있다:
상하선킬
[화학식 6 ]
여기페택
닐되 3 , 3탈는
는보설내
호지파탈 보화이 8
Figure imgf000004_0003
상기 식에서， 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로， 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다. 또， 상기 결정성 랄록시펜의 산염의 제조방법에 있어서， 상기 촉매는 염화알루미늄， 브롬화알루미늄， 염화안티모니 (V) , 염화철 ( I I I ) , 염화주석 ( IV) , 황산, 플루오르화 붕소， 플루오르화 수소산， 폴리인산， 염화아연， 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 흔합물로 이루어지 군 o 서 선택될 수 있다.
또， 상기 결정성 랄록시펜의 산염의 제조방법에 있어서，
반웅은 알칸티을， 디알킬설파이드， 벤젠티올, 메티오닌， 알
드, 피리디늄 염산염 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서
호화제를 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대
당량의 양으로 사용하여 실시될 수 있다.
또， 상기 결정성 랄록시펜의 산염의 제조방법에 있어서， 산 처리는 염 산， 인산 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라를루엔설폰산， 옥살 산용이
시p히 o c 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 산을 사 h여 실시될 수 있으며 바람직하게는 염산 또는 파라를루엔설폰산을 ᅳ하여 사용하여 실시될 수 있다.
7] 결정성 랄록시펜의 산염은 하기 화학식 7의 하기 화학식 7의 성 랄록시펜꾀 산염일 수 있다
Figure imgf000005_0001
HA
상기 식에서， HA는 염산， 인산， 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 파라를루엔설폰산， 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군 에서 선택되는 산일 수 있다.
바람직하게는 상기 결정성 랄록시펜의 산염은 하기 화학식 8의 랄록시 펜 염산염 또는 하기 화학식 9의 랄록시펜 파라를루엔설폰산염일 수 있 다:
Figure imgf000005_0002
HCI
[화학식 9 ]
Figure imgf000005_0003
pTSA
상기 식에서， PTSA는 파라를루엔술폰산을 의미한다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면， 랄톡시펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 용매화물을 금속 함유 화합물과 반웅시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면， 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조에 유용한 중간체로서 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 제공한다: [화학식 2 ]
Figure imgf000006_0001
상기 식에서， M은 금속 원소일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면， 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조에 유용한 증간체로서 하기 화학식 7의 결정성 랄록시펜의 산염 및 이의 결정성 알코올레이트 용매화물을 제공한다:
Figure imgf000006_0002
HA
상기 식에서 , HA는 염산, 인산， 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라를루엔설폰산， 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군 에서 선택되는 산일 수 있으며， 바람직하게는 염산 또는 파라를루엔술폰 산일 수 이다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포 함되어 있다.
발명의 효과
본 발명에 따른 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법에 의해 특수 건 조기인 분무건조기를 사용하지 않고도， 일반적인 공정으로 고순도 및 고 수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있다. 그 결과 비결정성 랄록시펜 염산염을 상업적으로도 제조할 수 있다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
이하， 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이 하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그 러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설 명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 '용매화물' 또는 '용매화된 '이란， 용매 한 분자와 용질， 예를 들면 화학식 3의 랄록시펜 염산염 한 분자 이상을 포함하는 집합체를 의미한다. 구체적인 용매화물은 알코올레이트로 형성된다.
본 발명은 특수 건조기인 분무건조기를 사용하지 않고， 랄록시펜 금속 염을 합성한 후 이로부터 비결정성의 랄록시펜 염산염을 고순도 및 고수 율로 제조하는 것을 특징으로 한다.
즉， 본 발명의 일 구현예에 따른 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 은， 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 산처리하여 하기 화학식 1의 비 결정성 랄록시펜 염산염을 제조하는 단계를 포함한다:
1]
Figure imgf000007_0001
[화학식 2]
Figure imgf000007_0002
상기 식에서 , M은 금속 원소일 수 있으며， 이중에서도 알칼리 금속 또 는 알칼리 토류 금속인 것이 바람직할 수 있고, 또 나트륨 (Na) , 칼륨 00， 칼슘 (Ca) 및 리튬 ( )로 이루어진 군에서 선택되는 것이 보다 바람직할 수 있다.
보다 더 바람직하게는 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염은 하기 화학식 2a의 랄록시펜 나트륨염 ( ra l ox i fene · Na)일 수 있다.
[화학식 2a]
Figure imgf000008_0001
구체적으로， 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염에 대해 염산을 처리함으 로써 비결정성의 랄록시펜 염산염이 무수물의 형태로 제조될 수 있다. 이때 , 상기 염산은 상기 화학식 2의 랄톡시펜 금속염 1당량에 대하여 1 내지 10당량으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다. 염산의 사용량이 지나 치게 적으면， 구체적으로 1 당량 미만이면 비결정성 랄특시펜 염산염의 생성율이 낮고， 반면 염산의 사용량이 지나치게 많으면， 구체적으로 10당 량을 초과하면 순도 저하의 우려가 있다.
한편， 상기 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조시 사용되는 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염은 신규한 중간체 화합물이다.
상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염은 랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 ( a l coho l at e ) 용매화물을 금속 함유 화합물과 반응시킴으로 써 제조될 수 있다.
상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염의 제조시 사용가능한 금속 함유 화합 물로는 금속 함유 수산화물， 구체적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 함유 수산화물; 또는 금속염， 구체적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 함유 아세트산염， 탄산염， 탄산수소염， 카르복실산염， 인산염， 또는 카르복실산염 등을 들 수 있으며， 보다 구체적인 예로는 수산화나트 륨， 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산일수소나트륨， 증탄산나트륨， 디- 나트륨 테레프탈레이트 인산나트륨 등을 들 수 있으나， 이에 한정되는 것 은 아니다. 상기 예시된 화합물 중 1종 단독으로 또는 2종 이상의 흔합물 이 사용될 수 있다.
또， 상기 금속 함유 화합물은 상기 랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알 코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용되는 것이 바 람직할 수 있다.
그리고， 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염의 제조시 사용가능한 랄록시 펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 용매화물 역시 상기 비결정성 랄 록시펜 염산염의 제조를 위한 신규 중간체 화합물이다. 상기 랄록시펜 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물은 다양한 제조방 법에 의해 제조될 수 있으며， 일 예로서 , 결정성 랄록시펜 산염을 알코을 계 용매 또는 알코올과 물의 흔합용매를 이용하여 결정화하는 단계를 포 함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로， 상기 결정성 랄록시펜 산염을 용매에 용해시킨 후 활성탄
(active carbon) 등과 같은 탄소계 물질을 첨가하고， 반응의 결과로 수득 한 반응물을 여과하고， 결과로 수득한 여액을 서냉하여 재결정화함으로써 실시될 수 있다. 상기와 같은 일련의 재결정화 공정을 1회로 했을 때， 상 기 재결정화 공정은 1회 이상 실시될 수도 있다.
상기 재결정화시 용매로는 알코올계 용매， 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 저급 알코올계 용매， 보다 더 바람직하게는 에탄올， 또는 상기 알코 을과 물과의 흔합용매가 사용될 수 있다.
상기와 같은 제조방법에 의해 제조되는 상기 랄록시펜의 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물은 알코올레이티드 용매화물 형태의 결정형을 갖는 랄록시펜의 산염이다. 구체적으로 상기 랄록시펜의 산염의 결정성 알코올 레이트 용매화물은 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물일 수 있으며， 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알코을레이트이다. 보다 바 람직하게는 상기 랄톡시펜의 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물은 에 탄올레이트 (ethanolate) 형태의 결정형을 갖는 랄록시펜 염산염 (raloxifene · HCl-EtOH) 일 수 있다.
한편， 상기 랄록시펜 금속염 또는 상기 랄록시펜 산염의 결정성 알코올 레이트 용매화물의 제조에 사용되는 상기 결정성 랄록시펜의 산염 역시 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조를 위한 신규 중간체 화합물이다.
상기 결정성 랄록시펜의 산염은 다양한 제조방법에 의해 제조될 수 있 으며， 일 예로서， 하기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하 에서 하기 화학식 4의 벤조 [b]티오펜과 프리델—크래프트 반웅 및 탈보호 화 반웅시킨 후， 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure imgf000010_0001
[화학식 4 ]
Figure imgf000010_0002
상기 식에서，
X는 할로겐 원자이며， 바람직하게는 클로로기 또는 브로모기일 수 있으 며 ,
Ri 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로서， 인접한 질 소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 해테로사이클기 , 구체적으로는 피페 리딜기를 형성하며， 그리고
R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고， 바람직하 게는 메틸기일 수 있다.
이하 상기 결정성 탈록시펜의 산염의 제조방법을 보다 상세히 설명하면， 먼저 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물과 상기 화학식 4의 벤조 [ b ]티 오펜을 용매 중에 용해시킨 후 촉매의 존재하에 프리델-크래프트 반응을 실시한다 . 그 결과로서 하기 화학식 5의 화합물이 제조될 수 있다 :
[화학식 5 ]
Figure imgf000010_0003
상기 식에서， Ri 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
이때 상기 용매로는 디클로로메탄， 클로로벤젠， 메될렌 클로라이드 1 , 2-디클로로에탄， 1 , 2-디클로로벤젠， 브로모벤젠， 클로로포름, 1，1，2，2- 테트라클로로에탄, 1，2，3-트리클로로프로판 또는 플루오로벤젠 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있다.
한편， 상기 결정성 랄록시펜의 산염의 제조시 출발물질로 사용되는 화 학식 3 및 4의 화합물은 상업적으로 입수하여 이용할 수도 있고， 또는 통 상의 제조방법에 따라 제조할 수도 있다.
일례로 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물은 하기 화학식 6의 화합 물을 아실할라이드 반웅시켜 제조되는 것일 수 있다:
[
Figure imgf000011_0001
상기 식에서， 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성할 수 있다.
상기 아실할라이드 반응에 사용가능한 아실할라이드화제로는 옥살일클 로라이드 (C202C12), 포스겐 (COC ), 트리포스겐 (C3C1603), 티오닐클로라이 드 (SOC ), SO2CI2, NaOCl , 티오닐브로마이드 (S0Br2), 포스포로옥시클로리 드 (P0C13), 포스포로스펜타크로리드 (PC15) 또는 클로로메틸렌디메틸암모 늄클로리드 (C1CH=N(CH3)2C1) 등을 들 수 있으나， 이에 한정되는 것은 아 니며， 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상의 흔합물이 사용될 수 있다. 상기 아실할라이드화제는 상기 화학식 8의 화합물 1당량에 대하여 1 내 지 3당량으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 아실할라이드화제의 철가에도 발열은 거의 없다.
또한 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드 등의 아실할라이드화제를 사용 할 때에는 염기 사용이 불필요하나, 그 밖의 아실할라이드화제의 경우 반 응의 효율성 측면에서 염기를 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 때 상기 염기로는 트리메틸아민， Ν,Ν-디이소프로필아민， 또는 피리딘 등 의 유기 염기가 사용될 수 있다.
또， 상기 아실할라이드 반응은 유기 용매 중에서 진행될 수 있는데， 이 때 유기용매로는 메틸렌 클로라이드， 1,2-디클로로벤젠， 클로로벤젠， 1,2-디클로로에탄， 를루엔， 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄을 등을 들 수 있으며， 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상의 흔합물이 사용될 수 있다.
또， 상기 화학식 4의 벤조 [b]티오펜은 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 0.8 내지 1.2당량으로 사용되는 갓이 바람직할 수 있다.
그라고, 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물과 화학식 4의 벤조 [b]티 오펜과의 프리델-크래프트 반응을 위한 촉매 첨가 전에， 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물과 상기 화학식 4의 벤조 [b]티오펜을 용매 중에 용해 시켜 제조한 용액에 대해 실온 이하， 바람직하게는 -10 내지 15°C로 냉각 하는 공정이 선택적으로 더 실시될 수도 있다.
이어서 상기 촉매의 첨가에 따라 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 로부터 유래된 아실 양이온에 의해 상기 화학식 4의 화합물의 방향족 고 리에서 친전자 치환반웅이 일어나고 그 결과로 아실화 화합물인 상기 화 학식 5의 화합물이 생성된다 .
상기 프리델-크래프트 반응시 촉매로는 염화알루미늄， 브롬화알루미늄 등과 같은 할로겐화 알루미늄을 사용할 수 있으며， 이외 염화안티모니 (V), 염화철 (111)， 염화주석 (IV) 등의 금속 할로겐화물; 또는 진한 황산， 플루 오르화 붕소， 플루오르화 수소산， 폴리인산， 염화아연， 트리플루오로메탄 설폰산 등의 루이스산， 또는 이들의 흔합물이 사용될 수 있다.
또， 상기 촉매는 상기 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여 1 내지 6당량 으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 프리델-크래프트 반응은 10 내지 50°C에서 30분 내지 10시간 동안 실시될 수 있으며， 바람직하게는 15 내지 50°C의 온도에서 2시간에서 8시 간 동안 실시될 수 있다.
다음으로 상기 프리델-크래프트 반응 후 생성된 화학식 5의 화합물에 대해 탈보호화 반웅 (deprotection)을 진행하는 커플링 반웅을 실시한다 . 상기 탈보호화 반응은 상기 화학식 5의 화합물에 대해 탈보호화제로서 황화합물， 피리디늄 염산염 등을 처리함으로써 실시될 수 았다. 구체적으 로 상기 황화합물로는 메탄티올， 에탄티올， 이소프로판티올 또는 부탄티 을 등과 같은 알킬티올 등을 들 수 있으며， 이들 중 1종 단독으로 또는 2 종이상을 흔합하여 사용할 수 있다. 이외 피리디늄 염산염 등과 같은 탈 보호화제를 처리함으로써 실시될 수 있다.
상기 탈보호화제는 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하 여 3 내지 8당량의 양으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 메탄올， 에탄을， 이소프로판올， 부탄올 등과 같 은 알코올; 테트라하이드로퓨란， 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매 ; 또 는 이들 유기용매와 물의 흔합용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다. 또한 상기 탈보호화 반응은 10 내지 50°C , 바람직하게는 15 내지 30°C 의 의 반응온도에서 5분 내지 1시간 동안 수행될 수 있다.
상기 탈보호화 반응 완료 후， 결과로 수득된 화합물에 대해 산처리를 실시한다 .
상기 산 처리는 다양한 산을 이용하여 실시될 수 있으며， 구체적으로는 염산， 인산， 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라를루엔설폰산， 옥 살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 산을 이용하여 실시될 수 있다. 이들 중 염산 또는 파라를루엔설폰산을 이용하 여 실시되는 것이 보다 바람직할 수 있다. 또한 상기 산은 파라를루엔설 폰산모노하이드레이트 (p— toluenesulfonic acid monohydrate) 등과 같이 수화물 (hydrate)의 형태로 사용될 수도 있다.
이때 상기 산은 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10당량의 양으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 산 처리의 결과로 결정성 랄록시펜의 산염이 조생성물 (crude) 형 태로 수득된다. 이에 따라 상기 산 처리의 결과로 수득된 결정성 랄록시 펜의 산염에 대해 추가적으로 정제 처리， 구체적으로는 재결정화 처리를 실시할 수도 있다. 이때ᅳ 상기 정제 또는 재결정화처리는 앞서 결정성 용 매화물의 제조시 설명한 바와 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
상기 결정성 랄록시펜의 산염의 제조를 위한 각 반응 단계는 TLC 또는 HPLC와 같은 분석기술을 이용하여 반응의 완료여부를 확인할 수 있다. 또 한， 상기 프리델-크래프트 반응 단계 후 수득된 화학식 5의 화합물에 대 해 별도의 분리공정 없이 단일 반웅기내에서 연속적으로 탈보호화 반응이 실시될 수도 있다.
상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 결정성 랄록시펜의 산염은 구체적 으로 화학식 7의 구조를 갖는 화합물일 수 있다:
[화학식 7]
Figure imgf000014_0001
상기 식에서， HA는 염산, 인산, 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라를루엔설폰산, 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군 에서 선택되는 산이다.
보다 구체적으로， 상기 결정성 랄록시펜의 산염은 하기 화학식 8의 랄 록시펜 염산염 또는 하기 화학식 9의 랄록시펜 파라를루엔설폰산염일 수 있다:
[화학식 8 ]
Figure imgf000014_0002
HCI [화학식 9 ]
Figure imgf000014_0003
pTSA
상기 식에서， pTSA는 파라를루엔술폰산을 의미한다.
상기에서 설명한 본 발명의 일 구현예에 따른 비결정성 랄록시펜 염산 염의 제조방법은 랄록시펜 금속염으로부터 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조하고 있으나， 또 다른 일예로서 상기 비결정성 랄록시펜 염산염은 랄 록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 용매화물을 금속 함유 화합 물과 반응시킨 후 결과로 수득되는 반응물 중에 포함된 랄록시펜 금속염 에 대한 분리 공정없이 상기 반웅물에 직접 산 처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수도 있다.
이때， 랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속 함유 화합물의 반웅시 반응조건， 그리고 산처리 방법은 앞서 설명한 바와 동일하다 .
상기한 바와 같이， 신규 중간체 화합물로서 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염， 상기 화학식 7의 결정성 랄록시펜의 산염 또는 이의 결정성 알코 을레이트 용매화물을 이용하는 본 발명의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제 조방법에 의해 특수 건조기인 분무건조기를 사용하지 않고도 고순도 및 고수율로 비결정성 랄톡시펜 염산염 무수물을 제조할 수 있어， 상기 제조 방법은 상업적인 제조 공정에 유용하다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면 상기 비결정성 랄록시펜 염산염 의 제조에 유용한 신규 중간체 화합물로서， 상기 화학식 2의 랄록시펜 금 속염， 상기 화학식 7의 결정성 랄록시펜의 산염 및 이의 결정성 알코올레 이트 용매화물을 제공한다 .
상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염， 랄록시펜 산염의 결정성 알코올레이 트 용매화물， 그리고 결정성 랄록시펜의 산염은 앞서 설명한 바와 동일하 다.
이하， 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이 하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그 러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설 명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1: 4-(2- (피페리딘 -1-일)에록시)벤조일 클로라이드 (4-(2-
(piper idin-l-yl )ethoxy)benzoyl chloride)의 제조
Figure imgf000015_0001
4-(2-피페리딘 -1-일)에톡시 벤조산의 염산염 (4-(2-(piperidin— 1- yl )ethoxy)benzoic acid chloride, Mw=285.77) (6) 50. Og 및 틀루엔 174g 을 상온 (25°C)에서 반웅기에 투입 후 교반하였다. 결과의 흔합물에 S0Cl2(Mw=118.97) 62.45g를 서서히 적가한 후 반응기 내부 온도를 60°C로 가열하여 6시간 동안 교반하면서 아실할라이드 반웅을 진행하였다. HPLC 로 반응 완료를 확인한 후 서서히 넁각하여 반웅액의 온도가 30 내지 35 일때 감암농축하였다. 감압농축 완료 후 43.5g의 를루엔을 사용하여 2회에 걸쳐 를루엔 공비를 수행하고 상기 표제 화합물 (3)을 농축물로서 수득하였다.
— _순_율 _10_0%{ .—량—적ᅳ진. _ )_,_—순도」ᅳ 9.9.%—— 제조예 2: 랄록시펜 염산염의 결정성 알코을레이트 용매화물의 제조 단계 1
Figure imgf000016_0001
반웅기에 상기 제조예 1에서 제조한 4-(2— (피페리딘— 1-일)에록시 )벤조 일 클로라이드 (3)(Mw=267.10) 46.73g, 6-메톡시 -2-(4-메톡시페닐)벤조 [b] 티오펜 (4) (Mw=270.35) 44.94g, 및 메틸렌클로라이드 (MC) 597.6g( 10v/g) 를 넣고 15°C에서 넁각 교반하였다. 결과의 반응 흔합물에 AlCl3(Mw=133.34) 133.0g을 1시간에 걸쳐 서서히 투입하였다. 투입 완료 후 프리델-크래프트 반웅 진행을 HPLC로 확인하였다. 반응이 완료되면 (전 환율 99¾ ， 결과의 반응물에 대해 15°C에서 에탄티올 (Mw=62.13) 30.9g을 적가하고， 투입이 완료되면 HPLC로 반웅진행을 확인하였다. 반응완료를 확인한 후， 결과의 반웅물 (5)에 대해 20°C에서 테트라히드로퓨란 (THF) 120.0g(3.0v/g)을 적가하고 20분간 교반하였다. 여기에 20% HC1 용액 80.8g(1.5v/g)을 적가한 후 20분간 교반하고， 이어서 H20 67.4g( 1.5v/g) 를 추가로 투입하고 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 결과로 수득된 여 과물을 THF/H20(1:1)의 흔합액 49.0g으로 세척하여 결정성의 랄록시펜 염 산염 (8)의 조생성물을 수득하였다.
수율: 90%， 순도: 93%
결정형 : 알려지지 않은 결정형임 단계 2
Figure imgf000017_0001
상기 단계 1에서 수득한 랄록시펜 염산염 (8)의 조생성물 (Mw=510.04) 76.3g을 반웅기에 넣은 후 에탄올 782.6g(13.0v/g)과 물 267.0g(3.5v/g) 을 넣고 가열 교반하여 완전히 용해시켰다. 여기에 활성탄 7.63g(10¾ w/w)를 첨가하고, 30분간 교반한 후 결과의 반응물을 셀라이트 (celite) 여과하였다. 결과로 수득한 여액을 서냉하여 결정화를 진행하였다. 6시간 이상 교반한 후 냉각하여 내부온도 10°C에서 여과한 후 결과로 수득한 여 과물을 에탄을 30.1g(0.5v/g)로 세척하여 1차 정제를 완료하였다.
상기 1차 정제한 랄록시펜 염산염을 반응기에 다시 투입하고 여기에 에 탄을 174.6g(5v/g)과 물 174.6g(lv/g)을 넣고 3시간 이상 환류 교반한 후 서냉하였다. 내부온도 10°C에서 여과를 실시하고， 결과로 수득한 여과물 을 에탄을 17.5g(0.5v/g)로 세척하여 에탄올레이트 형태의 결정형을 갖는 랄록시펜 염산염 (8a)을 수득하였다.
수율: 49.3%, 순도: 99.9
:H NMR(DMS0-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d) , 7.37(1H, d), 7.26(1 H, d), 7.17(2H, d) , 6.97(2H, d) , 6.87(1H, m) , 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.60(2H, q), 3.43(4H, m)， 2.96(2H, m) , 1.77(4H, m) , 1.70(2H, m) , 1.36(2H, m) , 1.06(3H, t) . 제조예 3: 랄록시펜 파라를루엔설폰산염의
단계 1
Figure imgf000017_0002
반응기에 상기 제조예 1에서 제조한 4-(2- (피페리딘 -1-일)에톡시 )벤조 일 클로라이드 (3)(Mw=267.10) 46.73g, 6-메톡시 _2-(4-메록시페닐)벤조 [b] 티오펜 (4) (Mw=270.35) 44.94g, 및 메틸렌클로라이드 (MC) 449.4ml ( 10v/g) 를 넣고 15°C에서 넁각 교반하였다. 결과의 반응 흔합물에 AlCl3(Mw=133.34) 133.0g을 1시간에 걸쳐 서서히 투입하였다. 투입 완료 후 프리델-크래프트 반웅 진행을 HPLC로 확인하였다. 반응이 완료되면 (전 환율 99%)， 결과의 반응물에 대해 15°C에서 에탄티올 (Mw=62.13) 30.9g을 적가하고， 투입이 완료되면 HPLC로 반응진행을 확인하였다. 반웅완료를 ᅳ—인_한ᅳ Ϊ，ᅳ결 Lᅳ반—응—물ᅳ C5J으 ^_¾11._2O_:C^lA_^ 'lL _-4A9-._4ml. UO / gᅵ)—을— 적가하고 20분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 결과로 수득된 반웅액을， 물 674.1ml 중에 pTSA · H20(Mw=190.22) 94.8g이 용해된 용액과 THF 224 7ml가 들어있는 반웅기에 서서히 적가하여 결정화를 진행하였다 . 결 과로 수득된 반웅물을 여과하고， THF/H20(1:1)의 흔합액 89.8ml로 세척하 여 결정성의 랄록시펜 파라틀루엔설폰산염 (9)의 조생성물을 수득하였다. 수율: 90%, 순도: 98%
결정형 : 알려지지 않은 결정형임 단계 2
상기 단계 1에서 수득한 랄록시펜 파라를루엔설폰산염 (9)의 조생성물 (Mw=648.78) 97.0g을 반응기에 넣은 후 메탄올 1261ml ( 13. Ov/g)과 물 339.5g(3.5v/g)을 넣고 가열 교반하여 완전히 용해시켰다. 여기에 활성탄 9.7g(10 w/w)를 첨가하고， 30분간 교반한 후 결과의 반웅물을 셀라이트 (celite) 여과하였다. 결과로 수득한 여액을 서넁하여 결정화를 진행하였 다 . 6시간 이상 교반한 후 냉각하여 내부온도 10°C에서 여과한 후 결과로 수득한 여과물을 메탄올 48.5g(0.5v/g)로 세척하여 1차 정제를 완료하였 다.
상기 1차 정제한 랄록시펜 파라를루엔 설폰산염을 반웅기에 다시 투입 하고 여기에 메탄올 485ml(5v/g)과 물 97g(1.0v/g)을 넣고 3시간 이상 환 류 교반한 후 서냉하였다. 내부온도 10°C에서 여과를 실시하고 , 결과로 수득한 여과물을 메탄을 48.5ml(0.5v/g)로 세척하여 결정성 랄록시펜 파 라를루엔설폰산염 (9)을 수득하였다.
수율: 49.3%， 순도: 99.9%
^ 匪 R(DMS0-d6) δ 9.87(1H, s) , 9.87(1H, s) , 7.69(2H, d) , 7.49(2H, d), 7.37 1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d)， 7.10(2H, d), 6.97(2H, d)， 6.87(1H, m) , 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m), 2.96(2H, m) , 2.96(2H, m), 2.30(3H, s) , 1.70(2H, m) , 1.36(2H, m) . 실시예 1: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure imgf000019_0001
반웅기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 염산염의 에탄을레이트 용매화물 (결정형) (8a)(Mw=556.11) 37.6g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣은 후， 반웅온도를 20°C로 유지하면서 Na2C03 18.6g (랄록 시펜 염산염의 에탄을레이트 용매화물 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 흔합물을 상온 (25°C)에서 6 시간 이상 교반한 후 여 과하였다. 결과로 수득된 여과물을 H20 18.8g(0.5v/g)로 여과 세착한 후, 85°C에서 4 시간 진공 건조하여 랄록시펜 나트륨염 (2)을 수득하였다.
:H NMR(DMSO-de) δ 6.79(2H, d) , 6.49(1Η, d) , 6.4K1H, d)， 6.27(2Η, d) , 6.06(2Η, d), 5.93(1Η, m), 5.69 (2Η, d)， 3.22(2H, m), 1.90(4H, m) 1.60(2H, m), 0.73C4H, m), 0.59(2H, m) , 0.39(2H, m) .
상온 (25°C)에서 상기에서 제조한 랄록시펜 나트륨염 (2)을 반웅기에 넣 은 후 농축 HC1 20.3g(0.5v/g) 및 H20 338.5g( 10v/g)를 첨가하였다. 결과 의 반응흔합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H20 169.3g(5v/g)로 여 과 세척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85°C에서 4시간동안 진공 건조하 여 비결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물 (1)을 수득하였다.
수율: 81.0%， 순도: 99.9%
¾ NMR(DMSO-de) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s) , 9.87(1H, s), 7.69(2H( d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d) , 6.97(2H, d), 6.87 1H, m) , 6.70(2H, d) , 4.44(2H, m) , 3.43(4H, m) ,2.96(2H, m) , 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m) . 실시예 2: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure imgf000020_0001
(1)
반응기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 염산염^ᅳ_에_탄_올_레.으ᅵ.트 용매화물 (결정형 ) (8a)(Mw=556.11) 37.6g, 메탄을 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣은 후， 반응온도를 20°C로 유지하면서 Na2C03 18.6g (랄록 시펜 염산염의 에탄올레이트 용매화물 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 흔합물을 상온 (25°C)에서 6 시간 이상 교반한 후， 농 축 HC1 20.3g(0.5v/g) 및 0 338.5g( 10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반옹 흔합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H20 169.3g(5v/g)로 여과 세척 하였다. 결과로 수득된 여과물을 85°C에서 4시간동안 진공 건조하여 비결 정성의 랄록시펜 염산염의 무수물 (1)을 수득하였다.
수율: 84%， 순도: 99.9%
LH NMR(DMS0-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d) , 7.37(1H, d), 7.26(1H( d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d) , 6.87(1H, m), 6.70(2H, d) , 4.44(2H, m)， 3.43(4H, m) ,2.96(2H, m), 1.77(4H, m) , 1.70(2H, m), 1.36(2H, m) . 실시예 3: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure imgf000020_0002
반웅기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 염산염의 에탄을레이트 용매화물 (결정형) (8a)(Mw=556.11) 47.8g 및 물 478.0g( 10v/g)을 넣은 후， 반웅온도를 10°C로 유지하면서 NaOH 11.2g (랄록시펜 염산염의 에탄올레이 트 용매화물 1당량에 대해 3당량에 해당함)을 112.5g의 물에 넣어 용해 후 반웅기에 첨가하였다. 결과의 흔합물을 10°C에서 1시간 이상 교반한 후， 완전히 용해하여 랄록시펜 나트륨염 (2)을 수득하였다.
蘭 R(DMS0-d6) δ 6.79(2H, d)， 6.49(1H, d)， 6.41(1H, d)， 6.27(2H, d) , 6.06(2H, d), 5.93 1H, m) , 5.69 (2H, d)， 3.22(2H, m), 1.90(4H, m) 1.60(2H, m) , 0.73(4H, m)， 0.59(2H, m) , 0.39(2H, m) .
HC1 20.3g(0.5v/g) 및 H20 338.5g( ΙΟν/g)을 반응기에 투입 후 10°C 이 하에서 완전히 용해된 랄록시펜 나트륨염 (2)올 상기 반응기에 적가하였다 결과의 반응흔합물을 여과한 후， 결과로 수득된 여과물을 80°C에서 6시간 동안 진공 건조하여 고체상의 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 (4)을 수득하였다.
수율: 85%， 순도: 99.9%
NMR(DMSO-de) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d) , 6.87(1H, m), 6.70(2H, d)， 4.44(2H, m) , 3.43(4H, m),2.96(2H, m)， 1.77(4H, m) , 1.70(2H, m)， 1.36(2H, m) . 실시예 4: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물
Figure imgf000021_0001
반웅기에 상기 제조예 3에서 제조한 랄록시펜 파라를루엔설폰산염 (결정 형) (9)(Mw=648.78) 47.8g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣 은 후, 반응온도를 20°C로 유지하면서 Na2C03 18.6g (랄록시펜 파라를루엔 설폰산염 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 흔합물을 상온 (25°C )에서 6 시간 이상 교반한 후， 농축 HC1 20.3g(0.5v/g) 및 H20 338.5g(10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반응흔합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H20 169.3g(5v/g)로 여과 세척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85°C에서 4시간동안 진공 건조하여 비결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물 (1)을 수득하였다.
수율: 81.0¾， 순도: 99.9%
¾ 蘭 R(DMS0-d6) S 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s) , 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37C1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d) , 6.87C1H, m), 6.70(2H, d) , 4.44(2H, m)， 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m)， 1.36(2H, 5: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물
Figure imgf000022_0001
반웅기에 상기 제조예 3에서 제조한 랄록시펜 파라를루엔설폰산염 (결정 형 ) (9)(Mw=648.78) 47.8g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및' 물 188.1(5v/g)을 넣 은 후， 반웅온도를 20°C로 유지하면서 Na2C03 18.6g (랄록시펜 파라를루엔 설폰산염 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 흔합물을 상온 (25°C)에서 6 시간 이상 교반한 후, 여과하였다. 결과로 수득된 여과 물을 H20 18.8g(0.5v/g)로 여과 세척한 후， 85°C에서 4 시간 진공 건조하 여 랄록시펜 나트륨염 (2)을 수득하였다.
H NMR(DMSO-de) δ 6.79(2H, d), 6.49(1Η, d), 6.41(1Η, d), 6.27(2Η, d) , 6.06C2H, d) , 5.93(1Η, m), 5.69 (2Η, d)， 3.22(2H, m), 1.90(4H, m) 1.60(2H, m) , 0.73C4H, m)， 0.59(2H, m)， 0.39(2H, m) .
상온 (25°C)에서 상기 제조한 랄록시펜 나트륨염 (2)을 반응기에 넣은 후 농축 HC1 20.3g(0.5v/g) 및 0 338.5g( 10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반 응흔합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H20 169.3g(5v/g)로 여과 세 척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85°C에서 4시간동안 진공 건조하여 비 결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물 (1)을 수득하였다.
수율: 85%， 순도: 99.9%
H NMR(DMS0-d6) δ 10.50(1H, br s) , 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37C1H, d), 7.26(1H, d)， 7.17(2H, d), 6.97(2H, d) , 6.87 1H, m) , 6.70(2H, d) , 4.44(2H, m)， 3.43(4H, m) ,2.96(2H, m) , 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m) .
상기 실험결과로부터， 본 발명에 따른 제조방법에 의해 분무건조기와 같은 특이적인 장치를 이용하지 않고도 비결정성의 랄록시펜 염산염을 고 순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정와하고 았는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개 량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따른 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법에 의해 특수 건 조기인 분무건조기를 사용하지 않고도， 일반적인 공정으로 고순도 및 고 수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있다. 그 결과 비결정성 랄록시펜 염산염을 상업적으로도 제조할 수 있다 .

Claims

청구범위 [청구항 1] 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 산 처리하는 단계를 포함하는， 하 기 화학식 1의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 :
[화학식 1]
Figure imgf000024_0001
HCI
Figure imgf000024_0002
상기 화학식 1에서 M은 금속 원소이다.
[청구항 2]
제 1항에 있어서，
상기 M이 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속인 비결정성 랄록시펜 염 산염의 제조방법 .
[청구항 3]
제 1항에 있어서，
상기 M이 나트륨 (Na) , 칼륨 00， 칼슘 (Ca) 및 리튬 (Li)로 이루어진 군에 서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 4]
제 1항에 있어서，
상기 산 처리가 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염 1당량에 대하여 염산 을 1 내지 10당량 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 5 ]
제 1항에 있어서，
상기 화학식 2의 랄톡시펜 금속염이 랄톡시펜 산염 또는 이의 결정성 알코올레이트 용매화물올 금속 함유 화합물과 반웅시켜 제조되는 것인 비 결정성 랄톡시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 6 ]
제 5항에 있어서，
상기 금속 함유 화합물이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 포함하는 수산화물， 아세트산염， 탄산염， 탄산수소염， 카르복실산염， 인산염， 카 르복실산염 및 이들외 흔합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정 성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 7]
제 5항에 있어서，
상기 금속 함유 화합물이 상기 랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코을 레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용되는 비결정성 랄 록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 8]
제 5항에 있어서，
상기 랄록시펜의 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물이 랄특시펜 염 산염의 결정성 알코을레이트 용매화물인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제 조방법 .
[청구항 9 ]
제 5항에 있어서，
상기 랄록시펜 산염의 결정성 알코올레아트 용매화물이 에탄올레이트 형태의 결정형을 갖는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 10 ]
제 5항에 있어서，
상기 랄톡시펜 산염의 결정성 알코올레이트 용매화물이， 결정성 랄록시 펜 산염을 알코올， 또는 알코올과 물의 흔합용매를 이용하여 재결정화하 여 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 11 ]
제 10에 있어서，
상기 알코을이 탄소수 1 내지 3의 알코을 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄톡시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 12 ]
제 10항에 있어서，
상기 결정성 랄톡시펜 산염이 하기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 4의 벤조 [b ]티오펜과 프리델-크래프트 반 웅 및 탈보호화 반응시킨 후， 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의 해 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[화학식 3]
Figure imgf000026_0001
[화학식 4]
Figure imgf000026_0002
상기 식에서， X는 할로겐 원자이고， ^ 및 R2는 각각 독립적으로 탄소 수 1 내지 5의 알킬기로， 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 해테로사이클기를 형성하며， R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
[청구항 13 ]
제 12항에 있어서， '
상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물이 하기 화학식 6의 화합물을 아 실할라이드 반응시켜 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방 법：
[화학식 6]
H
Figure imgf000026_0003
상기 식에서， ^ 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로， 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
[청구항 14]
제 12항에 있어서，
상기 촉매가 염화알루미늄, 브롬화알루미늄， 염화안티모니 00， 염화철 ( I I I ) , 염화주석 ( IV) , 황산， 플루오르화 붕소， 플루오르화 수소산, 폴리 인산， 염화아연， 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 15]
제 12항에 있어서，
상기 탈보호화 반웅이 알칸티을， 디알킬설파이드， 벤젠티올， 메티오닌， 알킬페닐 설파이드， 피리디늄 염산염 및 이들의 흔합물로 이루어진 군에 서 선택되는 탈보호화제를 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시 펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 16]
제 12항에 있어서，
상기 산 처리가 염산， 인산， 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라 를루엔설폰산， 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 산을 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조 방법 .
[청구항 17 ]
제 12항에 있어서，
상기 산 처리가 염산 또는 파라를루엔설폰산을 이용하여 사용하여 실시 되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 18]
제 10항에 있어서 ,
상기 결정성 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 7의 결정성 랄록시펜의 산 염인 제조방법 :
[화학식 7]
Figure imgf000028_0001
상기 식에서， HA는 염산， 인산， 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라를루엔설폰산， 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군 에서 선택되는 산이다.
[청구항 19 ]
제 10항에 있어서，
상기 결정성 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 8의 랄톡시펜 염산염 또는 하기 화학식 9의 랄톡시펜 파라를루엔설폰산염인 제조방법 :
[화학식 8] .
Figure imgf000028_0002
HCt
[화학식 9 ]
Figure imgf000028_0003
pTSA
상기 식에서， pTSA는 파라를루엔술폰산을 의미한다.
[청구항 20 ]
랄록시펜 산염 또는 이의 결정성 알코을레이트 용매화물을 금속 함유 화합물과 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 비결정성 랄톡시펜 염산염의 제조방법 .
[청구항 21 ]
하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염：
[화학식 2 ]
Figure imgf000029_0001
상기 식에， M은 금속 원소이다.
[청구항 22 ]
하기 화학식 7의 결정성 랄록시펜의 산염 및 이의 결정성 알코을레이트 용매화물:
[화학식 7]
Figure imgf000029_0002
HA 상기 식에서， HA는 염산， 인산， 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라를루엔설폰산, 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군 에서 선택되는 산이다.
[청구항 23 ]
제 22항에 있어서，
상기 HA가 염산 또는 파라를루엔술폰산인 결정성 랄록시펜의 산염 및 이의 결정성 알코올레이트 용매화물.
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