CN105753836A - 一种预防骨质疏松症药物的制备方法 - Google Patents

一种预防骨质疏松症药物的制备方法 Download PDF

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李健之
刘海
池王胄
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Abstract

本发明涉及一种预防骨质疏松症药物的制备方法，具体地，本发明涉及一种制备[6羟基2(4羟基苯基)苯并[b]噻吩3基][4[2(1哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法。该方法以2卤代6甲氧基苯并噻吩(Ⅱ)为起始原料，通过偶联，傅克反应，脱保护以及成盐，制备目标产物(Ⅰ)。该方法具有合成路线较短，操作简单，条件温和，效率高，易于工业化生产等优点。

Description

一种预防骨质疏松症药物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于预防骨质疏松症药物的制备方法，具体涉及一种化学药物[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)，商品名为Evista，该药应用于妇女绝经期后骨质疏松症的防治，与钙制剂合用预防骨的丢失。雷洛昔芬是第一个批准用于临床的选择性雌激素受体调节剂，化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐。雷洛昔芬由美国Lilly公司开发，并于1998年通过美国FDA于美国上市。该药不仅具有靶器官选择性和特异性雌激素激动剂和拮抗剂的双重作用，并且还可以降低乳腺癌和子宫内膜癌的发生率，以及降低患者的血总胆固醇和低密度脂蛋白水平等优点。
其具体的结构式为：
根据文献，雷洛昔芬的合成路线有如下几条：
Jones C D等人(J.Med.Chem.，1984，27(8)：1057-1066)和Peters M.K.等人(US 4380635)发表制备雷洛昔芬的路线中，都是以3-甲氧基苯硫酚为原料，通过取代，关环，付克酰基化，脱保护以及成盐制备步骤，最后得到目标化合物雷洛昔芬，该路线的第二步关环采用的是粘度极大多聚磷酸PPA作溶剂和催化剂，产生废酸不利于环境，多聚磷酸粘度大不利于工业化生产。
Godfrey A G在专利US 5420349上发表了以简单易得的化合物对甲氧基苯甲醛为起始原料，共经历六个步骤制得目标产物，该合成路线较长，第一步还使用了剧毒品氰化钠，不利于安全生产；第三步使用臭鸡蛋气味的硫化氢作反应试剂，不利于环境保护。
综上所述，本领域尚缺乏一种合成路线短，操作简单，条件温和，收率高、效率好，环境友好的雷洛昔芬合成路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线短，操作简单，条件温和，收率高、效率好，环境友好的雷洛昔芬合成路线。
本发明的第一方面，提供了一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；
(3)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VI)化合物与硫基乙醇进行脱甲基反应；反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化从而得到式I化合物；
其中，所述的X选自下组：氯、溴、碘。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙醇，异丙醇，或其组合；优选为乙醇、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的配体选自下组：PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，Rac-BINAP，S-phos，X-phos；优选为S-phos，Rac-BINAP或X-phos。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl2，优选氯化钯。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的碱选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸铯，碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应中，各原料在氮气保护下分批加入。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，反应温度为40～130℃，优选60～120℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与碱的摩尔比为1:1～5。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与配体的摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在另一优选例中，所述的步骤(2)或步骤(3)中，所述的路易斯酸选自下组：三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼，浓硫酸，或其组合；优选三氯化铝。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)或步骤(3)中，所使用的路易斯酸是相同或不同的。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式IV化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～6。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，式VI化合物与硫基乙醇的摩尔比为1:2～8。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，式VI化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～6。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的盐酸酸化包括：
(3a)在脱甲基反应结束后，在反应体系中加入惰性溶剂和盐酸，从而得到所述的式I化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(2)和步骤(3)是在同一反应体系中进行的。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)和步骤(3)之间，不分离反应产物，直接进行下一步反应。
在另一优选例中，所述的步骤(2)和步骤(3)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～40℃。
本发明的第二方面，提供了一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；然后在所述的反应体系中加入硫基乙醇，进行脱甲基反应；脱甲基反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化，从而得到式I化合物。
在另一优选例中，所述的盐酸酸化包括：在反应体系中加入溶剂及适当浓度的盐酸；其中，所述的溶剂选自下组：水，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选水，四氢呋喃，或其组合；所述适当浓度的盐酸为浓度为5％～30％的盐酸，优选浓度为10％的盐酸。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式IV化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～12。
本发明的第三方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种雷洛昔芬的新制备方法。所述的方法以2-卤代-6-甲氧基苯并噻吩(Ⅱ)为起始原料，通过偶联，傅克反应，脱保护以及成盐，制备目标产物(Ⅰ)。该方法具有合成路线较短，操作简单，条件温和，效率高，易于工业化生产等优点。基于上述发现，发明人完成了本发明。
[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备
本发明提供了一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；
(3)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VI)化合物与硫基乙醇进行脱甲基反应；反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化从而得到式I化合物；
其中，所述的X选自下组：氯、溴、碘。
所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂没有特别限制，可以为选自下组的溶剂：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙醇，异丙醇，或其组合；优选为乙醇、甲苯，或其组合。
所述的配体为膦配体，例如为选自下组的配体：PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，Rac-BINAP，S-phos，X-phos；优选为S-phos，Rac-BINAP或X-phos。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl2，优选氯化钯。
所述的步骤(1)中，所述的碱可以为无机碱，优选地选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸铯，碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应中，各原料在氮气保护下分批加入。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，反应温度为40～130℃，优选60～120℃。
在所述的步骤(1)中，各个反应物的比例没有特别的限制。在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与碱的摩尔比为1:1～5。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与配体的摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，式II化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.01～0.5。
所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂没有特别限制，可以为选自下组的惰性溶剂：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在另一优选例中，所述的步骤(2)或步骤(3)中，所述的路易斯酸选自下组：三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼，浓硫酸，或其组合；优选三氯化铝。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)或步骤(3)中，所使用的路易斯酸是相同或不同的。
在所述的步骤(2)中，各个反应物的比例没有特别的限制。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，式IV化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～6。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，式VI化合物与硫基乙醇的摩尔比为1:2～8。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，式VI化合物与路易斯酸的摩尔比为1:1～6。
所述的步骤(3)中，所述的盐酸酸化可以采用本领域常规的成盐方式进行，优选的酸化步骤包括：
(3a)在脱甲基反应结束后，在反应体系中加入惰性溶剂和盐酸，从而得到所述的式I化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(2)和步骤(3)是在同一反应体系中进行的。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)和步骤(3)之间，不分离反应产物，直接进行下一步反应。
在另一优选例中，所述的步骤(2)和步骤(3)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～40℃。
在上述方法中，一个或多个步骤可以任选地在同一反应体系中一锅法进行，从而简化工业生产过程。例如，在本发明的优选实施例中，步骤(2)和(3)是在同一反应体系中进行的。在反应过程中，不分离产物式VI化合物而直接进行后续的反应。
在一个优选实施例中，所述的步骤(2)包括：在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；然后在所述的反应体系中加入硫基乙醇，进行脱甲基反应；脱甲基反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化，从而得到式I化合物。
在另一优选例中，所述的盐酸酸化包括：在反应体系中加入溶剂及适当浓度的盐酸；其中，所述的溶剂选自下组：水，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选水，四氢呋喃，或其组合；所述适当浓度的盐酸为浓度为5％～30％的盐酸，优选浓度为10％的盐酸。
本发明具有合成路线较短，操作简单，条件温和，收率高效率好等优点，因此该路线适用于工业化生产。一种优选的制备[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的方法包括步骤：
(1)、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)的制备
将2-卤代-6-甲氧基苯并噻吩(Ⅱ)和4-甲氧基苯硼酸(Ⅲ)分散到合适的溶剂中，加入适量的碱，配体和钯催化剂，在氮气保护下以及合适的温度下完成反应，得到化合物(Ⅳ)；
其中：合适的溶剂为四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙醇，异丙醇，优选乙醇，甲苯；合适的配体为PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，Rac-BINAP，S-phos，X-phos，优选S-phos，Rac-BINAP和X-phos；合适的钯催化剂为氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl2，优选氯化钯；合适的碱催化剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸铯，碳酸钾；在氮气保护下分批加入，在适当的温度下完成反应，反应温度为40～130℃，优选60～120℃。
(2)、[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐(Ⅰ)的制备
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)和4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(Ⅴ)分散于合适的溶剂中，然后加入路易斯酸进行酰基化反应，反应完成后加入硫基乙醇，结合路易斯酸完成脱去甲氧基保护，再加入适当的溶剂和适当浓度的盐酸搅拌适成盐，经处理得到目标产物[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐(Ⅰ)。
其中：酰基化反应中中合适的溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；适当的路易斯酸为三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼，浓硫酸等，优选三氯化铝；成盐反应中，适当的溶剂为水，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选水，四氢呋喃，适当的盐酸浓度为5％～30％，优选10％；在适当的温度下依次进行，反应温度为0～50℃，优选10～40℃。
雷洛昔芬合成中间体6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的制备
本发明还提供了一种式IV化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)。
与现有的式IV化合物制备方法相比，上述方法避免使用多聚磷酸作为溶剂和催化剂，适合工业化生产。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明方法反应路线短，操作简便，条件温和，适合工业化生产雷洛昔芬；
(2)本发明的方法不需要使用高毒性原料如氰化钠等，制备过程环境友好；
(3)本发明方法能够获得较高的产率，因此应用于工业生产中时，具有较好的经济效益。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1.
(1)、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)的制备
将2-溴-6-甲氧基苯并噻吩(Ⅱ)(10g，41.1mmol)、4-甲氧基苯硼酸(Ⅲ)(6.25g，41.1mmol)、碳酸钾(8.53g，61.7mmol)、Rac-BINAP(1.15g，1.8mmol)和甲苯(200mL)，搅拌混合15min，置换氮气三次，再加入PdCl2(0.22g，1.2mmol)，置换氮气，氮气保护下，升温至110℃，搅拌反应4.0小时。TLC检测反应结束，冷却，回收甲苯，残留混合物用乙酸乙酯加热溶解后，趁热滤去不溶解固体，滤液重新用活性炭除杂脱色，再抽滤，滤液冷却析晶，抽滤得类白色固体，为6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)(10.6g，95％)。
(2)、[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐(Ⅰ)的制备
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)(10.0g，37.0mmol)和4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(Ⅴ)(11.3g，37.0mmol)于二氯甲烷(200mL)，搅拌15min，然后再搅拌下缓慢加入AlCl3(49.3g，370.0mmol)，在20～30℃下搅拌反应2.0h，TLC检测，原料反应完全。然后加入硫基乙醇(12mL)，在20～30℃下继续搅拌反应2.0h，先缓慢加入THF(200mL)，搅拌1小时，体系均匀后，再依次缓慢加入10％盐酸(200mL)和水(200mL)，继续搅拌2.0h，抽滤，水洗涤，得粗品为黄色固体，干燥后用80％甲醇-水重结晶，得到浅黄色晶状固体，共16.1g，85％。
实施例2.
(1)、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)的制备
将2-溴-6-甲氧基苯并噻吩(Ⅱ)(10g，41.1mmol)、4-甲氧基苯硼酸(Ⅲ)(6.25g，41.1mmol)、碳酸铯(20.1g，61.7mmol)、S-phos(0.68g，1.64mmol)和乙醇(200mL)，搅拌混合15min，置换氮气三次，再加入PdCl2(0.15g，0.82mmol)，置换氮气，氮气保护下，升温至80℃，搅拌反应6.5小时。TLC检测反应结束，冷却，回收乙醇，残留混合物用乙酸乙酯加热溶解后，趁热滤去不溶解固体，滤液重新用活性炭除杂脱色，再抽滤，滤液冷却析晶，抽滤得类白色固体，为6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)(10.1g，91％)。
(2)、[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐(Ⅰ)的制备
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)(10.0g，37.0mmol)和4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(Ⅴ)(11.3g，37.0mmol)于二氯甲烷(200mL)，搅拌15min，然后再搅拌下缓慢加入AlCl3(39.5g，296.0mmol)，在20～30℃下搅拌反应2.0h，TLC检测，原料反应完成。然后加入硫基乙醇(12mL)，在20～30℃下继续搅拌反应2.0h，先缓慢加入THF(200mL)，搅拌1小时，体系均匀后，再依次缓慢加入10％盐酸(200mL)和水(200mL)，继续搅拌2.0h，抽滤，水洗涤，得粗品为黄色固体，干燥后用80％甲醇-水重结晶，得到浅黄色晶状固体，共15.5g，82％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；
(3)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VI)化合物与硫基乙醇进行脱甲基反应；反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化从而得到式I化合物；
其中，所述的X选自下组：氯、溴、碘。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙醇，异丙醇，或其组合；优选为乙醇、甲苯，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的配体选自下组：PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，Rac-BINAP，S-phos，X-phos；优选为S-phos，Rac-BINAP或X-phos。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl2，优选氯化钯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的碱选自下组：碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸铯，碳酸钾，或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)或步骤(3)中，所述的路易斯酸选自下组：三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼，浓硫酸，或其组合；优选三氯化铝。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的盐酸酸化包括：
(3a)在脱甲基反应结束后，在反应体系中加入惰性溶剂和盐酸，从而得到所述的式I化合物。
9.一种[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)；
(2)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式IV化合物与式V化合物反应，得到式(VI)化合物；然后在所述的反应体系中加入硫基乙醇，进行脱甲基反应；脱甲基反应完成后，对反应体系进行盐酸酸化，从而得到式I化合物。
10.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱、配体和钯催化剂存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1180353A (zh) * 1995-03-31 1998-04-29 伊莱利利公司 2－取代的苯并[b]噻吩类化合物及其中间体的制备方法
WO2005003116A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Erregierre S.P.A. Process for preparing raloxifene hydrochloride
WO2015156428A1 (ko) * 2014-04-08 2015-10-15 코오롱생명과학 주식회사 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 및이에 사용되는 신규 중간체

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