PL196956B1 - Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli - Google Patents
Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoliInfo
- Publication number
- PL196956B1 PL196956B1 PL348060A PL34806099A PL196956B1 PL 196956 B1 PL196956 B1 PL 196956B1 PL 348060 A PL348060 A PL 348060A PL 34806099 A PL34806099 A PL 34806099A PL 196956 B1 PL196956 B1 PL 196956B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hal
- formula
- compounds
- reaction
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- -1 di-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910003019 MBH4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 2-methylpropylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)Cl NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZBPLVHRGKZAYJY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1H-indole-5-carbonitrile 3-(4-chlorobutyl)-1H-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1.C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 ZBPLVHRGKZAYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCl)=CNC2=C1 ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NJSMHRUANBKESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutanoyl)-1H-indole-5-carbonitrile Chemical compound ClCCCC(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C=1)C#N NJSMHRUANBKESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IPBMSGWTSWFTPP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropanoyl)-1H-indole-5-carbonitrile 1H-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCl)=CNC2=C1 IPBMSGWTSWFTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- NLUOPJQCFYTMGC-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCC(=O)O)=CNC2=C1 NLUOPJQCFYTMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IXUZICWALVWOSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=C(C(=O)CCCCl)C2=C1 IXUZICWALVWOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli o ogólnym wzorze l, w którym odpowiednie symbole ozna- czaj a: R Hal lub metyl, R 1 , R 2 w tym wypadku niezale zne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony b adz jedno- albo dwupod- stawiony przez A, OA lub Hal; NH 2 , NHA", N(A") 2 , COOA'", CN lub Hal, X O lub H,H, A, A', A", A'" w tym wypadku niezale zne od siebie resz- ty alkilowe z 1-6 atomów w egla, Hal F, Cl, Br lub J oraz n 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a tak ze ich soli addycyjnych kwasu, znamienny tym, ze a) gdy X oznacza O, a R, R 1 , R 2 oraz n maj a podane wy zej znaczenia, zwi azek o wzorze II, w którym odpowied- nie symbole oznaczaj a: R 1 , R 2 w tym wypadku niezale zne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony b adz jedno- albo dwupod- stawiony przez A, OA lub Hal; NH 2 , NHA", N(A") 2 , COOA'", CN lub Hal, A, A', A", A'" w tym wypadku niezale zne od siebie resz- ty alkilowe z 1-6 atomów C i Hal F, Cl, Br lub J reaguje z jednym ze zwi azków o wzorze III, w którym odpowiednie symbole oznaczaj a: R Hal lub metyl,………………………………… PL PL PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 348060 | (11) 196956 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 01.12.1999 | (51) Int.Cl. C07D 209/10 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 01.12.1999, PCT/EP99/09334 | C07D 209/12 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 22.06.2000, WO00/35872 PCT Gazette nr 25/00 |
(54)
Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli
| (30) Pierwszeństwo: 17.12.1998,DE,19858340.0 | (73) Uprawniony z patentu: MERCK PATENT GMBH,Darmstadt,DE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 06.05.2002 BUP 10/02 | (72) Twórca(y) wynalazku: Andreas Bathe,Darmstadt,DE Herbert Tilly,Pfungstadt,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: Szymon Łukaszyk, Kancelaria Patentowa Łukaszyk |
(57) 1. Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli o ogólnym wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R Hal lub metyl,
R1, R2 w tym wypadku niezależne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony bądź jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal; NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN lub Hal,
X O lub H,H,
A, A', A, A' w tym wypadku niezależne od siebie reszty alkilowe z 1-6 atomów węgla,
Hal F, Cl, Br lub J oraz n 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a także ich soli addycyjnych kwasu, znamienny tym, że a) gdy X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze II, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R1, R2 w tym wypadku niezależne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony bądź jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal; NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN lub Hal,
A, A', A, A' w tym wypadku niezależne od siebie reszty alkilowe z 1-6 atomów C i
Hal F, Cl, Br lub J reaguje z jednym ze związków o wzorze III, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R Hal lub metyl,.......................................
PL 196 956 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R Hal lub metyl, R 1, R2 w tym wypadku niezależne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony bądź jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal; NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN lub Hal,
X O lub H,H,
A, A', A, A' w tym wypadku niezależne od siebie reszty alkilowe z 1-6 atomów węgla
Hal F, Cl, Br lub J oraz n 1,2, 3,4, 5 lub 6, a także ich soli addycyjnych kwasu, charakteryzujący się tym, że
a) gdy X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze II, w którym odpowiednie symbole oznaczają :
R 1, R2 w tym wypadku niezależ ne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony bąd ź jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal; NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN lub Hal
A, A', A, A' w tym wypadku niezależne od siebie reszty alkilowe z 1-6 atomów C i
Hal F, Cl, Br lub l, reaguje z jednym ze związków o wzorze III, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R Hal lub metyl,
L Cl, Br, l, OH lub wolną , albo reakcyjnie zmodyfikowaną funkcjonalnie grupę OH,
Hal F, Cl, Br lub l i n 1,2, 3,4, 5 lub 6, w reakcji alcylacji Friedela-Craftsa w warunkach katalizy metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:
R' A lub Aryl',
A alkil z 1-6 atomów C,
Aryl' rodnik fenylowy niepodstawiony lub jedno- albo dwupodstawiony przez A', OA' albo Hal F lub Cl, lub
b) gdy X oznacza H,H, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze l, gdzie X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, redukowany jest związkami typu MBH4 w warunkach aktywacji metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:
R1 A lub Aryl',
A alkil z 1-6 atomów C,
Aryl' rodnik fenylowy niepodstawiony lub jedno- albo dwupodstawiony przez A', OA' albo Hal,
Hal F lub Cl, i/lub otrzymana zasada o wzorze l w reakcji z kwasem przekształcana jest w jedną z soli addycyjnej kwasu.
Znane są sposoby otrzymywania acylowanych indoli, na przykład opisane przez M. Tani et al., Chem, Pharm, Bull.38 (12) 3261-3267 (1990), gdzie pierścień indolowy podstawiany jest na 2 pozycji przez etoksykarbonyl.
Sposób otrzymywania metylo-3-(4-chloro-1-oksobutylo)-5-indolo-carboksylatu w warunkach katalizy AlCI3 został opisany przez Bottcher et al. w Liebigs Ann. Chem, 1988, 749-752.
W J. Med. Chem, 1980, 23, 1306-1310 C. Gueremy opisał acylację indolu przez pośrednio wbudowane sole MgX indolu z R-CO-X.
W Tetrahedron Letters 28 (32). 3741-3744 (1987) J. Bergman et al. opisali acylację indolu przez pośrednio wbudowane sole MgX,
Inna reakcja acetylacji 5-cyjanoindolu z chlorkiem acetylu w warunkach katalizy SnCI4 została opisana przez Agarwal et al. w Synthetic Communications 23 (8). 1101-1110(1993).
Redukcja kwasu 4-indolo-3-ylo-4-oksomasłowego LiAIH4 została opisana przez J.S.L IbacetaLizana w 1 Chem. Soc. Perkin Trans. II 1987, 1221-1226.
PL 196 956 B1
Redukcja estru 3-alkanoiloindolowego eterem NaBH4/BF3 została opisana przez Bottcher et al.
w Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752.
Inna redukcja pochodnych ftalimidowych 3-acetylo-5-cyjanoindolu NaBH4 w warunkach katalizy izopropanolem została opisana przez Agarwal et al. w Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993).
Niespodziewane wyniki dały badania nad procesami syntezy leków, opisane na przykład w opisach patentowych DE 43 33 254 (EP O 648 767). Zgodnie z nimi, opisane w stanie techniki związki o wzorze l, można otrzymywać z co najmniej porównywalną lub wyższą wydajnością, przy czym wyraźną zaletą jest prosta reakcja, przebiegająca w homogenicznej fazie, a także wynikający z tego prosty sposób izolacji produktu. W konsekwencji oznacza to zmniejszone zużycie rozpuszczalnika i energii.
Do otrzymywania związków o wzorze l, gdzie X oznacza O, poprzez alcylację według sposobu a) można użyć jako katalizatora na przykład płynnego nierozcieńczonego chlorku glinowo-izobutylowego (i-Bu-AICI2). Nie występuje tu, znane w stanie techniki, obserwowane podczas katalizy AICI3, tworzenie się trudno rozpuszczalnego osadu. Inną zaletą jest tworzenie się niewielkiej ilości produktów ubocznych, ponieważ na przykład silnie ograniczone są reakcje uboczne alkilacji Friedela-Craftsa i aktywacja funkcji rodnika chloroalkolowego, jako że i-Bu-AICl2 zachowuje się jak słabszy kwas Lewisa niż AlCl3.
Także podczas redukcji, będącej przedmiotem wynalazku - sposób b), związków o wzorze l, gdzie X oznacza O, do związków o wzorze l, gdzie X oznacza H, H, w stosunku do stanu techniki, można uzyskać porównywalną lub wyższą wydajność, w stosunku do stanu techniki, przy jednoczesnym łatwiejszym przebiegu reakcji i izolacji produktu. Dodatkową zaletą jest także tutaj występowanie mniejszej ilości produktów ubocznych, zwłaszcza wtedy, gdy na pozycjach 4 do 7 pierścienia indolowego znajdują się podstawniki wrażliwe na redukcję, jak CN lub grupy estrowe.
Sposób będący przedmiotem wynalazku, służy na przykład do otrzymywania 3-(4-chlorobutanoylo)-indolo-5-carbonitrylu, który następnie przekształcany jest w opisany w DE 43 33 254 związek 1-[4-(5-cyjano-indolo-3-ylo)-butylo]-4-(2-carbanoylo-benzofurano-5-ylo)-piperazynę.
Przedmiotem wynalazku jest w szczególności sposób wytwarzania związków o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R Hal,
R1 H,
R2 CN
X O lub H,H,
Hal F, Cl, Br lub l i n 2,3 lub 4, oraz ich soli addycyjnych kwasu, charakteryzujący się tym, że
a) gdy X oznacza O, a R, R1 R2 i n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze II, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R1 H i
R2 CN, reaguje z jednym ze związków o wzorze III, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R Hal,
L Cl, Br, 1, OH lub wolną, albo reakcyjnie zmodyfikowaną funkcjonalnie grupę OH,
Hal F, Cl, Br lub l i n 2,3,4, w reakcji alcylacji Friedela-Craftsa w warunkach katalizy metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:
R' A,
A alkil z 1-6 atomów C, lub
b) gdy X oznacza H,H, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze l, gdzie X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, redukowany jest związkami typu MBH4 w warunkach aktywacji metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:
R' A,
A alkil z 1-6 atomów C,
PL 196 956 B1 i/lub otrzymana zasada o wzorze l w reakcji z kwasem przekształcana jest do jednej z soli addycyjnych kwasu.
Związki o wzorze l, gdzie X oznacza O, które są redukowane w reakcji b), można również otrzymywać za pomocą typowej metody alcylacji w obecności katalizatora AICI3. Korzystnie są one otrzymywane w reakcji a), a następnie redukowane w reakcji b).
Istotą wynalazku jest korzystnie sposób, składający się z obu opisanych metod, otrzymywania związków o wzorze l, gdzie X oznacza H,H, a R, R1, R2 i n posiadają wyżej opisane znaczenia, charakteryzujący się tym, że związki o wzorze l, gdzie X oznacza O, a R, R1, R2 i n mają wyżej opisane znaczenia, otrzymywane są w reakcji a), a następnie redukowane w reakcji b).
A', A i A' oznaczają alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, korzystnie z 1, 2, 3 lub 4 atomami C. Szczególnie nadaje się, metyl lub etyl, także propyl, izopropyl, również butyl, izobutyl, sek.-butyl lub tert.-butyl.
R oznacza w związkach o wzorze l i III korzystnie Cl lub metyl.
W metalohalogenkach kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2) R' oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert.-butyl, izobutyl, pentyl, neopentyl, izopentyl, fenyl, o-, m- lub p-tolyl, o-, m- lub p-metoksyfenyl, o-, m- lub p-fluoro-, o-, m- lub p-chlorofenyl. R' oznacza szczególnie korzystnie izopropyl lub izobutyl.
Związek izobutylo-AI(CI)2 znany jest na przykład z chemii polimerów.
Aryl oznacza w związkach o wzorze l i II fenyl, niepodstawiony lub jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal.
R1 i R2 oznaczają w związkach o wzorze l i II korzystnie, w tym wypadku niezależne od siebie grupy: H, metylową, etylową, propylową, fenylową, aminową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, cyjanową, fluor lub chlor, czasem także grupę karboksylową.
Szczególnie korzystnie R1 oznacza H, a R2 cyjan, n oznacza w związkach o wzorze l i III korzystnie 2, 3 lub 4, zwłaszcza 2 lub 3.
Związki o wzorze II i III są w większości znane. W związkach o wzorze III, reszta L oznacza korzystnie Cl lub Br; może ona także oznaczać J OH lub reakcyjnie przekształconą grupę OH, np. grupę alkilosulfonyloksylową z 1-6 atomami C (zwłaszcza grupę metylosulfonyloksylową) lub arylosulfonyloksylową z 6-10 atomami C (zwłaszcza fenylo-, p-lolylosulfonyloksylową, 1- lub 2-naftalinosulfonyloksylową), L może być także odpowiednim bezwodnikiem.
Związki wyrażone wzorem ogólnym II i III otrzymuje się w typowy sposób, zgodnie ze znanymi sposobami, opisanymi w literaturze (np.w klasycznym opracowaniu Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), w warunkach reakcji, które są znane i odpowiednie dla wymienionych procesów. Można przy tym wykorzystać znane, a tutaj bliżej nie opisane warianty.
Reakcje związków o wzorze II i III przebiegają w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się na przykład węglowodory, jak benzen, toluen, ksylen; chlorowane węglowodory, jak na przykład dichlorometan; ketony, jak aceton, butanon; eter, taki jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopyrrolidon; nitryle, jak acetonitril, a także mieszaniny tych rozpuszczalników.
Czas reakcji zależy od konkretnych warunków i zawiera się między kilkoma minutami i 14 dniami, temperatura reakcji wynosi od 0 do 150 °C, zazwyczaj od 0 do 60 °C.
Redukcja związków o wzorze l, gdzie X oznacza O, zachodzi ze złożonymi wodorkami po aktywacji kwasami Lewisa w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadają się na przykład węglowodory, jak benzen, toluen, ksylen; chlorowane węglowodory, jak na przykład dichlorometan; ketony, jak aceton, butanon; eter, taki jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy, jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopyrrolidon; nitryle, jak acetonitril, a także mieszaniny tych rozpuszczalników.
Jako złożone wodorki korzystne są związki typu MBH4,. gdzie M oznacza np. Na, Li lub 0,5 Ca.
Czas reakcji zależy od konkretnych warunków i zawiera się między kilkoma minutami i 14 dniami, temperatura reakcji wynosi od 0° do 150°, zazwyczaj od 0° do 60°.
Zasadę o wzorze l można za pomocą kwasu przekształcić w odpowiednią sól, na przykład przez reakcję odpowiadających ilości zasady i kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, a następnie odparowanie. Do takich reakcji stosuje się zwłaszcza kwasy, których sole są tolerowane
PL 196 956 B1 fizjologicznie. Można stosować kwasy nieorganiczne, na przykład kwas siarkowy, azotowy, halogenowodorowy, jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, fosforowe, jak ortofosforowy, sulfaminowy, częściej kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, ptoluenosulfo-nowy, naftaleno- mono- i disulfonowy, laurylosulfonowy. Sole kwasów nie tolerowanych fizjologicznie, na przykład pikryniany, można wykorzystać do izolowania i/lub oczyszczania związków o wzorze I.
Wszelkie temperatury w powyższych i poniższych opisach podawane są w °C. W podanych niżej przykładach, terminem „typowa przeróbka” opisano następującą procedurę: dodaje się, jeżeli jest to konieczne, wodę, jeżeli jest to konieczne, w zależności od struktury produktu ustawia się wartość pH między 2 i 10, ekstrahuje octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela, suszy warstwę organiczną nad siarczanem sodu, odsącza i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
P r z y k ł a d 1
Schemat 1 lndolo-5-karbonitryl 3 - (4-chlorbutanoylo-indolo-5-karbonitryl
Opis doświadczenia:
lndolo-5-karbonitryl (4800 g) rozpuszczono w atmosferze azotu w dichlorometanie (70 l), mieszając w temperaturze 0-10°C i zmieszano z Cl - (CH2)3COCI (6640 g). Następnie dodawano, kontrolując temperaturę (0-10°C), dwuchlorek izobutyloglinowy (7300 g). Po zakończeniu acylacji (określonym za pomocą chromatografii) dodano mieszaninę wody z lodem (64 kg) i oddzielono wykrystalizowany produkt surowy 3 - (4-chlorbutanoylo)-indolo-5-carbonitryl. W celu oczyszczenia wykonano krystalizację ketonu (6940 g / 82%)
Schemat 2 lndolo-5-karbonitryl 3 - (3-chlorpropanoylo)-indolo-5-karbonitryl
Opis doświadczenia:
lndolo-5-karbonitryl (57,0 g) rozpuszczono w atmosferze azotu w dichlorometanie (790 g), mieszając w temperaturze 0-10°C i zmieszano z Cl - (CH2)2COCI (61 g). Następnie dodawano, kontrolując temperaturę (0-10°C), dwuchlorek izobutyloglinowy (124 g). Po zakończeniu acylacji (określonym za pomocą chromatografii) dodano mieszaninę wody z lodem i oddzielono wykrystalizowany 3-(3-chloropropanoylo) - indolo-5-karbonitryl, który wysuszono w próżni (ok. 83 g/89%).
P r z y k ł a d 2
Schemat 3
3-(4-chlorbutanoylo)-indolo-5-karbonitryl 3 - (4-chlorbutylo)-indolo-5-karbonitryl
Opis doświadczenia:
3-(4-chlorobutanoylo)-indolo-5-karbonitryl (75,5 g) rozpuszczono w atmosferze azotu w dichlorometanie (1980 g) w temperaturze 0-10°C i dodano NaBH4 (46,0 g). Następnie dodawano, kontrolując temperaturę (0-10°C), dwuchlorek izobutyloglinowy (190 g). Po zakończeniu redukcji (określonym za pomocą chromatografii) dodano mieszaninę wody z lodem i oddzielono wykrystalizowany produkt 3-(4-chlorobutylo)-indolo-5-karbonitryl, jako jednorodny materiał (68 g; 95%).
Schemat 4
3-(3-chlorpropanoylo)-indolo-5-karbonitryl 3 - (4-chlorpropylo)-indolo-5-karbonitryl
Opis doświadczenia:
3-(4-chlorobutanoylo)-indolo-5-karbonitryl (4,8 g) rozpuszczono w atmosferze azotu w dichlorometanie (224 g) w temperaturze 0-10°C i dodano NaBH4 (3,1 g). Następnie dodawano, kontrolując temperaturę (0-10°C), dwuchlorek izobutyloglinowy (13 g). Po zakończeniu redukcji (określonym za pomocą chromatografii) dodano mieszaninę wody z lodem i oddzielono wykrystalizowany produkt surowy 3-(4-chlorobutylo)-indolo-5-karbonitryl, który wysuszono w próżni. W celu oczyszczenia wykonano krystalizację indolu (3,9 g; 87%).
Próba porównawcza 1
Schemat 5
3-(4-chlorbutanoylo)-indolo-5-karbonitryl 3-(4-chlorbutylo)-indolo-5-karbonitryl
PL 196 956 B1
Opis doświadczenia:
3-(4-chlorobutanoylo)-indolo-5-karbonitryl (75,5 g) rozpuszczono w atmosferze azotu, mieszając, w dichlorometanie (1980 g) w temperaturze 0-10°C i dodano LiAIH4 (46 g). Po typowej przeróbce i upływie normalnego czasu reakcji nie wyizolowano produktu.
Próba porównawcza 2
Schemat 6
3-(4-chlorbutanoylo)-indolo-5-karbonitryl 3-(4-chlorbutylo)-indolo-5-karbonitryl
Opis doświadczenia:
3-(4-chlorobutanoylo)-indolo-5-karbonitryl (75.5 g) rozpuszczono w atmosferze azotu, mieszając, w dichlorometanie (1980 g) w temperaturze 0-10 °C i dodano NaBH4/eter BF3 (46 g). Po typowej przeróbce i upływie normalnego czasu reakcji nie wyizolowano produktu.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli o ogólnym wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:R Hal lub metyl, R 1, R2 w tym wypadku niezależne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony bądź jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal; NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN lub Hal,X O lub H,H,A, A', A, A' w tym wypadku niezależne od siebie reszty alkilowe z 1-6 atomów węgla,Hal F, Cl, Br lub J oraz n 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a także ich soli addycyjnych kwasu, znamienny tym, żea) gdy X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze II, w którym odpowiednie symbole oznaczają:R 1, R2 w tym wypadku niezależne od siebie reszty H, A', rodnik fenylowy niepodstawiony bądź jedno- albo dwupodstawiony przez A, OA lub Hal; NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN lub Hal,A, A', A, A' w tym wypadku niezależne od siebie reszty alkilowe z 1-6 atomów C iHal F, Cl, Br lub J reaguje z jednym ze związków o wzorze III, w którym odpowiednie symbole oznaczają:R Hal lub metyl,L Cl, Br, J, OH lub wolną, albo reakcyjnie zmodyfikowaną funkcjonalnie grupę OH,Hal F, Cl, Br lub J i n 1, 2, 3, 4, 5, Iub 6, w reakcji alcylacji Friedela-Craftsa w warunkach katalizy metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:R' A lub Aryl',A alkil z 1-6 atomów C,Aryl' rodnik fenylowy niepodstawiony lub jedno- albo dwupodstawiony przez A', OA' albo fenyl podstawiony przez Hal,Hal F lub Cl, lubb) gdy X oznacza H,H, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze l, gdzie X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, redukowany jest związkami typu MBH4 w warunkach aktywacji metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:M ma znaczenie takie jak Na, Li lub 0,5 Ca,R1 A lub Aryl',A alkil z 1-6 atomów C,Aryl' rodnik fenylowy niepodstawiony lub jedno- albo dwupodstawiony przez A', OA' albo Hal,Hal F lub Cl,PL 196 956 B1 i/lub otrzymana zasada o wzorze l w reakcji z kwasem przekształcana jest do jednej z soli addycyjnych kwasu.
- 2. Sposób według zastrz. 1 wytwarzania związków o ogólnym wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:R Hal,R1 H,R2 CNX O lub H,H,Hal F, Cl, Br lub J i n 2, 3 lub 4 a także ich soli addycyjnych kwasu, znamienny tym, żea) gdy X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze II, w którym odpowiednie symbole oznaczają :R1 H iR2 CN, reaguje z jednym ze związków o wzorze III, w którym odpowiednie symbole oznaczają:R Hal,L Cl, Br, l, OH lub wolną , albo reakcyjnie zmodyfikowaną funkcjonalnie grupę OH,Hal F, Cl, Br lub J i n 2, 3 lub 4, w reakcji alcylacji Friedela-Craftsa w warunkach katalizy metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:R' A,A alkil z 1-6 atomów C, lubb) gdy X oznacza H,H, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, związek o wzorze l, gdzie X oznacza O, a R, R1, R2 oraz n mają podane wyżej znaczenia, redukowany jest związkami typu MBH4 w warunkach aktywacji metalohalogenkami kwasów Lewisa typu R'-AI(CI)2, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:M ma znaczenie takie jak Na, Li lub 0,5 Ca,R1 A,A alkil z 1-6 atomów C, i/lub otrzymana zasada o wzorze l w reakcji z kwasem przekształcana jest do jednej z soli addycyjnych kwasu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2 wytwarzania związków o ogólnym wzorze l, gdzie X oznaczaH,H, a R, R1, R2 i n mają opisane wyżej znaczenia, znamienny tym, że związki o wzorze l, gdzie X oznacza O, a R, R1, R2 i n mają opisane wyżej znaczenia, otrzymywane są w reakcji a), a następnie redukowane w reakcji b).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858340A DE19858340A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| PCT/EP1999/009334 WO2000035872A1 (de) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Verfahren zur herstellung von 3-alkanoyl- und 3-alkylindolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348060A1 PL348060A1 (en) | 2002-05-06 |
| PL196956B1 true PL196956B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=7891485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348060A PL196956B1 (pl) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509475B1 (pl) |
| EP (1) | EP1140824B1 (pl) |
| JP (2) | JP4846905B2 (pl) |
| KR (1) | KR100612628B1 (pl) |
| CN (1) | CN1155568C (pl) |
| AR (1) | AR021901A1 (pl) |
| AT (1) | ATE267169T1 (pl) |
| AU (1) | AU763522B2 (pl) |
| BR (1) | BR9916187B1 (pl) |
| CA (1) | CA2355138C (pl) |
| CZ (1) | CZ301643B6 (pl) |
| DE (2) | DE19858340A1 (pl) |
| DK (1) | DK1140824T3 (pl) |
| ES (1) | ES2221471T3 (pl) |
| HK (1) | HK1043363B (pl) |
| HU (1) | HU228760B1 (pl) |
| ID (1) | ID29053A (pl) |
| MY (1) | MY121854A (pl) |
| NO (1) | NO319864B1 (pl) |
| PL (1) | PL196956B1 (pl) |
| PT (1) | PT1140824E (pl) |
| RU (1) | RU2260589C2 (pl) |
| SI (1) | SI1140824T1 (pl) |
| SK (1) | SK286532B6 (pl) |
| TW (1) | TWI224096B (pl) |
| WO (1) | WO2000035872A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200105841B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800637B2 (en) | 2002-09-12 | 2004-10-05 | Wyeth | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102249979A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 上海开义医药化工有限公司 | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 |
| EP2809665A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-12-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| CN102875440B (zh) * | 2012-10-30 | 2014-10-08 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| CN104072401A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103304466A (zh) * | 2013-05-18 | 2013-09-18 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN104592087B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-06-15 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN109265386B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-02-09 | 四川大学 | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
| CN111087340B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1043340A (en) * | 1974-06-17 | 1978-11-28 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US4187230A (en) * | 1975-05-27 | 1980-02-05 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| ES2063443T3 (es) * | 1990-01-19 | 1995-01-01 | Technology Finance Corp | Procedimiento para la produccion de 3-(1-amino-1,3-dicarboxi-3-hidroxi-but-4-il) indol. |
| US5157122A (en) * | 1991-01-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858340A patent/DE19858340A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 SK SK812-2001A patent/SK286532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 KR KR1020017007544A patent/KR100612628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 JP JP2000588134A patent/JP4846905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 DK DK99963352T patent/DK1140824T3/da active
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009334 patent/WO2000035872A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 CN CNB998143855A patent/CN1155568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 BR BRPI9916187-7A patent/BR9916187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 SI SI9930625T patent/SI1140824T1/xx unknown
- 1999-12-01 CA CA002355138A patent/CA2355138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 RU RU2001119278/04A patent/RU2260589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CZ CZ20012118A patent/CZ301643B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 DE DE59909543T patent/DE59909543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PL PL348060A patent/PL196956B1/pl unknown
- 1999-12-01 AU AU19689/00A patent/AU763522B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 ID IDW00200101416A patent/ID29053A/id unknown
- 1999-12-01 ES ES99963352T patent/ES2221471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PT PT99963352T patent/PT1140824E/pt unknown
- 1999-12-01 HU HU0104957A patent/HU228760B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 AT AT99963352T patent/ATE267169T1/de active
- 1999-12-01 EP EP99963352A patent/EP1140824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 US US09/857,793 patent/US6509475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 MY MYPI99005406A patent/MY121854A/en unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106531A patent/AR021901A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-07 TW TW088122270A patent/TWI224096B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012963A patent/NO319864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105841A patent/ZA200105841B/en unknown
-
2002
- 2002-06-20 HK HK02104616.4A patent/HK1043363B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-08 JP JP2011151377A patent/JP5400100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196956B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-alkanoilo- i 3-alkiloindoli | |
| JP4437004B2 (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| RU2509767C1 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида | |
| JP2525126B2 (ja) | キナゾリノン抗狭心症剤 | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| EP2032532B1 (en) | Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| JP2015164968A (ja) | Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの多形 | |
| WO2019038779A1 (en) | NEW PROCESS FOR PREPARING ALECTINIB INTERMEDIATE | |
| WO1999006387A2 (en) | O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents | |
| CZ300093B6 (cs) | Zpusob prípravy thiamethoxamu | |
| JP2765876B2 (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| WO2007144900A2 (en) | Carvedilol phosphate sesquihydrate | |
| JPS60120865A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
| CZ302094B6 (cs) | N-(4-Benzyloxyfenyl)-alfa-amino-4-benzyloxypropiofenon, zpusob jeho prípravy a jeho použití | |
| PL196477B1 (pl) | Pochodne benzofuranu | |
| EP0468445B1 (en) | Process for preparation of 6-(substituted-aminopropionyl)-derivates of forskolin | |
| KR20200092945A (ko) | 레날리도마이드의 결정형 | |
| EP3419964B1 (en) | Crystalline modifications of methyl (3z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino} phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof | |
| KR20060029209A (ko) | 플루오로벤즈아미드 유도체의 신규 결정 | |
| MXPA01006131A (en) | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles |