KR20010089585A - 3-알카노일인돌 및 3-알킬인돌의 제조 방법 - Google Patents
3-알카노일인돌 및 3-알킬인돌의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1
[화학식 1]
(식에서, R, R1, R2및 n 은 청구항 1 에서 정의한 바와 같고, X는 O 또는 H,H 이다)
의 화합물 및 그들의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것으로서,
a) 만일 X 가 O 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, 하기 화학식 2
[화학식 2]
(식에서, R1, R2는 청구항 1 에서 정의한 바와 같다)
의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R'은 청구항 1 에서 정의한 바와같다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물의 촉매 작용으로 프리델-크래프트 아실화반응에 의해 하기 화학식 3
[화학식 3]
R-(CH2)n-CO-L
(식에서, R, L 및 n 은 청구항 1 에서 정의한 바와 같다)
의 화합물과 반응시키거나 또는,
b) 만일 X 가 H,H 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, X 가 O 이거나 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 청구항 1 에서 정의된 바와 같다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물에 의한 활성화와 함께 착수소화물을 사용하여 환원시키고,
및/또는, 화학식 1 의 생성 염기를 산 처리로 그것의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1
(식에서,
R 은 Hal 또는 메틸이고,
R1, R2는 각 경우에 서로 독립적으로 H, A', 아릴, NH2, NHA", N(A")2,
COOA"', CN 또는 Hal 이고,
X 는 O 또는 H,H 이고,
A', A", A"' 은 각 경우에 서로 독립적으로 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다)
의 화합물 및 그들의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것으로서,
a) 만일 X 가 O 이고, R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, 하기 화학식 2
(식에서,
R1, R2는 각 경우에 서로 독립적으로 H, A', 아릴, NH2, NHA", N(A")2,
COOA"', CN 또는 Hal 이고,
A', A", A"' 은 각 경우에 서로 독립적으로 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다)
의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 또는 아릴' 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 아릴' 은 비치환된 페닐 또는 A', OA' 또는 Hal 에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이고, Hal 은 F 또는 Cl이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물의 촉매 작용을 이용한 프리델-크래프트 아실화반응에 의해 하기 화학식 3
(식에서,
R 은 Hal 또는 메틸이고,
L 은 Cl, Br, I, OH 또는 유리 OH 기 또는 반응성이 있도록 관능적으로
개질된 OH 기이고,
Hal F F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다)
의 화합물과 반응시키거나 또는,
b) 만일 X 가 H,H 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, X 가 O 이거나 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 또는 아릴' 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 아릴' 은 비치환된 페닐 또는 A', OA', Hal 에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이고, Hal 은 F 또는 Cl이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물에 의한 활성화와 함께 착수소화물을 사용하여 환원시키고,
및/또는, 화학식 1 의 생성 염기를 산 처리로써 그것의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
아실화 인돌의 제조 방법은 예를 들어, 인돌 고리가 2-위치에서 에톡시카르보닐로 치환되어 있는 [M. Tani 등., Chem. Pharm. Bull. 38 (12) 3261-3267 (1990)] 에 공지되고, 기술되어 있다.
AlCl3촉매 작용하의 메틸-3-(4-클로로-1-옥소부틸)-5-인돌카르복실산염의 제조 방법은 [Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752] 에 Bottcher 등에 의해 기술되어 있다.
[J. Med. Chem. 1980, 23, 1306-1310] 에는, R-CO-X 를 갖는 인돌의 중간체 MgX 염을 통한 인돌 아실화반응이 C. Gueremy 에 의해 기술되어 있다.
[Tetrahedron Letter 28 (32), 3741-3744 (1987)] 에는, 중간체 MgX 염을 통한 인돌 아실화반응이 J. Bergmann 등에 의해 또한 기술되어 있다.
SnCl4촉매 작용을 이용한 아세틸 클로리드와 5-시아노인돌의 또 다른 아세틸화반응은 [Synthetic Communicatons 23 (8), 1101-1110 (1993)] 에 Agarwal 등에 의해 기술되어 있다.
LiAlH4를 이용한 4-인돌-3-일-4-옥소부티르산의 환원은 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ⅱ 1987, 1221-1226] 에 J.S.L. Ibaceta-Lizana 에 의해 기술되어 있다.
NaBH4/ BF3에테르를 이용한 3-알카노일인돌 에스테르의 환원은 [Liebigs Ann. Chem. 1988, 749-752] 에 Bottcher 등에 의해 기술되어 있다.
이소프로판올 촉매 작용하에 NaBH4를 이용한 3-아세틸-5-시아노인돌의 프탈이미드 유도체의 또 다른 환원은 [Synthetic Communications 23 (8), 1101-1110 (1993)] 에 Agarwal 등에 의해 기술되어 있다.
놀랍게도, 예를 들어, DE 43 33 254 (EP 0 648 767) 에서 기술된 의약의 합성을 목적으로 하는 연구는 화학식 1의 화합물을 선행기술과 비교해서 적어도 대등하거나 또는 더 높은 수율로 수득할 수 있음을 보여주었으며, 이와 관련하여, 균질한 상에서 수행되는 간단한 반응 및 결과적으로 가능한 간단한 생성물 분리는 결정적인 이점이 된다. 결과적으로, 이것은 또한 용매 및 에너지의 더 낮은 소비를 의미한다.
예를 들어, 단계 a) 에 따른 아실화반응에서, X 가 O 인 화학식 1의 화합물의 제조 시에, 촉매 예를 들어 액체 이소부틸알루미늄 디클로리드 (i-Bu-AlCl2) 는, 펌프를 이용해서 사용되고 희석되지 않으며 도입될 수 있다. 선행기술로부터 알려지고 AlCl3촉매의 존재하에 자주 일어나는 실질적으로 불용성 및 불교반성 고체 성분의 형성은 발생하지 않는다. 언급할 수 있는 또 다른 이점은, 더 적은 부-생성물의 출현인데, 이는, 예를 들어, 상기 i-Bu-AlCl2가 AlCl3보다 더 약한 루이스산으로 작용하고, 측쇄에 있는 클로로알킬 관능기의 활성화 및 그것에서 유도된, 2 차 반응으로서의 프리델-크래프트 알킬화반응이 매우 억제되기 때문이다.
X 가 O 인 화학식 1의 화합물을, X 가 H, H 인 화학식 1 의 화합물을 수득하기 위해, 단계 b) 에서처럼 본 발명에 따라 환원함에 있어서 또한, 언급할 수 있는 이점은 수율이 선행기술과 대등하거나, 더 높고, 동시에 반응을 수행하기 더 쉽고, 생성물을 분리하기 더 쉽다는 것이다. 여기에서 더 언급할 수 있는 이점은, 특히 CN 또는 에스테르기와 같이 환원에 민감한 치환체가 인돌의 4 및 7 위치에 있을때 부-생성물의 출현이 더 적다는 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 예를 들어, 특히, 이후 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)피페라진으로 전환되는 화합물 3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴은 DE 43 33 254 에 개시되어 있는대로 제조된다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식 1
[화학식 1]
(식에서,
R 은 Hal 이고,
R1은 H 이고,
R2는 CN 이고,
X 는 O 또는 H,H 이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
n 은 2, 3 또는 4 이다)
의 화합물 및 그들의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것으로서,
a) 만일 X 가 O 이고, R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, 하기화학식 2
[화학식 2]
(식에서,
R1은 H 이고,
R2는 CN 이다)
의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물의 촉매 작용으로 프리델-크래프트 아실화반응에 의해 하기 화학식 3
[화학식 3]
R-(CH2)n-CO-L
(식에서,
R 은 Hal 이고,
L 은 Cl, Br, I, OH 또는 유리 OH 기 또는 반응성이 있도록 관능적으로
개질된 OH 기이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다)
의 화합물과 반응시키거나 또는,
b) 만일 X 가 H,H 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, X 가 O 이거나 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물에 의한 활성화와 함께 착수소화물을 사용하여 환원시키고,
및/또는 화학식 1 의 생성 염기를 산 처리로 그것의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
단계 b) 에서 환원시킨, X 가 O 인 화학식 1의 화합물을 원칙적으로, 예를 들어, AlCl3촉매 작용하의 아실화반응에 의해 통상적인 방법으로 또한 수득할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 그것들을 반응 단계 a) 에서와 같이 제조한 후, 단계 b) 에서와 같이 환원시킨다.
그러므로, 본 발명은 바람직하게 상기한 두 공정에 따른 X 가 H,H 이고, R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1에 따른 화합물의 제조 방법으로서, X 가 O 이고, R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 단계 a) 에서와 같이 제조한 후 단계 b) 에서와 같이 환원시킴을 특징으로 한다.
A', A", A"' 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1, 2,3 또는 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 그러나, 또한 프로필, 이소프로필, 그리고 또한 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 바람직하다.
화학식 1 및 3 의 화합물에서의 R 은 바람직하게는 Cl 또는 메틸이다.
R'-Al(Cl)2형태의 루이스산 금속 할로겐화물의 화합물에서, R' 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오린, o-, m- 또는 p-클로로페닐이다. 매우 특히 바람직하게는 R' 은 이소프로필 또는 이소부틸이다. 예를 들어, 바람직한 화합물 이소부틸-Al(Cl)2는 중합체 화학에 공지되어 있다.
화학식 1 및 2 의 화합물에서, 아릴은 비치환된 페닐 또는 A, OA 또는 Hal에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이다.
화학식 1 및 2 의 화합물에서, R1및 R2는 바람직하게는 각 경우에 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 시아노겐, 불소 또는 염소, 및 또한 카르복실이다. 매우 특히 바람직하게, R1은 H 이고 R2는 시아노겐이다.
화학식 1 및 3 의 화합물에서, n 은 바람직하게는 2, 3 또는 4, 특히 2 또는3 이다.
화학식 2 및 3 의 화합물의 대부분은 공지되어 있다. 화학식 3 의 화합물에서, 라디칼 L 은 바람직하게는 Cl 또는 Br 이다; 그러나, 그것은 또한 I, OH 또는 반응성이 있도록 개질된, 1-6 개의 탄소원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 6-10 개의 탄소원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐-, p-톨릴술포닐옥시, 1- 또는 2-나프탈렌술포닐옥시) 와 같은 OH 기 일 수 있다. L 은 또한 적당한 무수물일 수 있다.
더욱이, 화학식 2 및 3 의 화합물은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Method in Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기술된 대로, 상기 반응에 대해 적당하고 공지된 반응조건하에서 원래 공지된 방법에 의해 제조된다. 이점에 관하여, 원래 공지되었지만, 여기에서는 언급되지 않은 변형 방법을 이용하는 것이 또한 가능하다.
화합물 2 및 3 의 반응은 적당한 용매내에서 진행된다. 적당한 용매는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소; 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 아세톤, 부탄온과 같은 케톤; 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴 및 적당하게는 또한 상기 용매들간의 혼합물이다.
반응시간은 사용된 조건에 따라, 수 분에서 14 일 사이이며, 반응온도는 약 0°및 150 °사이이며, 일반적으로 0°및 60°사이이다.
X 가 O 인 화학식 1 의 화합물은 적당한 용매내에서, 루이스산에 의한 활성화와 함께 착수소화물을 이용하여 환원된다. 적당한 용매는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소; 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 아세톤, 부탄온과 같은 케톤; 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴, 선택적으로는, 또한 상기 용매들간의 혼합물이다.
바람직한 착수소화물은 MBH4형태의 화합물로서, 여기에서 M 은 예를 들어, Na, Li 또는 0.5 Ca 이다.
반응시간은 사용된 조건에 따라 수 분에서 14 일 사이이며, 반응온도는 약 0°및 150 °사이이며, 일반적으로 0° 및 60°사이이다.
화학식 1 의 염기를 산을 이용하여 예를 들어, 에탄올과 같은 비활성용매내에서 염기 및 산의 당량을 반응시키고 이어서 증발시킴으로써 대응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응에 적당한 산은 특히, 생리학적으로 허용할 수 있는 염을 제조하는 산이다. 예를 들어, 무기산을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산 및 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족 (araliphatic), 방향족 또는 이종환식 일가- 또는 다가(polybasic) 카르복실, 술폰 또는 술푸르 산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산,아스코브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노- 및 -디술폰산, 라우릴술푸르산이다. 생리학적으로 허용될 수 없는 산을 갖는 염, 예를 들어 피크레이트 (picrates) 는 화학식 1 의 화합물을 분리 및/또는 정제하여 사용될 수 있다.
상기 및 하기에서 주어진 모든 온도는 ℃ 이다. 하기 실시예에서, "통상적인 처리 작업(work-up)"은, 필요에 따라, 물을 첨가하는 것, 필요하다면 pH 를 목적 생성물의 구성에 따라 2 및 10 사이로 조정하는 것, 유기상을 에틸 아세트산염 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 분리하고 황산 나트륨상에서 건조시키는 것, 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제하는 것을 의미한다.
실시예 1
인돌-5-카르보니트릴 -> 3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴
실험의 설명
인돌-5-카르보니트릴 (4800 g) 을 보호 가스로서 질소 존재하에, 디클로로메탄 (70 ℓ) 에 0-10 ℃ 에서 교반하면서 용해시키고, Cl-(CH2)3COCl (6640 g) 을 거기에 첨가한다. 다음에, 이소부틸알루미늄 디클로리드 (7300 g) 의온도-조절된(T-controlled) 첨가 (0-10 ℃) 를 수행한다. 아실화반응이 완료되면 (색 분석으로 인지가능함), 혼합물을 얼음/물 (64 kg)에 붓고, 결정성 조생성물 3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴을 분리 제거한다. 정제를 위해, 케톤을 결정화한다 (6940 g/82%).
인돌-5-카르보니트릴 -> 3-(3-클로로프로파노일)인돌-5-카르보니트릴
실험의 설명
인돌-5-카르보니트릴 (57.0 g) 을 보호 가스로서 질소 존재하에, 디클로로메탄 (790 g) 에 0-10 ℃ 에서 교반하면서 용해시키고, Cl-(CH2)2COCl (61 g) 을 거기에 첨가한다. 다음에, 이소부틸알루미늄 디클로리드 (124 g) 의 온도-조절된(T-controlled) 첨가 (0-10 ℃) 를 수행한다. 아실화반응이 완료되면 (색 분석으로 인지가능함), 혼합물을 얼음/물에 붓고, 결정성 3-(3-클로로프로파노일)인돌-5-카르보니트릴을 분리 제거하여 감압하에 건조한다(ca. 83 g/89%).
실시예 2
3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴 -> 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르보니트릴
실험의 설명
3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴 (75.5 g) 을 보호 가스로서 질소 존재하에, 디클로로메탄 (1980 g) 에 0-10 ℃ 에서 교반하면서 용해시키고, NaBH4(46.3 g) 을 거기에 첨가한다. 다음에, 이소부틸알루미늄 디클로리드 (190 g) 의 온도-조절된(T-controlled) 첨가 (0-10 ℃) 를 수행한다. 환원이 완료되면 (색 분석으로 인지가능함), 혼합물을 얼음/물에 붓고, 결정성 생성물 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르보니트릴을 균일한 물질로 분리 제거한다(68 g; 95%).
3-(3-클로로프로파노일)인돌-5-카르보니트릴 -> 3-(3-클로로프로필)인돌-5-카르보니트릴
실험의 설명
3-(3-클로로프로파노일)인돌-5-카르보니트릴 (4.8 g) 을 보호 가스로서 질소 존재하에, 디클로로메탄 (224 g) 에 0-10 ℃ 에서 교반하면서 용해시키고, NaBH4(3.1 g) 을 거기에 첨가한다. 다음에, 이소부틸알루미늄 디클로리드 (13 g) 의 온도-조절된(T-controlled) 첨가 (0-10 ℃) 를 수행한다. 환원이 완료되면 (색 분석으로 인지가능함), 혼합물을 얼음/물에 붓고, 결정성 조생성물 3-(3-클로로프로필)인돌-5-카르보니트릴을 분리 제거하여 감압하에 건조시킨다. 정제를 위해, 인돌을 결정화한다(3.9 g; 87%).
비교예 1
3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴 -> 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르보니트릴
실험의 설명
3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴 (75.5 g) 을 보호 가스로서 질소 존재하에, 디클로로메탄 (1980 g) 에 0-10 ℃ 에서 교반하면서 용해시키고, LiAlH4(46 g) 을 거기에 첨가한다. 일반적인 반응 시간 및 처리 작업 후에, 생성물을 분리하는 것이 가능하지 않다.
비교예 2
3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴 -> 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르보니트릴
실험의 설명
3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴 (75.5 g) 을 보호 가스로서 질소 존재하에, 디클로로메탄 (1980 g) 에 0-10 ℃ 에서 교반하면서 용해시키고,NaBH4/BF3에테르를 거기에 첨가한다. 일반적인 반응 시간 및 처리 작업 후에, 생성물을 분리하는 것이 가능하지 않다.
Claims (3)
- 하기 화학식 1[화학식 1](식에서,R 은 Hal 또는 메틸이고,R1, R2는 각 경우에 서로 독립적으로 H, A', 아릴, NH2, NHA", N(A")2,COOA"', CN 또는 Hal 이고,X 는 O 또는 H,H 이고,A', A", A"' 은 각 경우에 서로 독립적으로 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다)의 화합물 및 그들의 산 부가염의 제조 방법으로서,a) 만일 X 가 O 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, 하기 화학식 2[화학식 2](식에서,R1, R2는 각 경우에 서로 독립적으로 H, A', 아릴, NH2, NHA", N(A")2,COOA"', CN 또는 Hal 이고,A', A", A"' 은 각 경우에 서로 독립적으로 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다)의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 또는 아릴' 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 아릴' 은 비치환된 페닐 또는 A', OA', Hal 에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이고, Hal 은 F 또는 Cl 이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물의 촉매 작용으로 프리델-크래프트 아실화반응에 의해 하기 화학식 3[화학식 3]R-(CH2)n-CO-L(식에서,R 은 Hal 또는 메틸이고,L 은 Cl, Br, I, OH 또는 유리 OH 기 또는 반응성이 있도록 관능적으로개질된 OH 기이고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다)의 화합물과 반응시키거나 또는,b) 만일 X 가 H,H 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, X 가 O 이거나 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 또는 아릴' 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 아릴' 은 비치환된 페닐 또는 A', OA', Hal 에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이고, Hal 은 F 또는 Cl이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물에 의한 활성화와 함께 착수소화물을 사용하여 환원시키고,및/또는, 화학식 1 의 생성 염기를 산 처리로 그것의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1[화학식 1](식에서,R 은 Hal 이고,R1은 H 이고,R2CN 이고,X 는 O 또는 H,H 이고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,n 은 2, 3 또는 4 이다)의 화합물 및 그들의 산 부가염의 제조 방법으로서,a) 만일 X 가 O 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, 하기 화학식 2[화학식 2](식에서,R1, H 이고,R2CN이다)의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 이고, A 는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물의 촉매 작용으로 프리델-크래프트 아실화반응에 의해 하기 화학식 3[화학식 3]R-(CH2)n-CO-L(식에서,R 은 Hal 이고,L 은 Cl, Br, I, OH 또는 유리 OH 기 또는 반응성이 있도록 관능적으로개질된 OH 기이고,Hal 은 F, Cl, Br, I 이고,n 2, 3 또는 4 이다)의 화합물과 반응시키거나 또는,b) 만일 X 가 H,H 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같다면, X 가 O 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 화학식 R'-Al(Cl)2(식에서, R' 은 A 이고, A 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다) 형태의 루이스산 금속 할로겐화물에 의한 활성화와 함께 착수소화물을 사용하여 환원시키고,및/또는, 화학식 1 의 생성 염기가 산 처리로 그것의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 H,H 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 에 따른 화합물의 제조 방법으로서, X 가 O 이고 R, R1, R2및 n 이 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물을 단계 a) 에서와 같이 제조한 후, 단계 b) 에서와 같이 환원시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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