DK170505B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-alkoxyalkyl-beta-carboliner - Google Patents

Description

DK 170505 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 4-a 1 koxya 1 kyl-/3-carbo 1 i nderivater .

/3-carboli ner, som i 4-stilling er substitueret med en alkoxy-5 alkylgruppe, viser en meget god bindingsaffinitet til'benzo-diazepinreceptorerne, som beskrevet i de tidligere ansøgninger f.eks. i EP-A-54.507, 161.575, 234.173 og 130.140.

Ifølge de kendte fremgangsmåder indføres a 1koxya1 kyl gruppen 10 allerede på et ganske tidligt reaktionstrin, således at hele /8-carbo 1 i nsyntesen må gennemløbes til fremstilling af alkoxy-alkylerede forbinde1 ser. Denne syntese er også vanskeliggjort ved, at de anvendte aldehyder selv må fremstilles ved vanskeligt håndterbare synteser. Kun methoxyaceta1dehyd kan købes i 15 handelen.

Det var derfor en opgave at udvikle en bredt anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af 4-a 1 koxya 1 kyl-/3-carbol iner, som på enkel måde med gode udbytter og i nærværelse af ikke-tok-20 siske forbindelser muliggør indføringen af alkoxyalkylresten i diverse /3-carbol i ner.

Den nær liggende forethring af den tilsvarende ha logenaIkylforbindelse med alkoholater førte hovedsagelig til uønskede kon-25 densationsprodukter og kunne kun lade sig gøre med den vanskeligere tilgængelige jodalkylforbindelse og så også kun med ethanol i dårligt udbytte på 54%. En ulempe ved denne fremgangsmåde er fremstillingen af jodalkylforbindelsen, for denne er vanskeligere tilgængelig af 4-methoxymethylforbindelsen end 30 brommethylforbi ndel sen, der kan fås i et godt udbytte af 4-me-thyl-/3-carbol i n. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås 4-ethoxymethyl-/3-carbol in-3-carboxylsyreethylesteren i et udbytte på 70%.

35 Hvis man til den alkoholiske opløsning af /3-carbolinen sætter sølvtetrafluorboran som katalysator, lykkes forethringen i meget godt udbytte og renhed af produktet på enkel måde med 2 DK 170505 B1 høj variationsbredde og uden komplicerede adskillelsesoperationer eller tilføjelse af toksiske reaktionstrin.

Om O-alkylering i nærværelse af sølvsalte berettes f.eks. i ^ 5 Merck Schuchardt 015 Info 84-4. Deraf kan ses, at ved anvendelse af sølvtetraf1uorborat optræder der hyppigt omlejringer.

Det var derfor overraskende, at under reakt i onsbetingeiserne ifølge opfindelsen lykkedes forethringen med alifatiske alkoholer i gode udbytter af 4-halogenalkyl-j3-carbol inderivater i 10 et reaktionstrin, idet også sterisk hindrede alkoholer som f.eks. tertiær butanol og alkoholer, der let omlej rer såsom cyklobutanol og cyklopropylmethanol kan omsættes.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 4-alko-15 xyalkyl-/S-carbol inderivater med den almene formel I

r’-ch-or2 A. C00R3

H

hvori

Ri er hydrogen eller methyl, 2 5 2 R er en mættet, umættet,ligekædet eller forgrenet, eventuelt halogen- eller C-^alkoxy-substitueret alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller en cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-gruppe med 3-7 carbonatomer, r3 er lavere alkyl og 30 Ra er hydrogen, halogen, C00R4 eller OR5, idet R4 er lavere alkyl og * R5 er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl eller eventuelt med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret phe- * ny 1,

hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II

35 DK 170505 B1 3 R’-CH-Hal coor3 j2?)—ry A/« hvor R1 og R3 har den ovennævnte betydning og Ra er hydrogen, halogen, COOR4 eller OR9, idet R4 er lavere alkyl og 1° R5 er hydrogen, lavere alkyl, lavere acyl, cykloalkyl eller eventuelt med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret phenyl, og Hal er halogen og R9 er en beskyttelsesgruppe, 15 i nærværelse af AgBF4 i molær mængde eller i et ringe overskud med en alkohol af formlen R20H i et opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogetemperatur, hvor R2 har den ovennævnte betydning og om nødvendigt 2 0 fraspalter beskyttelsesgruppen.

Egnede mættede alkylgrupper er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær butyl, tertiær butyl, pentyl, 2-methyl butyl, 2,2-dimethylpropyl og hexyl.

25

Som umættede alkylgrupper skal fortrinsvis nævnes de følgende alkene og alkenyler med 3-5 carbonatomer: 2-propenyl, 3-meth-y 1 -2-propeny1, 2-propinyl og methallyl.

3 0

Som substituenter kommer halogener i betragtning især fluor og chlor samt Cj_2alkoxygrupper.

Hvis hydrocarbonresten R2 betyder en cykl oa 1 kyl gruppe, skal f.eks. som foretrukket nævnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-3 5 pentyl, cyklohexyl og cykloheptyl.

Som cykloalkylalkylgruppe R2 kan der f.eks. være tale om cyklopropyl methyl , cyklopropylethyl og cyk1 open ty 1 met hyl gruppen.

4 DK 170505 B1

Som lavere alkylgrupper R3, R* og r5 egner sig f.eks. de ovennævnte mættede alkylrester med 1-4 carbonatomer.

Substituenten RA kan findes 1 eller 2 gange i 5-, 6- eller 7- 4 5 stillingen på /5-carbonl i nen, idet 5- eller 6-stillingen foretrækkes.

%

Som cykloalkylrest r5 kan der være tale om de for R2 nævnte cykl oal kyl rester.

10

Substituenten R9 er en sædvanligt anvendt beskyttelsesgruppe f.eks. en acyl, arylsulfonyl eller silylgruppe, såsom trial-kylsilylgruppen.

I5 Som lavere acylrest R5 skal nævnes syrer med 1-4 carbonatomer.

Især kan der være tale om acetyl resten, som ved forethringen fraspaltes forsæbende.

Som halogener egner sig fluor, chlor, brom og jod, og i halo-20 gena 1 ky 1 f orb i nde 1 sen med den almene formel II især Brom og chlor.

Forethringen af forbindelserne med den almene formel II er i almindelighed afsluttet efter 1 til 3 timer.

25

Hensigtsmæssigt arbejdes under en indifferent gasatmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon.

Beskyttelsesgruppen fraspaltes under reaktionsbetingelserne 30 eller kan fraspaltes bagefter ved sædvanlige metoder, f.eks.

ved behandling med baser såsom natrium- eller kaliumalkoholat ? eller syrer, såsom fortyndet mineralsyre eller trifluoreddike-syre i indifferente opløsningsmidler, såsom alkoholer, hydro- carboner og andre ved stuetemperatur.

De således fremkomne forbindelser med den almene formel I kan, især hvis RA = OH, omsættes til godt virksomme farmaka efter 35 DK 170505 B1 5 kendte metoder (f.eks. EP-A-130.140, EP-A-237.467, EP-A-239.

667 ) .

Fremstillingen af udgangsforbindelserne sker på simpel måde, 5 f.eks. på den i det følgende beskrevne metode: 9-acetyl-4-brommethyl-0-carboli n-3-carboxylsyreethylester (G. Neef med flere, Het. 20 (7), 1295 (1983)).

10 Til 10 g (33,8 mmol) 9-acetyl-4-methyl-/3-carbol in-3-carboxy 1 -syreethylester i 500 ml tetrach1orcarbon sættes 12 g (67,4 mmol) N-bromravsyreimid og en spatelspids azoi sosmørsyren itri 1 og der opvarmes i 1¾ time under samtidig belysning under tilbagesvaling. Efter afkøling suges fra ravsyreimid, inddampes 15 og remanensen udrøres med varmt vand og frasuge. Man får 10,64 g (84%) 9-acety 1 -4-brommethy 1 -/3-carbo 1 i n-3-carboxyl syreethy 1 -ester med smeltepunkt 188-189°C.

På analog måde fremstilles 4-brommethy1 forbi ndelserne af de i 20 EP-A 54.507, 128.415, 161.575 og 234.173 beskrevne forbindelser .

Som eksempel skal nævnes: 2 5 9-acety1-4-brommethy1-5-i sopropoxy-β-carbolin-3-carboxy1syre- ethylester i et udbytte på 74,3%, 9-acety 1 -5-acetoxy-4-brommethy 1 -/3-carbo li n-3 -car boxy 1 sy reet h-ylester i et udbytte på 60%, 30 9-acety 1 - 4-brommethy 1 -6-phenoxy-/3-car bol i n-3 -car boxy 1 sy reet h-ylester i et udbytte på 90%.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindel-35 sen nærmere.

6 DK 170505 B1

Almen arbejdsforskrift: 4-methoxymethyl-g-carboli n-3-carboxyl syreethyl ester.

372 mg (1 mmol) 4-brommethyl-9-acety1-β-carbolin-3-carboxyl- ' 5 syrethylester bliver under argon i 20 ml methanol opvarmet til 500C, og der tilsættes 390 mg (2 mmol) sølvtetraf1uorborat. j Derefter koges under tilbagesvaling i 1 time. Efter henstand natten over frasuges over kiselgur og eftervaskes med methanol. Efter inddampning af filtratet fordeles i methylenchlo-10 rid og fortyndet vandig ammoniak, den vandige fase udrystes to gange under methylenchlorid og den samlede organiske fase vaskes med vand. Efter tørring over si 1 i kon, filtrering og inddampning kromatograferes over kiselgel. Først med toluen: is-eddike:vand = 10:10:1.

15

Man får 120 mg (42,3%) 4-methoxymethyl-β-carbol i n-3-ca.rboxyl -syreethylester med smeltepunkt 104-106eC.

20 25 30 ► 35 7 DK 170505 B1 På analog måde får man de i tabellen anførte forbindelser.

RÅ_Ri_R?_r3___Smeltepunkt °C

Η H Me Et 104-106 5_________________ Η H Et Et 126-129 Η H n-Prop Et 195-197 10 Η H n-But Et 103-105 Η H i-Prop Et 170-173 Η H tert. But Et 162-163 15 _____________________________________________ Η H Ally! Et 129-131 Η H CH2-CH2-0CH3 Et 88-90 20 Η H CH2-CF3 Et 190-102 H CH3 Et Et 171-173· Η H Cyklobutyl i-Prop 204-205 25 _________ ________ Η H Cyklopropyl- Et 160-161 __methyl___________________________________ _____ OH H Prop Et 188-190 30 Phenoxy H Prop i-Prop 171-172 0-i-Prop H n-Prop Et 203-204 35

Claims (1)

1. 3. COOR3 -tg™ " ; i 35 hvor R1 og R3 har den ovennævnte betydning og Ra er hydrogen, halogen, COOR4 eller OR5', hvor DK 170505 B1 R4 er lavere alkyl og R5 er hydrogen, lavere alkyl, lavere acyl, cykloalkyl eller eventuelt med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret phenyl, og 5 Hal er halogen og R9 er en beskyttelsesgruppe, i narværelse af AgBF4 ,· moiær mængde eller i et ringe overskud med en alkohol af formlen R20H i et opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogetemperatur, hvor R2 har den ovennævnte betydning og om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen. 15 20 25 30 35