CN104072401A - 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 - Google Patents

一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 Download PDF

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陈蔚
潘毅
陶勇
康江鹏
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法。本发明以5-氰基-1H-吲哚为起始原料，使用常见路易斯酸无水四氯化钛作为催化剂，并使用常用溶剂，后处理简单，收率较高，能达到85～90%，并适合工业化生产。

Description

一种制备3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法。
背景技术
维拉佐酮（Vilazodone）是一种新型的用于治疗重度抑郁症的药物，结构式如下：
专利CN1056610C中公开了3-（4-氯代丁基）吲哚-5-甲氰的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：
其中3-（4–氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰为制备维拉佐酮的重要中间体，国内现有文献已描述了几种制备方法：
专利CN1155568C中公开了以5-氰基-1H-吲哚为原料，在异丁基氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行付克反应，制备3-（4–氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰，收率82%。如下反应式所示：
该反应中使用了罕见的路易斯酸异丁基二氯化铝作为催化剂，该催化剂，价格昂贵，并且化学性质活泼，在空气中易燃，需采用管道输送，对反应设备要求高，储存和运输成本也较高，不适合工业化大生产。
专利CN102249979公开了以5-氰基-1H-吲哚为原料，以四氯化锡为路易斯酸催化下，加入硝基甲烷助溶，与4-氯丁酰氯进行付克反应，制备3-（4–氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰，收率70～80%。
该方法需要加入硝基甲烷，增加了溶媒体积，后处理时需加入大量的水和乙酸乙酯来提取，操作繁琐，而且由于硝基甲烷属易制爆溶剂，受管制，购买和运输都比较困难，在生产中安全性也较低。
发明内容
本发明目的在于提供一种新3-（4–氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法，以克服现有合成方法的缺陷。其采用常见路易斯酸催化剂和常用溶剂，购买和运输方便，后处理简单，收率较高，能达到85～90%，通过本发明方法得到的产品纯度比现有技术公开的方法得到的产品纯度要高，并适合工业化生产。
本发明所述3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的制备方法，包括如下步骤：以5-氰基-1H-吲哚为起始原料，先溶解在有机溶剂中，然后加入无水四氯化钛催化，保持温度与4-氯丁酰氯进行付克反应，反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌过滤，干燥得制备3-（4–氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰。
其中：5-氰基-1H-吲哚和无水四氯化钛的摩尔比为1：0.8～2。
其中，反应温度为-20～40℃，优选的，反应温度为0～30℃。
反应时间为5～25小时，优选的反应时间为10～20小时。
其中，所用有机溶剂为二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷。
具体实施方式
实施例1
将5-氰基吲哚28.4g，二氯甲烷284ml加入到500ml四口瓶中，搅拌溶解，滴加无水32g四氯化钛，保持30℃搅拌10小时，将反应液倒入600g冰水中，搅拌，过滤，干燥得固体43g，收率87%，mp186～188℃。
实施例2
将5-氰基吲哚28.4g，三氯甲烷284ml加入到500ml四口瓶中，搅拌溶解，滴加40g无水四氯化钛，保持0℃搅拌20小时，将反应液倒入600g冰水中，搅拌，过滤，干燥得固体44g，收率90%，mp186～188℃。
实施例3
将5-氰基吲哚28.4g，二氯乙烷284ml加入到500ml四口瓶中，搅拌溶解，滴加48g无水四氯化钛，保持25℃搅拌15小时，将反应液倒入600g冰水中，搅拌，过滤，干燥得固体45g，收率90%，mp186～188℃。
实施例4
将5-氰基吲哚28.4g，三氯甲烷284ml加入到500ml四口瓶中，搅拌溶解，滴加40g无水四氯化钛，保持-20℃搅拌40小时，将反应液倒入600g冰水中，搅拌，过滤，干燥得固体33g，收率67%，mp186～188℃。
实施例5
将5-氰基吲哚28.4g，1，2-二氯乙烷284ml加入到500ml四口瓶中，搅拌溶解，滴加40g无水四氯化钛，保持40℃搅拌10小时，将反应液倒入600g冰水中，搅拌，过滤，干燥得固体42g，收率86%，mp186～188℃。

Claims (6)

1.一种3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于：将式（1）化合物作为起始原料溶解，在无水四氯化钛催化下，与四氯丁酰氯反应得到3-（4-氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（1）化合物和无水四氯化钛的摩尔比为1：0.8～2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-20～40℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0～30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶解溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶解溶剂为二氯甲烷。
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Title
李敬芬等: "《药物合成反应》", 31 August 2010, 浙江大学出版社 *

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