CN1155568C - 3-链烷酰基-和3-烷基吲哚的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生产式(I)的化合物的方法，其中R、R¹、R²和n具有权利要求1中所述含义，X代表O或H，H。本发明也涉及上述化合物的酸加成盐。上述方法的特征在于a)当X代表O，和R、R¹、R²和n具有所述含义时，式(II)的化合物，其中R¹和R²具有权利要求1中所述含义，在使用R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的催化下，其中R′具有权利要求1中所述含义，在弗瑞德-克来福特酰化中与式(III)：R-(CH₂)_n-CO-L的化合物反应，其中R、L和n具有权利要求1中所述含义；或b)当X代表H，H，和R、R¹、R²和n具有所述含义时，将式(I)的化合物，其中X代表O，和R、R¹、R²和n具有所述含义，在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的活化下，其中R′具有权利要求1中所述含义，用配位氢化物还原；和/或特征在于通过酸处理将所获式(I)的碱转化为上述碱的一种酸加成盐。

Description

3-链烷酰基-和3-烷基吲哚的制备方法

本发明涉及式I的化合物和它们的酸加成盐的制备方法

其中

R为Hal或甲基；

R¹、R²各独立为H、A′、芳基、NH₂、NHA″、N(A″)₂、COOA、CN或Hal；

X为O或H，H；

A′、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基；

Hal为F、Cl、Br或I和

n为1、2、3、4、5或6，

其特征在于

a)若X为O，和R、R¹、R²和n如上述定义，使式II的化合物

其中

R¹、R²各独立为H、A′、芳基、NH₂、NHA″、N(A″)₂、COOA、CN或Hal；

A′、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基和

Hal为F、Cl、Br或I，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的催化下

其中

R′为A或芳基′；

A为具有1-6个碳原子的烷基；

芳基′为未被取代的苯基或被A′、OA′或Hal单或双取代的苯基；

Hal为F或Cl，

在弗瑞德-克来福特酰化中与式III的化合物反应

              R-(CH₂)_n-CO-L                     III

其中

R为Hal或甲基；

L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；

Hal为F、Cl、Br或I和

n为1、2、3、4、5或6，

或

b)若X为H，H和R、R¹、R²和n如上述定义，

将式I的化合物其中X为O，和R、R¹、R²和n如上述定义，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的活化下用配位氢化物还原其中

R′为A或芳基′；

A为具有1-6个碳原子的烷基；

芳基′为未被取代的苯基或被A′、OA′或Hal单或双取代的苯基；Hal为F或Cl，

和/或特征在于通过酸处理，将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。

酰化吲哚的制备方法为已知的，例如M.Tani等在Chem.Pharm.Bull.38(12)第3261-3267页(1990)中所述，其中吲哚环在2-位上被乙氧羰基取代。

Bttcher等在Liebigs Ann.Chem.1988，第749-752页中描述了在AlCl₃催化下制备3-(4-氯-1-氧代丁基)-5-吲哚甲酸甲酯的方法。

C.Gueremy在J.Med.Chem.1980，23，第1306-1310页中描述了经吲哚的中间体MgX盐，用R-CO-X的吲哚酰化反应。

J.Bergmann等在Tetrahedron Letters 28(32)，第3741-3744页(1987)中也描述了经中间体MgX盐的吲哚酰化反应。

Agarwal等在Synthetic Communications 23(8)，第1101-1110页(1993)中描述了另一种在SnCl₄催化下用乙酰氯乙酰化5-氰基吲哚的反应。

J.S.L Ibaceta-Lizana在J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1987，第1221-1226页中描述了用LiAlH₄还原4-吲哚-3-基-4-氧代丁酸的反应。

Bttcher等在Liebigs Ann.Chem.1988，第749-752页中描述了用NaBH₄/BF₃乙醚还原3-链烷酰基吲哚酯。

Agarwal等在Synthetic Communications 23(8)，第1101-1110页(1993)中描述了另一种在异丙醇催化下，用NaBH₄还原3-乙酰基-5-氰基吲哚的苯邻二甲酰亚胺衍生物。

另人惊讶的是，对药物合成的研究(例如在DE 43 33 254(EP 0 648767)中所述)而言，表明与先有技术相比，式I的化合物能以至少同等的或更高的收率得到，就此而言，其决定性的优点在于简单反应在均相中进行，以及结果使简单产物的分离成为可能。因此，这也意味着更低的溶剂和能量消耗。例如，根据步骤a)，在酰化中用于制备其中X为O的式I的化合物的催化剂，如液体异丁基二氯化铝(i-Bu-AlCl₂)，可以通过泵引入(用过的和未被稀释的催化剂)。未发生由先有技术已知的和在AlCl₃催化下经常引发的实际上不溶的和不可搅拌的固体成分的形成。另外能被提及的优点是较少的副产物的出现，原因在于例如上述i-Bu-AlCl₂作为一个比AlCl₃更弱的路易斯酸，在侧链上的氯烷基官能团的活化与由此发生的弗瑞德-克来福特酰化作为次级反应，得到了显著抑制。

根据本发明步骤b)，其中X为O的式I的化合物在还原中生成其中X为H，H的式I的化合物。在还原中能被提及的优点在于，收率可与先有技术相当或高于先有技术，以及反应更易进行和产品更易分离的事实。在此同样值得提及的另外的优点是较少的副产物的出现，尤其当还原敏感性的取代基如CN或酯基团在吲哚的4和7位上时。

根据本发明的方法，例如尤其来制备化合物3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈，接着将其转化为在DE 43 33 254中公开的化合物1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰苯并呋喃-5-基)哌嗪。

因此本发明特别涉及一种制备式I的化合物和它们的酸加成盐的方法

其中

R为Hal；

R¹为H；

R²为CN；

X为O或H，H；

Hal为F、Cl、Br或I和

n为2、3或4，

其特征在于

a)若X为O，和R、R¹、R²和n如上述定义，使式II的化合物

其中

R¹为H和

R²为CN，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的催化下

其中

R′为A；

A为具有1-6个碳原子的烷基，

在弗瑞德-克来福特酰化反应中与式III的化合物反应

               R-(CH₂)_n-CO-L                 III

其中

R为Hal；

L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；

Hal为F、Cl、Br、I和

n为2、3或4，

或

b)若X为H，H和R、R¹、R²和n如上述定义，

将式I的化合物其中X为O，和R、R¹、R²和n如上述定义，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的活化下用配位氢化物还原

其中

R′为A；

A为具有1-6个碳原子的烷基，

和/或特征在于通过酸处理将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。

在步骤b)中被还原的其中X为O的式I的化合物，原则上也可以在如AlCl₃的催化下用常规方法通过酰化得到。但优选其如反应步骤a)制备，如步骤b)还原。

因此，根据提到的两种方法，本发明优先提供一种制备式I的化合物的方法，式I中X为H，H和R、R¹、R²和n如上述定义，该方法特征在于式I的化合物，其中X为O，和R、R¹、R²和n如上述定义，如步骤a)制备，然后如步骤b)还原。

A′、A″和A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选1、2、3或4个碳原子，特别优选例如甲基或乙基，但也可以为丙基、异丙基，也可以为丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

式I和III的化合物中R优选为Cl或甲基。

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的化合物中，R′优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、异戊基、苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-甲氧苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基。特别优选R′为异丙基或异丁基。优选的化合物异丁基-Al(Cl)₂为已知的，例如由高分子化学得知。

式I和II的化合物中，芳基为未被取代的苯基或被A、OA或Hal单或双取代的苯基。

式I和II的化合物中，R¹和R²各独立优选为H、甲基、乙基、丙基、苯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰、氟或氯，也可以为羧基。特别优选R¹为H和R²为氰。

式I和III的化合物中，n优选为2、3或4，特别优选2或3。

多数式II和III的化合物为已知的。式III的化合物中，基团L优选为Cl或Br，但也可以为I、OH或被改性为具有活性的OH基团，如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-、对-甲苯基磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)。L也可为适当的酸酐。

此外，式II和III的化合物可以在适当的和对所述反应已知的反应条件下，由文献(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述本质上已知的方法制备。在这方面，也可以使用本质上已知但在此未提及的变异方法。

化合物II和III的反应在适当的溶剂中进行。适当的溶剂有例如烃，如苯、甲苯、二甲苯；氯化烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮、丁酮；醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，如乙腈，也可以用这些溶剂相互间的混合物。

根据所用条件，反应时间介于几分钟到14天之间，反应温度介于约0°到150°之间，通常介于0°到60°之间。

其中X为O的式I的化合物在适当的溶剂中通过路易斯酸的活化用配位氢化物还原。适当的溶剂有，例如烃，如苯、甲苯、二甲苯；氯化烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮、丁酮；醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈，如乙腈，也可以任选这些溶剂相互间的混合物。优选配位氢化物为MBH₄型的化合物，其中M为如Na、Li或0.5Ca。根据所用条件，反应时间介于几分钟到14天之间，反应温度介于约0°到150°之间，通常在0°到60°之间。

用酸可以将式I的碱转化为对应的酸加成盐，例如使等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。该反应特别适当的酸为产生生理上可接受的盐的酸。例如可以用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，也可以用有机酸，特别是脂肪族的、脂环族的、芳代脂肪族的、芳香族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲基-或乙基磺酸、乙基二磺酸、2-羟基乙基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘-单-和-双磺酸、月桂基硫酸。生理上不能接受的酸的盐，如苦味酸盐，可以被用来分离和/或提纯式I的化合物。

所有上文和下文中给出的温度都为℃。在以下实施例中，“常规后处理”是指：必要时加入水，根据最终产物的结构必要时调整pH值介于2到10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，用硫酸钠干燥有机相，蒸发和用硅胶色谱法和/或结晶法提纯。

实施例1

吲哚-5-腈-＞3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈

实验叙述

在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将吲哚-5-腈(4800g)溶解在二氯甲烷(701)中，向其中加入Cl-(CH₂)₃COCl(6640g)。接着发生异丁基二氯化铝(7300g)的温度控制加成(0-10℃)。当酰化完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水(64kg)中，分离出结晶粗产品3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈。将该酮结晶提纯(6940g/82％)。

吲哚-5-腈-＞3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈

实验叙述

在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将吲哚-5-腈(57.0g)溶解在二氯甲烷(790g)中，向其中加入Cl-(CH₂)₂COCl(61g)。接着发生异丁基二氯化铝(124g)的温度控制加成(0-10℃)。当酰化完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水中，分离出结晶3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈并在减压条件下加以干燥(约83g/89％)。

实施例2

3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈-＞3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈

实验叙述

在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈(75.5g)溶解在二氯甲烷(1980g)中，向其中加入NaBH₄(46.3g)。接着发生异丁基二氯化铝(190g)的温度控制加成(0-10℃)。当还原完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水中，结晶产物3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈作为均匀物质被分离出来(68g；95％)。

3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈-＞3-(3-氯丙基)吲哚-5-腈

实验叙述

在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-(3-氯丙酰基)吲哚-5-腈(4.8g)溶解在二氯甲烷(224g)中，向其中加入NaBH₄(3.1g)。接着发生异丁基二氯化铝(13g)的温度控制加成(0-10℃)。当还原完成时(由色谱分析可判断)，将混合物倒入冰/水中，分离出结晶粗产品3-(3-氯丙基)吲哚-5-腈并在减压条件下加以干燥。将吲哚结晶提纯(3.9g；87％)。

对照实验1

3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈-＞3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈

实验叙述

在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈(75.5g)溶解在二氯甲烷(1980g)中，向其中加入LiAlH₄(46g)。经通常的反应时间及后处理之后，未能分离产品。

对照实验2

3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈-＞3-(4-氯丁基)吲哚-5-腈

实验叙述

在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈(75.5g)溶解在二氯甲烷(1980g)中，向其中加入NaBH₄/BF₃乙醚。经通常的反应时间及后处理之后，未能分离产品。

Claims (2)

1.制备式I的化合物和它们的酸加成盐的方法

其中

R为Hal或甲基；

R¹、R²各独立为H、A′、芳基、NH₂、NHA″、N(A″)₂、COOA、CN或Hal；

X为O或H，H；

A′、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基；

Hal为F、Cl、Br或I和

n为1、2、3、4、5或6，

其特征在于

a)若X为O，和R、R¹  R²和n如上述定义，使式II的化合物

其中

R¹、R²各独立为H、A′、芳基、NH₂、NHA″、N(A″)₂、COOA、CN或Hal；

A′、A″、A各独立为具有1-6个碳原子的烷基和

Hal为F、Cl、Br或I，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的催化下

其中

R′为A或芳基′；

A为具有1-6个碳原子的烷基；

芳基′为未被取代的苯基或被A′、OA′或Hal单或双取代的苯基；

Hal为F或Cl，

在弗瑞德-克来福特酰化中与式III的化合物反应

              R-(CH₂)_n-CO-L                   III

其中

R为Hal或甲基；

L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；

Hal为F、Cl、Br或I和

n为1、2、3、4、5或6，

或

b)若X为H，H和R、R¹、R²和n如上述定义，

将式I的化合物其中X为O，和R、R¹、R²和n如上述定义，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的活化下用配位氢化物还原其中配位氢化物是M为Na，Li或0.5Ca的MBH₄型化合物，

其中

R′为A或芳基′；

A为具有1-6个碳原子的烷基；

芳基′为未被取代的苯基或被A′、OA′或Hal单或双取代的苯基；

Hal为F或Cl，

和/或通过酸处理将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。

2.根据权利要求1的制备式I的化合物和它们的酸加成盐的方法

其中

R为Hal；

R¹为H；

R²为CN；

X为O或H，H；

Hal为F、Cl、Br或I和

n为2、3或4，

其特征在于

a)若X为O，和R、R¹、R²和n如本权利要求中的上文所定义，使式II的化合物

其中

R¹为H和

R²为CN，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的催化下

其中

R′为A；

A为具有1-6个碳原子的烷基，

在弗瑞德-克来福特酰化中与式III的化合物反应

           R-(CH₂)_n-CO-L                  III

其中

R为Hal；

L为Cl、Br、I、OH或游离OH基团或官能上被改性为活性的OH基团；

Hal为F、Cl、Br、I和

n为2、3或4，

或

b)若X为H，H和R、R¹、R²和n如本权利要求中上文所定义，

将式I的化合物其中X为O，和R、R¹、R²和n如本权利要求中上文所定义，

在R′-Al(Cl)₂型的路易斯酸金属卤化物的活化下，用配位氢化物还原其中配位氢化物是M为Na，Li或0.5Ca的MBH₄型化合物，

其中

R′为A，

A为具有1-6个碳原子的烷基，

和/或特征在于通过酸处理将所得式I的碱转化为一种该碱的酸加成盐。