CN1268889A - 新方法 - Google Patents

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Abstract

通过结构(2a)、(2b)、(4a)、(4b)的化合物的还原获得结构(1)的化合物。结构(1)的化合物,特别是其中Z是氢或3,4－亚甲二氧基苯基的化合物是帕罗西汀的重要中间体。

Description

新方法
本发明涉及一种制备药物活性化合物和其中间体的新方法。
US-A-3912743和US-A-4007196中描述了抗抑郁和抗帕金森氏病的药物产品。在那些被公开的化合物中一种特别重要的化合物是帕罗西汀，4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式异构体。此化合物以盐酸盐用于治疗，特别是用于治疗抑郁症、强迫观念症(OCD)和恐慌症。
本发明的目的是克服这类化合物的现有制备方法中存在的缺点和由此提供另外的生产方法。
本发明在以下结构(1)的化合物的基础上有所发展，其或是生产重要的药物产品例如帕罗西汀盐酸盐的有价值的化学中间体，或它们自身是活性化合物，例如在US-A-3912743和US-A-4007196中。
通过参考US4007196的实施例4，可以从以下结构(1)的化合物来制备帕罗西汀，其中R是甲基和Z是氢，即是4-(4’-氟苯基)-3-羟基甲基-1-甲基哌啶，通过其与3，4-亚甲二氧基苯酚反应，然后去甲基化来制备。在同样的实施例中，4-(4’-氟苯基)-3-羟基甲基-1-甲基哌啶是通过4-(4’-氟苯基)-3-羟基甲基-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(II)的还原制备，而后者又是从4-(4’-氟苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(III)与甲醛反应来制备。
在EP-A-0223334中给出另外一种4-(4’-氟苯基)-3-羟基甲基-1-甲基哌啶的制备方法，它是通过结构(A)的化合物的还原来完成
Figure A9880552200081
其中Z是烷基和R是H、烷基或芳烷基。
上述方法生产的结构(1)的化合物为对映体混合物。因此为了将结构(1)的化合物转变成有用的药物，例如帕罗西汀即4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式异构体，一般需要如EP-A-0223334中描述的拆分步骤。
本发明提供了结构(1)的4-芳基-哌啶的制备方法
Figure A9880552200082
其中R是氢或烷基、芳烷基、芳基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基和Z’是3，4-亚甲二氧基苯基，
此方法包括结构(2a)或(2b)的化合物的还原
其中  Y是氧或硫，和
      R和X同上定义和Z是氢或烷基、芳烷基或芳基和其中Z不是3，4-亚甲二氧基苯基，此后将Z转变成3，4-亚甲二氧基苯基。
本发明也提供了结构(1)的4-芳基-哌啶的制备方法
其中R是氢或烷基、芳烷基、芳基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基和Z是氢或烷基、芳烷基或芳基，其中最优选Z是氢原子或3，4-亚甲二氧基苯基，
此方法包括结构(2a)或(2b)的化合物的还原其中  Y是氧或硫，和
      R、X和Z同上定义。
当Z是芳基时，该芳基例如苯基可以任意被一个或多个选自如卤素或烷基或烷氧基的基团取代，或通过两个取代基连接成稠环。例如，特别适合的取代基Z是帕罗西汀中发现的3，4-亚甲基二氧基苯基。烷基，包括其它基团例如烷氧基或酰基组成部分的烷基一般是C1-6，特别是C1-4基团。
结构(2a)和(2b)的化合物居信是新的化合物和构成本发明的一部分，特别是其中X是H，Z是H或3，4-亚甲基二氧基苯基和R是H或C1-4烷基，特别是甲基的化合物。
本发明方法的首要方面是结构(2a)或(2b)的化合物还原成其中Z是H的结构(1)的化合物，3-羟甲基-4-芳基哌啶。即还原反应可以通过在常压或加压下使用各种已知的催化剂氢化或使用氢化物试剂如氢化锂铝和硼氢化钠，或通过已知方法的结合来完成。本发明特别有用的方面是将4-芳基-3-羧烷基-1-(任意取代的)-哌啶转化成4-芳基-3-羟甲基-1-(任意取代的)-哌啶。
结构(2)的酯或羧酸的还原反应可以分段进行和可以分离中间体例如醛，和将这些中间体化合物还原成结构(1)的化合物也包括在本发明范围内。
中间体醛是新化合物并构成本发明的一部分。特别有价值的中间体是4-(4-氟苯基)-5-氧哌啶-3-甲醛。
本发明方法的第二方面是将结构(2a)和(2b)的化合物(其中Z不是H)还原成结构(1)的醚。此反应可以通过使用已知选择性试剂例如乙硼烷和DIBAL或通过阮内镍将硫羰酯中间体脱硫化完成。制备帕罗西汀特别有用的醚是3，4-亚甲二氧基苯基醚。
在还原得到结构(1)的醚后，为了生产所需的药物，可以通过惯用的方法将基团Z或R之一或两者都接着变成不同的Z或R。例如在帕罗西汀的制备中，可以将Z＝H转变成Z＝3，4-亚甲二氧基苯基和/或R＝C1-4烷基转变成R＝H。此方面也包括在本发明的范围中。
本方法的一个有利方面是中间体(2)的单个对映体可以或者通过对映体选择合成或从手性前体制备，在此情况下上述拆分可以在整个方法中完全避免或转变成早期阶段。
结构(2a)的起始化合物，其中Y是氧，可以通过4-芳基-哌啶-2-酮前体的羧烷化方便地制得，其可以通过活化的3-芳基-5-羟基戊酸烷基酯与胺反应制得。在本发明特别有利的实施方案中，3-芳基-5-羟基戊酸烷基酯通过3-芳基戊二酸单酯选择还原来制备其单个对映体，通过前手性3-芳基戊二酸二烷基酯的酶水解制备，例如通过使用猪肝酯酶得到S-对映体和通过胰凝乳蛋白酶得到R-对映体。适合的3-芳基戊二酸二烷基酯可以通过例如4-氟苯甲醛与乙酰乙酸甲酯反应制得。
3-位的酯基或可以转变成酯基的基团，可以在起始物中已存在或可以通过例如结构(3)的2-哌啶酮先和强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基锂反应，然后再与羧基化剂例如氯甲酸酯或硫羰氯甲酸酯反应引入。
Figure A9880552200121
结构(2b)的化合物(其中Y是氧)可以通过例如2-氰基-3-(4’-氟苯基)-戊二酸酯的还原性环化制备。类似的制备方法在3-乙氧基羰基-4-(3’-甲氧基苯基)-2-哌啶酮的制备中描述(有机化学杂志(1977)42卷，1485-1495页)，但是发现此方法不适合结构(2b)的化合物的制备和其导致出现复杂的产物混合物。发现了一种2-氰基-3-(4’-氟苯基)-戊二酸酯，特别是2-氰基-3-(4’-氟苯基)-戊二酸二乙酯在1，4-二氧六环中氢化的新的和有效的方法。此化合物可以通过例如在乙醇钠中的氰基乙酸乙酯和4-氟肉桂酸乙酯反应制备。
结构(2a)和(2b)的化合物(其中Y是硫)可以从类似的硫羰酯的环化或通过哌啶酮与硫化剂如Lawesson’s试剂或五硫化二磷反应制备，如在有机合成法(1984)，62卷，158页和有机化学杂志(1981)46卷，3558页中描述的方法。硫代哌啶酮的还原反应可以分阶段完成，特别是在第一阶段使用如阮内镍试剂时。然后可以将得到的4-芳基-3-羧烷基哌啶通过惯用的还原反应独立地还原成结构(1)的化合物，最适合与氢化物试剂例如氢化锂铝反应。
适合的结构(2)的起始化合物可以通过上述方法或通过中间体酯的酯基转移反应制备。
结构(2)化合物还原成结构(1)化合物可以分阶段进行，特别是结构(2c)和(2d)的化合物
和这些中间体化合物的还原，当以此方法生产时也包括在本发明的范围中。
在US-A-4007196中描述的结构(2c)的化合物(其中X是氢，Z是甲基和R是氢或C1-4烷基)，然而没有描述能够满意地大规模生产的方法。在未决申请GB9700690.2中克服了这些问题。在EP0219934中也描述了通过季吡啶鎓盐的还原来制备结构(2c)的化合物(其中R和Z是烷基)。
除了在上面提及的专利申请中描述的那些以外的结构(2c)的化合物和结构(2d)的化合物是新的并构成本发明的一部分。特别重要的结构(2c)的化合物是其中Z是芳基，特别是3，4-亚甲二氧基苯基的化合物，其可以通过(2a)或(2b)化合物的选择性还原或通过其它(2c)化合物的酯基转移反应来制备。结构(2c)和(2d)的化合物可以进一步还原成结构(1)的化合物。
另外，(2a)和(2b)化合物的还原反应的中断或选择性还原反应可以得到新的可以被分离的结构(4a)或(4b)的中间体醇或醚，其也构成本发明的一部分。
Figure A9880552200141
在结构(4a)和(4b)的化合物的制备的优选方法中，结构(2a)和(2b)的化合物首先转变成硫代酯，然后，再与例如阮内镍脱硫。此中间体硫羰酯也是新的并构成本发明的一部分。
结构(4a)和(4b)的化合物也可以通过与上述结构(2a)和(2b)的化合物制备的类似反应和本发明运用的那些方法独立地制备。例如结构(4a)的甲醇可以通过化合物(3)的羟甲基化反应制备，和醚基可以通过(3)与氯甲基醚反应引入。
结构(4a)和(4b)的特别重要的化合物是其中Z是3，4-亚甲二氧基苯基和特别是其中X和R都是氢的化合物。结构(4)的化合物可以进一步还原成结构(1)的化合物。
结构(4)的新化合物也可以通过其它方法制备，例如(4)的醚化(其中Z是氢)或醛的还原性烷基化。
本发明方法中的许多中间体是新的，和这些中间体构成本发明的另一方面。
在本发明的另一方面，可以通过本发明的方法获得的结构(1)的化合物(其中Z是氢原子)，可以通过使用在US-A-3912743和US-A-4007196中公开的惯用的方法转变成US-A-3912743和US-A-4007196中公开的活性化合物。
特殊的结构(1)的化合物(其中Z是氢原子)可以用于制备帕罗西汀。帕罗西汀优选以盐酸盐获得和最优选以其盐的半水合物的形式获得，如EP-A-0223403中描述的方法。本发明包括通过本发明的任何方面获得的帕罗西汀化合物，特别是帕罗西汀盐酸盐，尤其是其半水合物和由所述方法得到的任何新中间体。
本发明获得的帕罗西汀可以配制成在EP-A-0223403或WO96/24595中描述的制剂形式用于治疗，或者以固体剂型或以口服溶液或胃肠外给药使用。
帕罗西汀的治疗用途，特别是本发明获得的帕罗西汀盐酸盐用于以下疾病的治疗：醇中毒、焦虑、忧郁、强迫观念症、恐慌症、慢性疼痛、肥胖、老年性痴呆、偏头痛、食欲过旺、厌食、社交恐怖、月经前综合症(PMS)、青春期忧郁、拔毛发癖、心情恶劣和滥用药物。
本发明也提供了：
包含使用本发明的方法获得的帕罗西汀或帕罗西汀盐酸盐和药物可接受的载体的用于治疗或预防上述疾病的药物组合物；使用本发明的方法获得的帕罗西汀或帕罗西汀盐酸盐用于生产固体或液体形式药物以治疗或预防上述疾病的用途；和
治疗上述疾病的方法，其中包括给上述一种或多种疾病的病人有效量或预防量的使用本发明的方法获得的帕罗西汀或帕罗西汀盐酸盐。
通过以下实施例说明本发明。
实施例1
3-(4’-氟苯基)戊二酸二甲酯
在室温下，将4-氟苯甲醛(75ml)、乙酰乙酸甲酯(150ml)、哌啶(10ml)和甲醇(235ml)搅拌8小时。过滤沉淀，用冷甲醇(2×75ml)洗涤两次，再悬浮于甲醇(150ml)中，用25％甲醇钠的甲醇溶液(650ml)和水(54ml)的混合物处理，和回流加热7小时。冷却后，真空蒸馏除去溶剂(500ml)，加水(1升)并进一步蒸馏除去溶剂(100ml)。用叔丁基甲基醚(400ml)萃取混合物，用浓盐酸酸化至pH小于3，和用叔丁基甲基醚萃取(3×300ml)。蒸发萃取液和用甲醇(800ml)置换叔丁基甲基醚。加浓盐酸(10ml)，将此混合物回流加热12小时，蒸发除去部分溶剂。用水(75ml)稀释，得到3-(4’-氟苯基)戊二酸二甲酯的晶体。干燥后为124.1g(产率71％)。
实施例2
S-3-(4’-氟苯基)戊二酸单甲酯
用1.0M的磷酸盐缓冲液将二甲基甲酰胺水溶液(20％，7升)的pH调至7.0，和加入3-(4’-氟苯基)戊二酸二甲酯(160g)。将混合物维持在37℃，加入猪肝酯酶(46ml，96000U)，在固定的温度和pH下继续反应24小时。冷却混合物，用盐酸酸化至pH小于3，和用叔丁基甲基醚(3×1500ml)萃取。用稀盐酸(2×1升)洗涤萃取液，蒸发减至约1升，用己烷(100ml)处理，和冷却至0℃结晶产物。滗析上层清液，蒸发至200ml，用己烷(50ml)处理得到另外的晶体。干燥后得单酯(S-对映体)118.8g(产率78％)。
通过类似的方法使用胰凝乳蛋白酶(Can.J.Chem.1994，72(11)，2312)得到R-对映体。
实施例3
R-1-苄基-3-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮
用氢化锂(2.65g)处理S-3-(4’-氟苯基)戊二酸单甲酯的四氢呋喃(800ml)溶液并回流加热1小时。冷却后，缓慢加入氢硼化锂溶液(108ml，2摩尔)并将此混合物回流加热12小时，然后冷却至室温。加入二甲基甲酰胺(400ml)和硫酸二甲酯(56.6ml)并将此混合物回流加热5小时，冷却，用甲醇(80ml)骤停反应，30分钟后用甲苯(1500ml)稀释和用10％氯化铵溶液(3×800ml)洗涤。甲苯相蒸发至约400ml，用甲苯(1升)稀释和再蒸发至400ml；此操作再重复两次。
向粗的3-(4’-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯中加甲苯(600ml)和三乙胺(96ml)，将此混合物冷却至0℃，然后缓慢加入甲磺酰氯(32ml)处理。在0℃搅拌此混合物45分钟，通过硅胶过滤，和用甲苯(100ml)洗涤滤饼。将三乙胺(100ml)、苄胺(40ml)和碘化钠(2g)加到滤液中并将混合物回流加热20小时，然后冷却和用2摩尔盐酸(3×600ml)和饱和碳酸氢钠(2×500ml)洗涤。将得到的粗R-1-苄基-3-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮蒸发至约300ml和用庚烷(50ml)稀释诱导产生结晶。
干燥后产物52.6g(56％，＞99％ee)。
实施例4
S-1-苄基-3-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮
通过类似的方法，其中开始的还原反应以甲硼烷进行，从S-3-(4’-氟苯基)戊二酸单甲酯制备S-1-苄基-3-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮。类似的R-1-苄基-3-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮可以从R-3-(4’-氟苯基)戊二酸单甲酯制备。
实施例5
反式-(4R)-1-苄基-3-羧甲基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮
用氢化钠(0.704g，在油中60％的分散液)和碳酸二甲酯(3.0ml)处理R-1-苄基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮(2.0g)的甲苯(40ml)溶液，和回流加热14小时。用冰骤冷此反应混合物后，用甲醇(15ml)和碳酸钾(0.5g)先后处理并搅拌1小时。加入甲苯(100ml)和分离两相。用1摩尔盐酸(2×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)和水(50ml)先后洗涤有机相。蒸发有机相和将粗的反式-(4R)-1-苄基-3-羧甲基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮从叔丁基甲基醚和己烷中结晶。产率1.56g(65％)。
实施例6
反式-(4R)-1-苄基-4-(4’-氟苯基)-3-羟甲基哌啶的制备
用甲硼烷-四氢呋喃复合物(19.6ml，1摩尔)处理反式(4R)-1-苄基-3-羧甲基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-2-酮(1.97g)的四氢呋喃溶液(20ml)和回流加热6小时。冷却后，用1摩尔盐酸骤停反应，然后再搅拌和回流加热1小时。将混合物冷却至室温，用1摩尔氢氧化钠调节pH至9，和用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用饱和氯化钠洗涤合并的有机萃取物和蒸发得到反式-(4R)-1-苄基-4-(4’-氟苯基)-3-羟甲基哌啶(1.59g，92％)。
实施例7
帕罗西汀盐酸盐的制备
a)在室温下，将在甲苯(150ml)中的反式-(4R)-1-苄基-4-(4’-氟苯基)-3-羟甲基哌啶(9.65g)、对甲苯磺酰氯(6.18g)、二甲基氨基吡啶(0.1g)和三乙胺(5.0ml)搅拌42小时。用甲苯(100ml)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠(3×150ml)和水(100ml)洗涤。有机层蒸发至最小体积，用甲苯(100ml)稀释。芝麻酚(4.28g)的二甲基甲酰胺溶液(150ml)与氢化钠(1.26g)反应，加入活化的甲醇溶液并在60℃加热混合物16小时。冷却混合物，以甲苯(200ml)稀释，用1摩尔氢化钠(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤，蒸发得到油状物。产率9.83g(79％)。
b)将实施例7(a)的油状物(4.0g)溶解在异丙醇(40ml)和乙酸(4ml)中和在50℃和70psi压力下用5％的钯炭催化剂(2g)氢化2小时。通过硅藻土过滤冷的混合物，用异丙醇(40ml)洗涤硅藻土和用甲苯(100ml)稀释滤液。用饱和的碳酸氢钠(2×100ml)、1摩尔氢氧化钠(100ml)、水(100ml)，最后用饱和的氯化钠(100ml)洗涤溶液。有机相蒸发至低体积(15ml)，用浓盐酸(2ml)和异丙醇(15ml)处理。分离帕罗西汀盐酸盐结晶，洗涤和干燥。产量2.1g。
实施例8
2-氰基-3-(4-氟苯基)-戊二酸二乙酯
在60℃，2-3分钟内将氰基乙酸乙酯(13.56g)和4-氟肉桂酸乙酯(19.4g)混合物加到乙醇钠溶液中(2.3g钠在50ml乙醇中)并回流加热此混合物1小时，然后冷却至5℃。在5℃以下向反应混合物中缓慢加入冰醋酸(6ml)。通过减压蒸馏除去大部分的乙醇，用水(40ml)稀释残余物，甲苯(3×30ml)萃取和用无水硫酸镁干燥合并的有机相。过滤溶液，蒸发至油状物(28.6g)，和在166-180℃，3.5mbar下蒸馏得到2-氰基-3-(4-氟苯基)-戊二酸二乙酯(23g，74％产率，98％纯度)。
实施例9
3-羧乙基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-6-酮
在185psi和60℃下，将2-氰基-3-(4-氟苯基)-戊二酸二乙酯(15.3g)、氧化铂(0.57g)和在二噁烷中的氯化氢气体(50ml中0.1mol)氢化6.5小时。冷却产物，过滤和蒸发，将残余物溶于氯仿(130ml)和用饱和的碳酸氢钠(200ml)洗涤。干燥溶液和通过活性炭(DarcoG-40)除去胶态铂和蒸发，得到粗的3-羧乙基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-6-酮。产物在乙酸乙酯溶液中用活性炭反复处理，得到异构体混合物的纯产物(9.3g，70％，95.6％纯度)。
实施例10
3-羧乙基-4-(4’-氟苯基)-哌啶-6-酮
在氢压(90-195psi)和60℃下，将在帕尔装置中的2-氰基-3-(4-氟苯基)-戊二酸二乙酯(85.0g，0.22mol)、氧化铂(2.1g)和在二噁烷(112ml，0.45mol)中的4摩尔氯化氢气搅拌18小时。过滤残余物和蒸发，然后溶于氯仿(300ml)，用饱和的碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤，干燥，通过活性炭(Darco G-40)过滤除去胶态铂和蒸发，得到标题化合物(72.1g，84％)，为油状物，放置后结晶。从己烷-二氯甲烷中重结晶得到产物，顺式/反式比例为88∶12，熔点139-141℃。
实施例11
4-(4-氟苯基)-3-羟甲基哌啶
在26℃下，将甲硼烷-四氢呋喃复合物(在四氢呋喃中的1.0摩尔溶液(10.8ml，10.8mmol)在20小时内通过注射器以7ml/小时的速率分3阶段(每份3.6mmol)加入4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶-6-酮(0.53g，2mmol，反式/顺式约1∶1)的四氢呋喃溶液(3ml)。在加入最后一份甲硼烷溶液后，将反应混合物搅拌1小时，然后用3.5ml30％的碳酸钾水溶液骤停反应。分离两相和用乙醚(25ml)萃取水相。合并有机相和蒸发，得到0.43g标题化合物。产率80％。
实施例12
4-(4-氟苯基)-3-羟甲基哌啶
在保持温度低于25℃下，将氢化锂铝(在四氢呋喃中的1.0摩尔溶液，0.75ml，0.75mmol)逐渐加到反式-4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶-6-酮(0.25g，0.836mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)中。25℃下搅拌反应混合物1小时，用1滴水、然后用2滴15％氢氧化钠溶液和最后用5滴水骤停反应。用二氯甲烷(35ml)萃取，然后蒸发二氯甲烷相，得到0.21g标题化合物。产率76％。
实施例13
4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶
将4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶-6-酮(12.0g，0.045mol，反式/顺式比例约1∶1)一次加到氟硼酸三甲氧鎓(12.0g，0.081mol)的二氯甲烷(80ml)溶液中和将所得溶液在14-18℃，氩气气氛下搅拌60小时。真空除去溶剂，然后将残余物溶于无水乙醇(100ml)，加热至45℃和用每份1.0g的氢硼化钠(10.0g，0.26mol)处理，将混合物回流加热至沸。蒸发除去大部分溶剂和用水(60ml)接着用浓盐酸骤冷残余物。用10％碳酸氢钠溶液中和后，产物用二氯甲烷(150和50ml)萃取。无水硫酸钠干燥萃取物，过滤和蒸发，得到标题化合物，为顺式/反式混合物(1∶1)。产率75％。部分产物通过柱色谱法提纯(硅胶，以乙酸乙酯-三乙胺洗脱，98∶2)。
在相同条件下，从反式-富4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶-6-酮制备反式-4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶。
实施例14
3-羧基-4-(4-氟苯基)哌啶-6-酮
将4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶-6-酮(2.0g，0.0075mol)的乙醇溶液(10ml)加到氢氧化钠(0.4g，0.01mol)的95％乙醇溶液中并将混合物回流和搅拌2.5小时。减压蒸发除去溶剂，用10％盐酸水溶液(25ml)中和残余物和用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。分离后，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤和蒸发，得到仅0.1g白色固体。冷冻干燥水相和用热甲醇萃取残余物。含无机盐的残余物，除去无机盐后合并甲醇萃取物和减压蒸发得到标题化合物(1.34g，75％)。
实施例15
4-(4-氟苯基)-3-[(3，4-亚甲二氧基苯基)氧羰基]-哌啶-6-酮
将4-(4-氟苯基)-3-羧乙基哌啶-6-酮(0.5g，1.88mmol，反式/顺式比例56∶44)的乙醇溶液(10ml)加到氢氧化钠(0.08g，2mmol)的95％乙醇溶液中(5ml)并将混合物在60℃加热4小时。减压除去溶剂和残余的水通过与甲苯蒸馏除去。残余物悬浮与二氯甲烷中(5ml)，用亚硫酰氯溶液(0.24g，2mmol)处理和将混合物回流。当二氧化硫的放出停止1小时后，将混合物冷却至室温和用吡啶(0.16g，2mmol)再用芝麻酚(0.24g，1.75mmol)的氯仿溶液(2.5ml)处理。将得到的混合物回流加热4小时，并在室温下搅拌2天。然后减压除去溶剂和用水(5ml)处理残余物，然后用乙酸乙酯(20和10ml)萃取。合并有机萃取物，盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到标题化合物(0.32g)。
实施例16
4-(4-氟苯基)-3-甲酰哌啶-6-酮
通过注射泵，以5.6ml/小时的速率逐渐向在-70℃和氩气气氛下的3-羧乙基-4-(4-氟苯基)-哌啶-6-酮(0.53g，2mmol)的四氢呋喃溶液(4ml)中加入DIBAL-H(4.03ml，6mmol)。在-70℃下搅拌反应混合物1小时，然后用在-70℃下的甲醇(0.24ml)的甲苯溶液(2ml)骤停反应，然后在0℃下加0.12ml水。室温下搅拌30分钟后，通过加入1.5ml盐水打破形成的凝胶和用乙醚(50ml)萃取反应混合物。分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物(0.2g)，为黄色油状物。水层用10％氢氧化钠水溶液碱化和用二氯甲烷(20ml)萃取。进一步从二氯甲烷萃取物中分离0.08g产物。
实施例17
4-(4-氟苯基)-3-羟甲基哌啶-6-酮
通过注射泵，以50ml/小时的速率向在-70℃和氩气气氛下的3-羧乙基-4-(4-氟苯基)-哌啶-6-酮(1.99g，0.0075mol)的四氢呋喃溶液(15ml)中加入DIBAL-H(15.1ml，0.0225mol)，保持温度低于0℃。将混合物温热至23℃并搅拌45分钟，然后在小于30℃下，加入甲醇(0.9ml)的甲苯溶液(7.5ml)破坏过量的DIBAL-H，接着加入30％的碳酸钾溶液(8.5ml)。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物(1.54g)，为浅色油状物，用乙醚研制得到结晶。产率67％。
从乙醚-乙酸乙酯中重结晶得到纯度＞96％的产物，熔点188.8-191.6℃。
实施例18
4-(4-氟苯基)-3-[(3，4-亚甲二氧基苯基)氧甲基]-哌啶-6-酮
向4-(4-氟苯基)-3-羟甲基哌啶-6-酮(0.36g，反式/顺式比例＞95∶5)和二甲基乙胺(0.25g)的二氯甲烷溶液(6ml)中加入苯磺酰氯(0.34g，0.25ml，1.94mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)。混合物用N，N-二甲基甲酰胺(1ml)均化和室温下搅拌5小时，在此过程中等份的加入更多的二甲基乙胺(每次0.5ml，2.5小时总共2.5ml)。然后混合物用水(15ml)骤冷，分离两相，和用二氯甲烷(20ml)萃取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相和蒸发得到0.56g邻苯磺酸酯中间体。将此产物溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)，与芝麻酚(0.25g，1.81mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4ml)混合，并用1滴水处理。保持温度约20℃下，向溶液中缓慢加入甲醇钠(0.28g，5.14mmol)，然后升温至50℃并保持6.5小时。然后用水(30ml)骤冷混合物，分离两相和用乙醚(3×50ml)萃取水相。用15％氢氧化钠溶液(2×35ml)和盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到粗的4-(4-氟苯基)-3-[(3，4-亚甲二氧基苯基)氧甲基]-哌啶-6-酮(0.24g)。产物通过柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯/甲醇与2％三乙胺梯度洗脱)。
实施例19
4-(4-氟苯基)-3-[(3，4-亚甲二氧基苯基)氧甲基]哌啶
在保持温度小于25℃下，将氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1.0M溶液，2ml，2.0mmol)在十分钟内加到充分搅拌着的4-(4-氟苯基)-3-[(3，4-亚甲二氧基苯基)氧甲基]哌啶-6-酮(0.41g，0.96mmol)的四氢呋喃溶液中(7ml)。搅拌反应溶液2小时，然后最先用水(0.16ml)，然后用15％氢氧化钠水溶液(0.1ml)和最后再用水(0.4ml)骤冷反应。搅拌反应混合物0.5小时至沉淀完成，用二氯甲烷(30ml)稀释和过滤。真空蒸发滤液得到标题化合物(反式/顺式比例＝72∶28，产率90％)。
硅胶60柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝80∶20∶5的混合物洗脱)得到纯产物，为反式异构体。

Claims (12)

1.结构(1)的4-芳基-哌啶的制备方法
其中R是氢或烷基、芳烷基、芳基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基和Z’是3，4-亚甲二氧基苯基，
该方法包括结构(2a)或(2b)的化合物的还原
Figure A9880552200022
其中  Y是氧或硫，和
R和X同上定义和Z是氢或烷基、芳烷基或芳基和其中Z不是3，4-亚甲二氧基苯基时将其转变为3，4-亚甲二氧基苯基。
2.结构(1)的4-芳基-哌啶的制备方法
Figure A9880552200031
其中R是氢或烷基、芳烷基、芳基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基和Z是氢或烷基、芳烷基或芳基，其中Z是氢或3，4-亚甲二氧基苯基最适合，
该方法包括结构(2a)或(2b)的化合物的还原
其中Y是氧或硫，和R、X和Z同上定义。
3.权利要求1的方法，其中还原反应通过在常压下或加压下或使用氢化物试剂的催化氢化进行。
4.权利要求1的方法，其中结构(1)的化合物(其中Z是烷基、芳烷基或芳基)是通过结构(2a)或(2b)的化合物(其中Z是烷基、芳烷基或芳基)的酯基的选择性还原来制备的。
5.结构(1)的4-芳基-哌啶的制备方法
Figure A9880552200041
其中R是氢或烷基、芳烷基、芳基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基和Z是氢或烷基、芳烷基或芳基，特别是氢原子或3，4-亚甲二氧基苯基，
该方法包括结构(4a)或(4b)的化合物的还原
Figure A9880552200042
其中X是一个或多个氢或容易还原的基团例如氯、溴或碘，和
R和Z同上定义。
6.权利要求1的方法，其中还原反应通过在常压或加压下或使用氢化物试剂的催化氢化完成。
7.结构(2a)或(2b)的化合物其中Y是氧或硫，和
R、X和Z同权利要求1中定义。
8.结构(4a)或(4b)的化合物
Figure A9880552200052
其中R、X和Z同权利要求1中的定义。
9.结构(4c)或(4d)的化合物其中R和X同权利要求1中的定义。
10.结构(1)的化合物
其中R是氢和Z是3，4-亚甲二氧基苯基，通过以下方法获得
(a)权利要求1的方法，或
(b)通过权利要求1的方法获得的化合物(其中Z是氢)与3，4-亚甲二氧基苯酚缩合，和其中必须除去不是氢的R基。
11.权利要求9的化合物的盐酸盐形式。
12.一种治疗疾病的方法，其中包括给患有一种或多种疾病的病人有效量或预防量的权利要求9中的化合物。
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