CN1092657C - 一釜法合成2－噁唑烷酮衍生物 - Google Patents

一釜法合成2－噁唑烷酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备(S)-4-{[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的改进方法，该方法包括a)由4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐形成氨基甲酸酯(III)；b)还原式(III)化合物，产生式(IV)化合物；c)还原式(IV)化合物中的甲酯基团，产生式(V)化合物；d)环合式(V)化合物，产生式(VI)化合物；e)形成式(VI)化合物的重氮盐，继之还原，产生式(VII)化合物；f)将式(VII)化合物进行费歇尔反应，产生(S)-4-{[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮。

Description

一釜法合成2-噁唑烷酮衍生物
本发明涉及制备取代吲哚衍生物的改进方法，所述衍生物可用于治疗和预防偏头痛。更具体讲，本发明提供了制备5HT1-状受体兴奋剂(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的改进方法，此化合物已知对偏头痛的治疗具有效用。
人们已知选择性5-HT1状受体兴奋剂是有用的治疗剂。5-HT1状受体导致血管收缩，从而调节颈动脉血管床的血流量。欧洲专利说明书0313397中描述了一类特异性5-HT1状受体兴奋剂，它们对预示颈动脉血管床中血管收缩作用的病症(如偏头痛，与颈动脉脉管系统的过良扩张有关的病症)的治疗或预防是有益的。
国际专利说明书WO91/18897描述了另一类具有优越的“5-HT1状”受体兴奋活性和优越的口服用药后吸收活性化合物。这些特性使得WO91/18897中所公开的化合物特别适合于某些医疗用途，尤其是用于预防和治疗偏头痛、偏头神经痛和与血管病有关的头痛，以下通称“偏头痛”。一种WO91/18897中所述的特别优选化合物为(S)-N，N-二甲基-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺，又称作(S)-4-{[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮，并可用式(I)表示：
Figure C9619723700061
式(I)化合物可以其(S)或(R)对映体形式存在，而且在WO91/18897中给予了具体说明。WO91/18897中还提供了制备式(I)化合物的众多可能途径。
现已发现一种制备式(I)化合物的新方法。该方法优于WO91/18897中公开的任一方法，通过使用一釜法，使得最终产物能够大规模高产率制备，而且为纯净形式，并因而免除了费时和花费高的中间体分离步骤。新方法还避免了使用危险试剂(如光气)或对环境有害的试剂(如氯化锡)。
因此，本发明的第一方面是提供了制备(S)-4-{[3-[2(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，该方法包括下列步骤：a)形成氨基甲酸酯：向式(II)所示的4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐；
Figure C9619723700071
中加入碳酸钠或碳酸氢钠和氯甲酸正丁酯，反应得到式(III)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯b)还原式(III)化合物，产生式(IV)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯：c)还原式(IV)化合物中的甲酯基团-CO2CH3，产生式(V)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨醇：
Figure C9619723700082
d)环合式(V)化合物，产生式(VI)所示的(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮：
Figure C9619723700083
e)制备式(VI)化合物的重氮盐，继之还原，产生式(VII)所示的肼(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮盐酸盐：
Figure C9619723700091
f)将式(VII)化合物进行费歇尔反应，产生式(I)化合物。
步骤a)-f)中的一步或多步适宜采用一釜法进行。优选步骤a)至d)采用一釜法进行，然后分离式(VI)化合物，随后再将步骤e)和f)通过另一一釜法进行。
步骤a)可以在溶剂(如含水乙酸乙酯或二噁烷)中方便地进行，其中优选在含水乙酸乙酯中进行反应。较之碳酸氢钠，优选碳酸钠，并优选在氯甲酸正丁酯加入之前加入。反应在不太高的温度下(适宜为5-60℃)能很方便地进行。优选反应在15-35℃下进行。在特别优选的实施方案中，碳酸钠的加入在大约20℃下进行，而氯甲酸正丁酯的加入则在大约30℃下进行。
还原步骤b)可以方便地在有机溶剂(如乙酸乙酯或乙醇)存在下进行。优选步骤b)使用得自步骤a)的式(III)化合物的乙酸乙酯溶液通过一釜法进行。步骤b)适宜通过氢化作用(优选在催化剂如披钯木炭存在下)进行。反应可以在氮气氛及室温下，采用正常大气压力的氢气进行。氢化优选在升高的温度如30-50℃下于大约20psi氢气压力下进行。优选将所产生的式(IV)化合物的乙酸乙酯溶液转化成丁醇溶液，该溶液可直接用于步骤c)中，作为一釜法的一部分。此转化可以很方便地通过部分蒸馏乙酸乙酯溶液，继之加入丁醇并分馏除去乙酸乙酯完成。
步骤c)中的甲酯还原在溶剂(如SVM或正丁醇)存在下能很方便地进行。优选步骤c)作为一釜法的一部分通过由式(IV)化合物的乙酸乙酯溶液制备正丁醇溶液，随后直接还原正丁醇溶液完成。还原优选采用硼氢化钠进行，而且能在不太高的温度下(适宜为20-40℃)方便地进行。还原优选分两阶段进行，第一阶段是在氮气氛中于大约25℃的温度下进行；第二阶段在大约30℃下进行。所产生的式(V)化合物的正丁醇溶液尔后可用盐酸和氨干燥。干燥正丁醇溶液可直接用于步骤d)中，作为一釜法的一部分。
步骤d)优选用式(V)化合物的干燥溶液(如干燥丁醇溶液)进行。这种干燥丁醇溶液最好通过干燥步骤c)中产生的正丁醇溶液制得。在进行环合反应之前，干燥正丁醇溶液最好先用木炭脱色。环合可以很方便地采用甲醇钠(较合适的是溶在醇类溶剂如甲醇中的溶液)进行。最优选环合采用30％甲醇钠的甲醇溶液进行。反应优选在升高的温度下，较适宜在50-120℃下进行。优选反应在大约85℃下进行。随后分离所产生的式(VI)化合物。该分离可通过标准离心、过滤和干燥方法完成。
步骤e)优选用分离的式(VI)化合物来进行。分离可采用例如公知的离心、过滤和干燥技术完成。重氮盐的形成可以在降低的温度下，优选在浓盐酸存在下，利用亚硝酸钠水溶液完成。优选盐的形成在降低的温度如0-5℃下进行。肼的形成随后采用亚硫酸钠作为还原剂由重氮盐溶液完成。亚硫酸钠适宜为水溶液形式。还原最好分两步进行：第一步是加入亚硫酸钠；第二步是加入盐酸。优选第一步在低于10℃的温度下进行。第二步优选在升高的温度如55-60℃下进行。
优选将步骤e)中产生的式(VII)化合物的溶液直接用于步骤f)中，即一釜法进行。步骤f)为费歇尔反应。已发现，此反应最好在比较高的稀释度下进行，以达到最高纯度的最终产物。因此，优选用水稀释得自步骤e)的溶液。随后加入4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺进行(适宜的是在氮气氛下)费歇尔反应。当加入4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺时，优选将稀释溶液的温度升高。合适的温度为75-105℃，优选大约90℃。反应优选回流进行。
当反应完成后，式(I)化合物可用标准方法提取。较适宜的是冷却回流的反应产物，并用如氢氧化钠调节至大约pH7。随后用乙酸乙酯提取调节pH后的产物，并用氢氧化钠调节水层的pH至约10。尔后在大约50℃提取产物，继之用标准脱色、过滤、蒸馏、离心和干燥技术处理产物。
制备式(I)化合物的特别优选的反应流程为：
Figure C9619723700111
本发明的第二方面是提供了纯化(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，该方法包括以下步骤：a)将粗制(S)-4-{[3-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮溶于回流的乙醇/乙酸乙酯混合物中，并过滤热溶液；b)缓慢冷却过滤溶液至约5℃；c)离心步骤b)的产物，用乙酸乙酯洗涤，随后干燥；和d)用丙酮处理除去溶剂化的乙酸乙酯。
优选回流混合物为10％乙醇/乙酸乙酯。在用助滤剂过滤之前，热溶液最好用脱色木炭脱色。
步骤b)的冷过滤液在离心之前最好搅拌较长时间，优选搅拌大约18小时。
步骤c)的干燥阶段优选在真空下进行。较适宜的是将产物在升至不太高的高温下进行。例如在40-60℃下，优选在大约50℃进行。
步骤c)的干燥固体产物可以很方便地用20％丙酮/水混合物在不太高的温度下(优选在15-30℃，例如室温下)处理。然后冷却所得悬浮液至不太低的低温，优选约5℃，并搅拌。随后离心产物，用乙酸乙酯洗涤，干燥(优选在真空下于大约45℃下进行)。
所得产物为高纯净非溶剂化固体。
本发明的第三方面提供了非溶剂化的纯净(S)-4-{[3-(二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮。
本发明的第四方面提供了如上定义的式(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物。
本发明更进一步地提供了如下所述的式(III)，(IV)，(V)和(VI)化合物的制备方法：
化合物(III)：本发明第一方面中的方法步骤a)，并优选如第4页中所述；
化合物(IV)：本发明第一方面中的方法步骤b)，并优选如跨接第4和第5页段落中所述；
化合物(V)：本发明第一方面中的方法步骤c)，并优选如第5页中所述；和
化合物(VI)：本发明第一方面中的方法步骤d)，并优选如第5页中所述。
本发明在此用下述实施例进一步说明。
实施例1大量制备(S)-4-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法。步骤1：4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备反应：
Figure C9619723700141
C9H10N2O4                                C10H13N2O4Cl
M.W.210.18                                     M.W.260.67
物料                                 用量                摩尔数
4-硝基-(L)-苯丙氨酸                  100.0公斤           475.8
甲醇                                 599.0升
氯化氢                               45.3公斤            1241.6
甲醇(洗涤用)                         66.8升方法：
在保持低于25℃的温度下，通过向装有甲醇的反应器内通入氯化氢气体制备氯化氢的甲醇溶液。向反应器内加入4-硝基-(L)-苯丙氨酸并回流约1小时。冷却至约0℃并离心产物(4-硝基-(L)-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐)。用甲醇洗涤产物并于50℃下真空干燥。步骤2：(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯的制备反应：
C10H13N2O4Cl                              C15H20N2O6
M.W.260.67                                      M.W.324.33物料                                      用量                  摩尔数4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐             45.0公斤              172.7碳酸钠                                    20.1公斤              189.6氯甲酸正丁酯                              24.0公斤              175.8乙酸乙酯                                  248.0公斤水(软化水)                                100.0公斤水(洗涤用)                                50.0公斤方法
将软化水、4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、碳酸钠和乙酸乙酯加入到反应器内，并在搅拌下冷却内容物至约20℃。向反应混合物中加入氯甲酸正丁酯，同时维持温度为约30℃并搅拌约30分钟。分离水层并用水洗涤乙酸乙酯溶液。(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯的乙酸乙酯溶液直接用于下步反应中。步骤3：(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯的制备反应；
C15H20N2O6                           C15H22N2O4
M.W.324.33                                 M.W.294.33
物料                             用量                 摩尔数
(S)-N-丁氧基羰基-4-              56.0公斤             172.7
硝基苯丙氨酸甲酯
乙酸乙酯                         252.0公斤
5％披钯木炭(55％水分)            5.0公斤
乙酸乙酯(过滤洗涤用)             18.0公斤
碳酸钠                           12.5公斤
水(软化水)                       100.0公斤
助滤剂                           3.5公斤
氢气                             根据需要
丁醇                             247.1公斤方法
向反应器内加入5％披钯木炭催化剂、(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯的乙酸乙酯溶液并在约20psi氢气压下氢化，维持温度在30-50℃之间。一旦反应完成之后，通过助滤剂滤除催化剂并用乙酸乙酯洗涤。用碳酸钠水溶液洗涤乙酸乙酯溶液。将(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯的乙酸乙酯溶液部分蒸馏，加入丁醇并分馏混合物除去乙酸乙酯。此丁醇溶液直接用于下步反应中。步骤4：(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨醇的制备反应：
Figure C9619723700171
C15H22N2O4                         C14H22N2O3
M.W.294.33                              M.W.266.34
物料                           用量                摩尔数
(S)-N-丁氧羰基-4-              50.8公斤            172.8
氨基苯丙氨酸甲酯
正丁醇                         305升
硼氢化钠(总量)                 6.5公斤             172.8
浓盐酸                         20.2升              300
水(软化水-用于稀释酸)          20.2公斤
水(软化水)                     150.0公斤
浓氨溶液(d＝0.88)              14.6升方法；
向反应器内加入得自步骤(3)的(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯的丁醇溶液，用正丁醇稀释至需要的体积。冷却反应器中的内容物至约25℃。在氮气氛下加入一半量硼氢化钠，同时保持反应温度为约25℃。搅拌3小时，然后加入另一半硼氢化钠。进一步搅拌混合物5小时并温热至35℃。尔后搅拌反应混合物约12小时，然后缓慢加入盐酸水溶液，期间保持温度为约30℃，用以分解任何过量的硼氢化钠。加水，温热至约35℃并加氨溶液调节pH至大约10。分离水层并在保持约35℃温度下，水洗有机层。蒸馏去一些丁醇，同时共沸干燥该溶液。干燥的丁醇溶液直接用于下步反应中。步骤5：(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的制备反应
C14H22N2O3                               C10H12N2O2
M.W.266.34                                    M.W.192.21
物料                               用量                 摩尔数
(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨醇      91.9公斤             345.0
正丁醇                             260.0升
甲醇钠(30％重量甲醇溶液)           7.5公斤              4.7
木炭                               2.0公斤
正丁醇(过滤洗涤用)                 20.0公斤
正丁醇(产物洗涤用)                 30.0公斤
助滤剂                             2.0公斤方法
在反应器内加入得自步骤4的(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯基丙氨醇的正丁醇溶液，加入脱色木炭。在约85℃下缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液处理无水溶液。在约85℃下加热反应混合物，同时缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在85℃下进一步加热30分钟，然后趁热通过助滤剂过滤。在5-10℃下冷却溶液至少8小时后，离心混合物，用正丁醇洗涤过滤产物，并在约50℃下真空干燥。步骤6A：(S)-4-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮反应物料                               用量                 摩尔数(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮      19.2公斤             100.0亚硝酸钠                           6.9公斤              100.0亚硫酸钠                           37.8公斤             300.0浓盐酸                             66.6公斤4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺      19.0公斤             100.032％w/w氢氧化钠溶液                60.0公斤乙酸乙酯(总提取量)                 303.0升木炭                               2.9公斤水(软化水)                         412.8公斤乙酸乙酯(洗涤用)                   10.0升助滤剂(总使用量)                   2.0公斤方法
向反应器内放入浓盐酸、软化水和(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。冷却反应器中的内容物到0-5℃，在维持温度低于5℃的条件下加入亚硝酸钠水溶液。搅拌约30分钟后，向冰冷的亚硫酸钠水溶液中加入重氮盐溶液，期间维持温度低于10℃。搅拌15分钟后，缓慢加热所形成的混合物至约55-60℃，然后缓慢加入盐酸。将溶液在约60℃下保持约18小时。
用水稀释反应混合物并加热至约90℃。在氮气氛下缓慢加入4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺，而且加热回流约3小时。冷却，并利用氢氧化钠溶液调节混合物至约pH7。用乙酸乙酯提取，尔后再用氢氧化钠溶液调节水层至约pH10。在约50℃下用乙酸乙酯提取产物。用脱色木炭处理合并的乙酸乙酯提取液(其中含有产物)，通过助滤剂过滤。蒸去大部分溶剂，将悬浮液冷却至约5℃。离心粗产物，用乙酸乙酯洗涤并在50℃下真空干燥。步骤6B：纯化(S)-4-{3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮物料                         用量乙酸乙酯                     109.4升乙醇                                     12.3升木炭                                     2.4公斤乙酸乙酯(产物洗涤用)                     5.0升丙酮                                     11.8升水(软化水)                               47.3公斤水(软化水)(产物洗涤用)                   10.0公斤助滤剂                                   2.0公斤
将步骤6A的粗产物溶于回流着的10％乙醇/乙酸乙酯混合物中，用脱色木炭处理并趁热通过助滤剂过滤。将溶液缓慢冷却至高于5℃并搅拌18小时。然后离心精制产物，用乙酸乙酯洗涤并于50℃下真空干燥。为除去溶剂化的乙酸乙酯，将干燥固体于室温下加到20％丙酮/水的混合物中，搅拌1小时。在离心产物之前将悬浮液冷却至约50℃，冷却约1小时，用乙酸乙酯洗涤并于约45℃下真空干燥。
实施例2(S)-N-丁氧基羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯(式(III)化合物)的另一种制备方法
在无水条件下，将4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(40.00g，0.153摩尔)和碳酸氢钠(73g，0.870摩尔)在1，4-二噁烷(1000ml)中的混合物于大约10℃下搅拌。在10分钟内加入氯甲酸丁酯(23.12g，21.52ml，0.169摩尔)的1，4-二噁烷(200ml)溶液(反应温度大约13℃)。温热所得悬浮液至室温，搅拌3小时。将反应物缓慢加入到水(1600ml)中骤冷终止反应，然后用乙酸乙酯(3×650ml)提取。合并的乙酸乙酯提取液用盐水(1000ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到油。残留溶剂在50℃下用油泵除去，得到浆状物(51.34g，103％收率)，放置后逐渐固化。TLC[SiO2，EtOAc]是单一的(Rf＝0.59).1H NMR(60MHz，CDCl3)与氨基甲酸酯的结构一致。
实施例3(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯(式(IV)化合物)的另一种制备方法
在氮气氛下，将实施例2中所制的化合物[45.00g，0.139mol]的乙醇(845ml)溶液加到潮湿的10％钯/炭(87L型，61.1％ H2O)[～4.5g]中，在室温和标准大气压力下进行氢化反应。稳定吸收氢9小时(～9700ml)。通过硅藻土滤除催化剂并用乙醇(100ml)洗涤。真空浓缩滤液(水浴温度＜40℃)，并使用油泵除去最后痕量溶剂，得到棕色胶状物(41.70g，101％)。TLC[SiO2，EtOAc]显示为含有痕量最先洗脱出的杂质的所需产物(Rf＝0.49)。1H NMR(300MHz，CDCl3)与产物和残留乙醇的结构一致。
实施例4(S)-N-丁氧基羰基-4-氨基苯丙氨醇(式(V)化合物)的另一种制备方法
室温下，向搅拌着的硼氢化钠(14.80g，0.390mol)的SVM(150ml)悬浮液中逐滴加入实施例3所制化合物[76.40g，0.260mol]的SVM(460ml)溶液。将反应搅拌过夜(～18小时)，尔后TLC(SiO2，EtOAc)表明起始物质已完全消耗。在用冰冷却至大约10℃下，用2M盐酸水溶液酸化反应混合物至～pH4。浓缩所得混合物，得固体残留物，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(2000ml)。含水混合物(pH～8)用乙酸乙酯(2×750ml)提取，并用硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩，得到浅粉色蜡状固体(64.56g，93％收率)。TLC[SiO2，EtOAc]表明所需产物(Rf＝0.33)中含有痕量杂质。1H NMR(60MHz，CDCl3)与丙氨醇的结构一致。

Claims (11)

1.制备(S)-4-{[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-噁唑烷酮的方法，该方法包括以下步骤：a)形成氨基甲酸酯：向式(II)所示的4-硝基-(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐中加入碳酸钠或碳酸氢钠和氯甲酸正丁酯，反应得到式(III)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-硝基苯丙氨酸甲酯
Figure C9619723700022
b)还原式(III)化合物，产生式(IV)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨酸甲酯：
Figure C9619723700031
c)还原式(IV)化合物中的甲酯基团-CO2CH3，产生式(V)所示的(S)-N-丁氧羰基-4-氨基苯丙氨醇：
Figure C9619723700032
d)环合式(V)化合物，产生式(VI)所示的(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮：
Figure C9619723700033
e)制备式(VI)化合物的重氮盐，继之还原，得到式(VII)所示的肼(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮盐酸盐：f)将式(VII)化合物进行费歇尔反应，产生式(I)化合物：
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)至(f)中至少两步采用一釜法进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)至d)采用一釜法进行，接着分离式(VI)化合物，尔后将步骤e)和f)采用另一一釜法进行。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤a)是在含水乙酸乙酯溶剂存在下，采用碳酸钠进行。
5.根据权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，碳酸钠的加入是在大约20℃下进行，而氯甲酸正丁酯的加入则在大约30℃下进行。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤b)通过氧化进行。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤(c)的还原采用硼氢化钠进行。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中步骤d)采用式(V)化合物的无水丁醇溶液进行。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中环合采用30％甲醇钠的甲醇溶液在50-120℃下进行。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中步骤(e)按下所述步骤进行：(i)将式(VI)化合物与亚硝酸钠反应，和(ii)采用亚硫酸钠还原(i)中形成的重氮盐。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中步骤(f)的费歇尔反应在比较高的稀释度下进行。
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ZA (1) ZA966711B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103275075A (zh) * 2013-06-24 2013-09-04 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EP1711493A2 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement Crystalline forms of zolmitriptan
US20060211751A1 (en) * 2004-11-19 2006-09-21 Reuven Izsak Zolmitriptan crystal forms
EP1942193A4 (en) 2005-08-25 2010-10-27 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO OR OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO ESTER
WO2007083320A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ301538B6 (cs) * 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
AU2008306604A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
US9193767B2 (en) 2011-03-30 2015-11-24 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
US9006453B2 (en) 2011-09-02 2015-04-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991018897A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic heterocyclic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH10509721A (ja) * 1994-12-06 1998-09-22 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ５ｈｔ１レセプターアゴニストとしてのアゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991018897A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic heterocyclic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103275075A (zh) * 2013-06-24 2013-09-04 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO311690B1 (no) 2002-01-07
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
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RO121816B1 (ro) 2008-05-30
TW358811B (en) 1999-05-21
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CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
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AU718413B2 (en) 2000-04-13
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JP2002037786A (ja) 2002-02-06
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CA2572508A1 (en) 1997-02-20
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