CZ293050B6 - Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny - Google Patents

Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ293050B6
CZ293050B6 CZ1998352A CZ35298A CZ293050B6 CZ 293050 B6 CZ293050 B6 CZ 293050B6 CZ 1998352 A CZ1998352 A CZ 1998352A CZ 35298 A CZ35298 A CZ 35298A CZ 293050 B6 CZ293050 B6 CZ 293050B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
methyl
carried out
general formula
Prior art date
Application number
CZ1998352A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ35298A3 (cs
Inventor
Rajnikant Patel
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ35298A3 publication Critical patent/CZ35298A3/cs
Publication of CZ293050B6 publication Critical patent/CZ293050B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, při kterém a) se z hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu vytvoří karbamát vzorce III, b) sloučenina vzorce III se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce IV, c) ve sloučenině vzorce IV se redukuje methylesterové seskupení za vzniku sloučeniny vzorce V, d) ve sloučenině vzorce V se uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce VI, e) připraví se diazoniová sůl sloučeniny vzorce VI a následně se provede redukce za vzniku sloučeniny vzorce VII, a f) sloučenina vzorce VII se podrobí Fischerově reakci za vzniku (S)-4-{[3-[2- (dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, přičemž se stupně a) až d) provádějí v jediné reakční nádobě, poté se izoluje sloučenina vzorce VI a následně se provedou stupně e) až f) opět v jediné reakční nádobě. Dále se popisují meziprodukty pro tento způsob. Připravenou sloučeninu lze použít v lékařství, např. při léčení či prevenci migrény.ŕ

Description

Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy substituovaných derivátů indolu, které jsou vhodné k léčení a profylaxi migrény. Konkrétněji vynález popisuje zlepšený způsob přípravy agonisty receptorů podobného 5HTb (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2oxazolidinonu, o kterém je známo, že je účinný při léčení migrény.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že selektivní agonisté receptorů podobného 5-HT] (5-HTi-like receptor) jsou účinnými terapeutickými činidly. Receptor podobný 5-HTi zprostředkovává vasokonstrikci a tak modifikuje krevní tok vkarotickém vaskulámím řečišti. Evropská patentová přihláška 0313397 popisuje skupinu specifických agonistů receptorů podobného 5-HTb které jsou prospěšné při léčení nebo profylaxi stavů, kdy je indikována vasokonstrikce v karotickém vaskulámím řečišti, například migrény, stavu souvisejícího s nadměrným rozšířením karotické vaskulatury.
Mezinárodní patentová přihláška WO91/18897 popisuje další skupinu sloučenin vykazujících výjimečný agonismus vůči receptorů „podobnému 5-HT]“ a výbornou absorpci po orálním podání. V důsledku těchto vlastností jsou sloučeniny popsané ve WO91/18897 zejména vhodné pro určité medicinální aplikace, konkrétně pro profylaxi a léčení migrény, histaminové cefalalgie a bolesti hlavy související s vaskulámími poruchami, kteréžto stavy jsou zde dále souhrnně označovány jako „migréna“. Jednou ze zejména výhodných sloučenin popsaných ve WO91/18897 je (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin—4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin, který je rovněž známý jako (S)-4-{3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl)-2-oxazolidinon a odpovídá vzorci I
Sloučenina vzorce I se může vyskytovat jako její (S) nebo (R) enantiomer a je konkrétně uvedena v příkladech WO91/18897. Ve WO91/18897 je navržena řada možných způsobů přípravy sloučeniny vzorce I.
Nyní byl nalezen nový způsob přípravy sloučeniny vzorce I. Tento způsob je výhodný ve srovnání se způsoby popsanými ve WO91/18897 v tom, že umožňuje připravit výsledný produkt s vysokým výtěžkem, ve velkém rozsahu a v čisté formě pomocí postupu prováděného v jediné reakční nádobě, čímž se vyhýbá časově náročné a finančně nákladné izolaci meziproduktů. Při tomto novém způsobu rovněž není nutné používat nebezpečná reakční činidla, jako je fosgen, nebo reakční činidla nebezpečná pro životní prostředí, jako je chlorid cínu.
-1 CZ 293050 B6
Podstata vynálezu
Podle prvního provedení tudíž vynález popisuje způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)5 ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, kterýžto způsob zahrnuje následující stupně:
a) z hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu vzorce Π
se vytvoří karbamát přidáním uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a n-butyl10 chlorformiátu a reakcí této směsi za vzniku methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu vzorce ΙΠ c4h9o2chn
(III)
b) sloučenina vzorce ΙΠ se redukuje na methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-ammofenylalaninát 15 vzorce IV
-2CZ 293050 B6
c) ve sloučenině vzorce IV se redukuje methylesterové seskupení -CO2CH3 za vzniku (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu vzorce V
d) ve sloučenině vzorce V se uzavře kruh za vzniku (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VI
e) připraví se diazoniová sůl sloučeniny vzorce VI a následně se provede redukce za vzniku hydrazinu, hydrochloridu (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VII
(VII) a
f) sloučenina vzorce VH se podrobí Fischerově reakci za vzniku sloučeniny vzorce I, přičemž se stupně a) až d) provedou v jediné reakční nádobě, poté se izoluje sloučenina vzorce VI a následně se provedou stupně e) až f) opět v jediné reakční nádobě.
Stupeň a) se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla, například vodného ethylacetátu nebo dioxanu. Výhodný je vodný ethylacetát. Výhodnější je použití uhličitanu sodného než hydrogenuhličitanu sodného, a uhličitan se výhodně přidává před přidáním n-butyl-chlorformiátu. Reakce se účelně provádí při nikoli extrémní teplotě, vhodně v rozmezí 5 až 60 °C. Výhodně se reakce provádí při teplotě 15 až 35 °C. Podle zejména výhodného provedení se uhličitan sodný přidává při teplotě přibližně 20 °C a N-butyl-chlorformiát se přidává při teplotě přibližně 30 °C.
-3CZ 293050 B6
Redukční stupeň b) se účelně provádí za přítomnosti organického rozpouštědla, například ethylacetátu nebo ethanolu. Výhodně se stupeň b) provádí postupem prováděným v jediné reakční nádobě, za použití ethylacetátového roztoku sloučeniny vzorce ΠΙ, který se získá ve stupni a). Stupeň b) se vhodně provádí hydrogenaci, výhodně za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí. Reakci lze provádět v atmosféře dusíku za použití vodíku při normálním atmosférickém tlaku při teplotě místnosti. Hydrogenace se výhodně provádí při tlaku vodíku přibližně 140 kPa při zvýšené teplotě, například 30 až 50 °C. Výsledný ethylacetátový roztok sloučeniny vzorce TV se výhodně převede na butanolový roztok, který lze použít přímo, při postupu prováděném v jediné reakční nádobě, ve stupni c). Toto převedení lze účelně provést částečným oddestilováním ethylacetátového roztoku s následným přidáním butanolu a frakcionací pro odstranění ethylacetátu.
Redukce methylesterového seskupení ve stupni c) se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla, například SVM nebo n-butanolu. Výhodně se stupeň c) provádí jako součást postupu prováděného v jediné reakční nádobě tak, že se z ethylacetátového roztoku připraví n-butanolový roztok sloučeniny vzorce IV, která se poté přímo redukuje v n-butanolovém roztoku. Redukce se výhodně provádí za použití natriumborohydridu a účelně se provádí při nikoli extrémní teplotě, vhodně při teplotě 20 až 40 °C. Výhodně se redukce provádí ve dvou fázích. První fáze se provádí v atmosféře dusíku při teplotě přibližně 25 °C, a druhá fáze se provádí při teplotě přibližně 30 °C. Výsledný n-butanolový roztok sloučeniny vzorce V lze poté vysušit za použití kyseliny chlorovodíkové a amoniaku. Suchý n-butanolový roztok lze při použití postupu prováděného v jediné reakční nádobě použít přímo ve stupni d).
Stupeň d) se výhodně provádí v suchém roztoku, například suchém butanolovém roztoku, sloučeniny vzorce V. Takovýto suchý butanolový roztok se výhodně připraví vysušením n-butanolového roztoku připraveného ve stupni c). Suchý n-butanolový roztok se před prováděním reakce uzavírající kruh výhodně odbarví za použití aktivního uhlí. Uzavření kruhu lze účelně provést za použití methoxidu sodného, vhodně v alkoholickém rozpouštědle, například methanolu. Nejvýhodněji se uzavření kruhu provádí za použití 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě, která je vhodně v rozmezí 50 až 120 °C. Výhodně se reakce provádí při teplotě přibližně 85 °C. Výslednou sloučeninou vzorce VI lze poté izolovat. Tuto izolaci lze provést pomocí standardních způsobů centrifugace, filtrace a sušení.
Stupeň e) se výhodně provádí na izolované sloučenině vzorce VI. Izolaci lze provést například za použití dobře známých způsobů centrifugace, filtrace a sušení. Vytvoření diazoniové soli lze provést za použití vodného roztoku dusitanu sodného, výhodně za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové, při snížené teplotě. Výhodně se sůl vytváří při snížené teplotě, například při teplotě 0 až 5 °C. Z roztoku diazoniové soli se poté vytvoří hydrazin za použití siřičitanu sodného jako redukčního činidla. Siřičitan sodný je vhodně ve formě vodného roztoku. Redukce se výhodně provádí ve dvou fázích: první fází je přidání siřičitanu sodného; druhou fází je přidání kyseliny chlorovodíkové. První fáze se výhodně provádí při teplotě pod 10 °C. Druhá fáze se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například 55 až 60 °C.
Roztok sloučeniny vzorce VII, kteiý je produktem stupně e), se při použití postupu prováděného v jediné reakční nádobě výhodně použije přímo ve stupni f). Stupněm f) je Fischerova reakce. Bylo zjištěno, že je za účelem maximalizace čistoty výsledného produktu výhodné tuto reakci provádět při relativně velkém zředění. V souladu s tím se roztok, který je produktem stupně e), výhodně naředí vodou. Poté se provádí Fischerova reakce přidáním 4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylaminu, vhodně v atmosféře dusíku. V době přidávání 4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylaminu má zředěný roztok výhodně zvýšenou teplotu. Vhodná teplota je v rozmezí 75 až 105 °C, výhodně činí přibližně 90 °C. Reakce se výhodně provádí pod zpětným chladičem.
Jakmile je reakce dokončená, lze pomocí standardních postupů extrahovat sloučeninu vzorce I. Reakční produkt vařený pod zpětným chladičem se výhodně ochladí a pH se upraví na hodnotu zhruba 7, například za použití hydroxidu sodného. Produkt, jehož pH bylo upraveno, lze poté
-4CZ 293050 B6 extrahovat ethylacetátem a pH vodné vrstvy lze upravit na hodnotu zhruba 10 hydroxidem sodným. Produkt lze poté extrahovat při teplotě přibližně 50 °C, s následnými standardními způsoby odbarvení, filtrace, destilace, centrifugace a sušení.
Zejména výhodným reakčním schématem přípravy sloučeniny vzorce I je následující schéma:
-5CZ 293050 B6
-6CZ 293050 B6 methoxid sodný n-butanol
U
I
I ω
Podle dalších provedení vynález popisuje sloučeniny vzorců ΙΠ, IV a V, jak jsou uvedeny výše.
S podstatou vynálezu též souvisí způsoby přípravy sloučenin vzorců ΙΠ, IV, V a VI, které se 5 provádí následovně:
Sloučenina vzorce ΠΙ se připraví provedením stupně a) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jakje popsáno na straně 5.
Sloučenina vzorce TV se připraví provedením stupně b) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno na straně 5.
Sloučenina vzorce V se připraví provedením stupně c) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno v odstavci na rozhraní stran 5 a 6.
Sloučenina vzorce VI se připraví provedením stupně d) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno na straně 6.
Vynález se dále týká použití těchto meziproduktů pro přípravu prostředků obsahujících výše 20 popsanou sloučeninu vzorce I pro použití v lékařství, zejména při léčení a prevenci migrény.
Vynález dále popisují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidmonu ve velkém
Stupeň 1: Příprava hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu
Reakce:
C9H10N2O4 molekulová hmotnost 210,18
C10H13N2O4Cl molekulová hmotnost 260,67
-8CZ 293050 B6
Materiály množství mol
4-nitro-(L)-fenylalanin 100,0 kg 475,8
methanol 599,0 1
chlorovodík 45,3 kg 1241,6
methanol (na promývání) 66,81
Postup:
Připraví se methanolický roztok chlorovodíku tak, že se do reaktoru obsahujícího methanol přivádí plynný chlorovodík za udržování teploty pod 25 °C. Do reaktoru se vnese 4-nitrcHL)fenylalanin a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu přibližně 0 °C a produkt (hydrochlorid methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu) se izoluje centriíugací. Produkt se promyje methanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C.
Stupeň 2: Příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu
Reakce:
CioH13N204C1 molekulová hmotnost 260,67
C15H26N2O6 molekulová hmotnost 324,33
Materiály množství mol
hydrochlorid methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu 45,0 kg 172,7
uhličitan sodný 20,1 kg 189,6
n-butyl-chlorformiát 24,0 kg 175,8
ethylacetát 248,0 kg
voda (demineralizovaná) 100,0 kg
voda (na promývání) 50,0 kg
Postup:
Do reaktoru se vnese demineralizovaná voda, hydrochlorid methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu, uhličitan sodný a ethylacetát a směs se za míchání ochladí na zhruba 20 °C. K reakční směsi se přidá n-butyl-chlorformiát, přičemž se teplota udržuje na zhruba 30 °C, a směs se míchá po dobu zhruba 30 minut. Vodná vrstva se oddělí a ethylacetátový roztok se promyje vodou. Ethylacetátový roztok methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4—nitrofenylalaninátu se použije přímo v následujícím stupni.
-9CZ 293050 B6
Stupeň 3: Příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu
Reakce:
C15H20N2O6 molekulová hmotnost 324,33
C15H22N2O4 molekulová hmotnost 294,33 množství mol
Materiály
methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninát 56,0 kg
ethylacetát 252,0 kg
5% palladium na aktivním uhlí (zvlhčeno 55 % vody) 5,0 kg
ethylacetát (na promytí filtru) 18,0 kg
uhličitan sodný 12,5 kg
voda (demineralizovaná) 100,0 kg
pomocný filtrační prostředek 3,5 kg
vodík podle potřeby
butanol 247,1 kg
Postup:
Do reaktoru se vnese katalyzátor, kterým je 5% palladium na aktivním uhlí, a ethylacetátový roztok methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalanmátu a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku přibližně 140 kPa, přičemž se teplota udržuje mezi 30 a 50 °C. Po dokončení reakce se katalyzátor odfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a promyje se ethylacetátem. Ethylacetá15 tový roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného. Ethylacetátový roztok methyl— (S)-N-butoxykarbonyl—4—aminofenylalaninátu se částečně oddestiluje, přidá se butanol a směs se frakcionuje pro odstranění ethylacetátu. Butanolový roztok se použije přímo v následujícím stupni.
-10CZ 293050 B6
Stupeň 4: Příprava (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu
Reakce:
C15H22N2O4 molekulová hmotnost 294,33
Ci4H22N2O3 molekulová hmotnost 266,34
Materiály množství mol
methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát 50,8 kg 172,8
n-butanol 305 1
natriumborohydrid (celkem) 6,5 kg 172,8
koncentrovaná kyselina chlorovodíková 20,21 300
voda (demineralizovaná - pro zředění kyseliny) 20,2 kg
voda (demineralizovaná) 150,0 kg
koncentrovaný roztok amoniaku (hustota 0,88) 14,61
Postup:
Do reaktoru se vnese butanolový roztok methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu ze stupně 3, a naředí se n-butanolem na požadovaný objem. Směs v reaktoru se ochladí na zhruba 25 °C. V atmosféře dusíku se přidá polovina množství natriumborohydridu, přičemž se reakční teplota udržuje na přibližně 25 °C. Směs se míchá po dobu 3 hodin, a poté se přidá druhá polovina natriumborohydridu. Směs se dále míchá po dobu 5 hodin a zahřeje se na teplotu 35 °C. Po uplynutí této doby se reakční směs míchá po dobu zhruba 12 hodin a poté se pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková, přičemž se teplota udržuje na přibližně 30 °C, pro rozložení nadbytečného natriumborohydridu. Přidá se voda, směs se zahřeje na zhruba 35 °C a poté se přidá roztok amoniaku pro upravení pH na hodnotu přibližně 10. Vodná vrstva se oddělí a za udržování teploty na zhruba 35 °C se organická vrstva promyje vodou. Část butanolu se oddestiluje, za současného azeotropického sušení roztoku. Suchý butanolový roztok se použije přímo v následujícím stupni.
-11 CZ 293050 B6
Stupeň 5: Příprava (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu
Reakce:
C14H22N2O3 molekulová hmotnost 266,34
C10H12N2O2 molekulová hmotnost 192,21
Materiály množství mol
(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninol 91,9 kg 345,0
n-butanol 260,01
methoxid sodný (30% (hmot.) roztok v methanolu) 7,5 kg 4,7
aktivní uhlí 2,0 kg
n-butanol (na promytí filtru) 20,0 kg
n-butanol (na promytí produktu) 30,0 kg
pomocný filtrační prostředek 2,0 kg
Postup:
Do reaktoru se vnese suchý roztok (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu v n-butanolu ze stupně 4 a pro odbarvení se přidá aktivní uhlí. K suchému roztoku se při teplotě zhruba 85 °C pomalu přidá methoxid sodný v methanolu, a to tak, že se reakční směs zahřívá na teplotu 85 °C a pomalu se přidává methoxid sodný v methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu dalších 30 minut a poté se za horka zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Po chlazení roztoku na teplotu 5 až 10 °C po dobu nejméně 8 hodin se směs centrifuguje, odfiltrovaný produkt se promyje n-butanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě zhruba 50 °C.
Stupeň 6A: Příprava (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu
- 12CZ 293050 B6
vl«21n3u2 \ molekulová hmotnost 287,36
- 13CZ 293050 B6
Materiály množství mol
(S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinon 19,2 kg 100,0
dusitan sodný 6,9 kg 100,0
siřičitan sodný 37,8 kg 300,0
koncentrovaná kyselina chlorovodíková 66,6 kg
4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylamin 19,0 kg 100,0
32% (hmotnost/hmotnost) roztok hydroxidu sodného 60,0 kg
ethylacetát (celkem pro extrakci) 303,0 kg
aktivní uhlí 2,9 kg
voda (demineralizovaná) 412,8 kg
ethylacetát (na promývání) 10,01
pomocný filtrační prostředek (celkem) 2,0 kg
Postup:
Do reaktoru se vnese koncentrovaná kyselina chlorovodíková, demineralizovaná voda a (S)—4— (4-aminobenzyl)-2-oxazolidinon. Reaktor se ochladí na teplotu mezi 0 až 5 °C a přidá se vodný roztok dusitanu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Směs se míchá po dobu zhruba 30 minut a poté se roztok diazoniové soli přidá ke chlazenému vodnému roztoku siřičitanu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, poté 10 se pomalu zahřeje na teplotu zhruba 55 až 60 °C a poté se pomalu přidá kyselina chlorovodíková.
Teplota roztoku se udržuje na zhruba 60 °C po dobu zhruba 18 hodin.
Reakční směs se naředí vodou a zahřeje se na teplotu zhruba 90 °C. V atmosféře dusíku se pomalu přidá 4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylamin a směs se zahřívá kvaru pod zpětným 15 chladičem po dobu zhruba 3 hodin. Směs se ochladí a pH se upraví za použití roztoku hydroxidu sodného na hodnotu zhruba 7. Směs se extrahuje ethylacetátem a poté se pH vodné vrstvy upraví znovu za použití roztoku hydroxidu sodného na hodnotu zhruba 10. Produkt se extrahuje při teplotě zhruba 50 °C za použití ethylacetátu. Smíchané ethylacetátové extrakty (obsahující produkt) se odbarví aktivním uhlím a poté se zfiltrují přes pomocný filtrační prostředek. Většina 20 rozpouštědla se oddestiluje a suspenze se chladí na teplotu zhruba 5 °C. Surový produkt se odcentrifuguje, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C.
Stupeň 6B: Čištění (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidi25 nonu
Materiály množství ethylacetát 109,41 ethanol12,31 aktivní uhlí 2,4kg ethylacetát (na promytí produktu)5,01 i aceton11,81 voda (demineralizovaná) 47,3 kg i voda (demineralizovaná, na promytí produktu) 10,0 kg pomocný filtrační prostředek 2,0 kg
Surový produkt ze stupně 6A se rozpustí ve směsi 10% ethanolu v ethylacetátu vroucí pod zpětným chladičem, roztok se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje se za horka přes pomocný 30 filtrační prostředek. Roztok se pomalu ochladí na teplotu nad 5 °C a míchá se po dobu 18 hodin.
Vyčištěný produkt se poté odcentrifuguje, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Pro odstranění solvatovaného ethylacetátu se suchá pevná látka při teplotě místnosti přidá ke směsi 20% acetonu ve vodě a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Suspenze se
-14CZ 293050 B6 ochladí na teplotu zhruba 5 °C po dobu zhruba 1 hodiny, poté se odcentrifuguje produkt, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při teplotě zhruba 45 °C.
Příklad 2
Alternativní příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu (sloučeniny vzorce ΠΙ)
Směs 40,00 g (0,153 mol) hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu a 73 g (0,870 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 1000 ml 1,4-dioxanu se míchá při teplotě přibližně 10 °C za vyloučení přístupu vlhkosti. V průběhu 10 minut se přidá roztok 23,12 g (21,52 ml, 0,169 mol) butyl-chlorformiátu ve 200 ml 1,4-dioxanu, přičemž reakční teplota činí přibližně 13 °C. Výsledná suspenze se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu tří hodin. Reakční směs se pomalu nalije do 1600 ml vody, a poté se extrahuje třikrát vždy 650 ml ethylacetátu. Smíchané ethylacetátové extrakty se promyjí 1000 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a odpaří za vzniku oleje. Zbytek rozpouštědla se odstraní za použití olejové vývěvy při teplotě 50 °C, čímž se získá 51,34 g sirupu (výtěžek 103 %), který stáním postupně tuhne.
Výsledek chromatografie na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) je homogenní (Rf=0,59).
'H-NMR (60 MHz, deuterochloroform) je v souladu se strukturou karbamátu.
Příklad 3
Alternativní příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu (sloučeniny vzorce IV)
Roztok 45,00 g (0,139 mol) sloučeniny připravené v příkladu 2 v 845 ml ethanolu se v atmosféře dusíku přidá k zvlhčenému 10% palladiu na uhlí (typu 87L, 61,1 % vody; zhruba 4,5 g). Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního atmosférického tlaku. Po dobu devíti hodin dochází ke stálému odběru vodíku (zhruba 9700 ml). Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtr se promyje 100 methanolu. Filtrát se zahustí ve vakuu na vodní lázni o teplotě do 40 °C a poslední stopy rozpouštědla se odstraní za použití olejové vývěvy, čímž se získá 41,70 g (101 %) hnědé gumy.
Chromatografií na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) se zjistí požadovaný produkt (Rf = 0,49) se stopami rychleji se pohybující nečistoty.
1 H-NMR (300 MHz, deuterochloroform) je v souladu se strukturou produktu a zbytkového ethanolu.
Příklad 4 '
Alternativní příprava (S)-N-butoxykarbonyM-aminofenylalaninolu (sloučenina vzorce V)
K míchané suspenzi 14,80 g (0,390 mol) natriumborohydridu ve 150 ml SVM se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 76,40 g (0,260 mol) sloučeniny připravené v příkladu 3 ve 460 ml SVM. Reakční směs se míchá přes noc, tedy po dobu zhruba 18 hodin, a poté se pomocí chromatografie na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) zjistí, že výchozí materiál byl zcela spotřebován. Reakční směs se okyselí na pH zhruba 4 pomocí 2M vodné kyseliny
-15CZ 293050 B6 chlorovodíkové za chlazení ledem na teplotu přibližně 10 °C. Výsledná směs se zahustí na pevný zbytek a pomalu se přidá 2000 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs o pH zhruba 8 se extrahuje dvakrát vždy 750 ml ethylacetátu a smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfíltrují a zahustí, čímž se získá 65,56 g (výtěžek 93 %) světle růžové voskovité pevné látky.
Chromatografií na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) se zjistí požadovaný produkt (Rf = 0,33) se stopami nečistot.
'H-NMR (60 MHz, deuterochloroform) je v souladu se strukturou alaninolu.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-mdol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu vzorce I vyznačující se tím,že
    a) se z hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu vzorce Π
    -16CZ 293050 B6 vytvoří karbamát přidáním uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a reakcí s n-butyl-chlorformiátem vznikne methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninát vzorce ΠΙ c4h9o2chn (III),
    5 b) sloučenina vzorce ΙΠ se redukuje za vzniku methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát vzorce IV
    c) ve sloučenině vzorce IV se redukuje methylesterové seskupení -CO2CH3 za vzniku (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenyIalaninolu vzorce V
    -17CZ 293050 B6
    d) ve sloučenině vzorce V se uzavře kruh za vzniku (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VI (VI),
    e) připraví se diazoniová sůl sloučeniny vzorce VI a následně se provede redukce za vzniku
    5 hydrazinu, hydrochloridu (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VII (VII)a
    f) sloučenina vzorce VE se podrobí Fischerově reakci za vzniku (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu vzorce I,
    10 přičemž se stupně a) až d) provedou v jediné reakční nádobě, poté se izoluje sloučenina vzorce VI a následně se provedou stupně e) až f) opět v jediné reakční nádobě.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí za přítomnosti vodného ethylacetátu jako rozpouštědla, za použití uhličitanu sodného.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se uhličitan sodný ve stupni a) přidává při teplotě přibližně 20 °C a n-butyl-chlorformiát se přidává při teplotě přibližně 30 °C.
  4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím,že se stupeň b) 20 provádí hydrogenaci.
  5. 5. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se redukce ve stupni c) provádí za použití natriumborohydridu.
    25
  6. 6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se stupeň d) provádí v suchém butanolovém roztoku sloučeniny vzorce V.
  7. 7. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se uzavření kruhu provádí za použití 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu při teplotě v rozmezí 30 50 až 120 °C.
  8. 8. Způsob podle libovolného z nároků laž 7, vyznačující se tím, že se při provádění stupně e)
    35 (i) sloučenina vzorce VI podrobí reakci s dusitanem sodným, a (ii) diazoniová sůl vytvořená ve stupni (i) se redukuje za použití siřičitanu sodného.
    -18CZ 293050 B6
  9. 9. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se Fischerova reakce ve stupni f) provádí při relativně vysokém zředění.
  10. 10. Meziprodukt vzorce ΠΙ c4h9o2chn (III)·
  11. 11. Meziprodukt vzorce IV
CZ1998352A 1995-08-07 1996-08-02 Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny CZ293050B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ35298A3 CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
CZ293050B6 true CZ293050B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=10778867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031498A CZ301603B6 (cs) 1995-08-07 1996-08-02 Zpusob cištení (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu
CZ1998352A CZ293050B6 (cs) 1995-08-07 1996-08-02 Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031498A CZ301603B6 (cs) 1995-08-07 1996-08-02 Zpusob cištení (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (cs)
EP (2) EP0843672B1 (cs)
JP (6) JP3729503B2 (cs)
KR (1) KR100670704B1 (cs)
CN (3) CN1244579C (cs)
AR (2) AR006515A1 (cs)
AT (2) ATE325121T1 (cs)
AU (1) AU718413B2 (cs)
BR (1) BR9609830A (cs)
CA (2) CA2572508C (cs)
CZ (2) CZ301603B6 (cs)
DE (2) DE69636107T2 (cs)
DK (2) DK0843672T3 (cs)
ES (2) ES2261545T3 (cs)
GB (1) GB9516145D0 (cs)
HK (1) HK1047094B (cs)
HU (1) HU229966B1 (cs)
IL (4) IL148030A (cs)
IN (2) IN185148B (cs)
MX (1) MX9801044A (cs)
MY (1) MY117571A (cs)
NO (2) NO311690B1 (cs)
NZ (1) NZ315040A (cs)
PL (1) PL188805B1 (cs)
PT (2) PT843672E (cs)
RO (2) RO119618B1 (cs)
RU (1) RU2167875C2 (cs)
SI (2) SI1227095T1 (cs)
SK (1) SK285052B6 (cs)
TR (1) TR199800182T1 (cs)
TW (1) TW358811B (cs)
UA (1) UA53625C2 (cs)
WO (1) WO1997006162A1 (cs)
ZA (1) ZA966711B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
GB9928578D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EP1711493A2 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement Crystalline forms of zolmitriptan
US20060211751A1 (en) * 2004-11-19 2006-09-21 Reuven Izsak Zolmitriptan crystal forms
CN101248184B (zh) 2005-08-25 2013-01-16 宇部兴产株式会社 光学活性（S或R）-α-氨基酸及光学活性（S或R）-α-氨基酸酯的制造方法
ATE510836T1 (de) * 2006-01-19 2011-06-15 Matrix Lab Ltd Umwandlung eines aromatischen diazoniumsalzes in ein arylhydrazin
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ301538B6 (cs) 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
EP2201003A1 (en) * 2007-10-03 2010-06-30 Generics Ýuk¨Limited Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
WO2012135615A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
EP2751098B1 (en) * 2011-09-02 2017-11-29 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879410A (en) * 1971-02-08 1975-04-22 Messrs Lab Guidotti & C S P A 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity
GB1478108A (en) * 1975-10-30 1977-06-29 Nippon Chemipar Co Ltd 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB9012672D0 (en) * 1990-06-07 1990-08-01 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2104708T3 (es) * 1990-06-07 1997-10-16 Zeneca Ltd Compuestos heterociclicos terapeuticos.
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU699281B2 (en) * 1994-12-06 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
IL148030A (en) 2010-05-17
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
UA53625C2 (uk) 2003-02-17
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
CN1201460A (zh) 1998-12-09
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
AR006515A1 (es) 1999-09-08
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
CA2572508C (en) 2010-03-30
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
NO20005187L (no) 1998-02-06
BR9609830A (pt) 1999-03-09
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
NO311690B1 (no) 2002-01-07
CN1244579C (zh) 2006-03-08
HK1047094B (en) 2006-10-13
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
AU718413B2 (en) 2000-04-13
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
AR046236A2 (es) 2005-11-30
TW358811B (en) 1999-05-21
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
CN1403455A (zh) 2003-03-19
AU6663496A (en) 1997-03-05
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
CA2227039C (en) 2007-12-04
MY117571A (en) 2004-07-31
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
IL123171A0 (en) 1998-09-24
MX9801044A (es) 1998-05-31
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
ZA966711B (en) 1997-02-18
CN1317480A (zh) 2001-10-17
CN1092657C (zh) 2002-10-16
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
PT843672E (pt) 2003-03-31
SK15498A3 (en) 1998-06-03
IL156733A0 (en) 2004-02-08
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
IN185148B (cs) 2000-11-25
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
CN1142904C (zh) 2004-03-24
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
NO980522D0 (no) 1998-02-06
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
US6160123A (en) 2000-12-12
US6084103A (en) 2000-07-04
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
PT1227095E (pt) 2006-08-31
IN189756B (cs) 2003-04-19
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
IL123171A (en) 2003-10-31
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
IL156733A (en) 2007-07-04
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
PL324881A1 (en) 1998-06-22
NZ315040A (en) 2000-01-28
DE69624825D1 (de) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293050B6 (cs) Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny
CH652394A5 (fr) Derives indoliques, leur preparation et medicaments les renfermant.
EP1242389B1 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CH671017A5 (cs)
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
CH673841A5 (cs)
FR2466461A1 (fr) Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2458549A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6303791B1 (en) One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
WO1999001435A1 (fr) Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1009129B (en) One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160802