SK285052B6

SK285052B6 - Spôsob prípravy (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5- yl]metyl}-2-oxazolidinónu a medziprodukty na tento spôsob

Info

Publication number: SK285052B6
Application number: SK154-98A
Authority: SK
Inventors: Rajnikant Patel
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1995-08-07
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2006-05-04
Also published as: HU229966B1; CA2572508A1; JP2006077025A; RU2167875C2; NZ315040A; MY117571A; HK1047094B; CN1244579C; NO980522D0; AU6663496A; DE69636107T2; NO20005187L; IL148030A; PT1227095E; JPH11513023A; HUP9900188A3; US6084103A; EP1227095A2; PT843672E; CZ301603B6

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]- 1H-indol-5-yl]metyl} -2-oxazolidinónu, pri ktorom sa z hydrochloridu metyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu pripraví metyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninát, tento sa redukuje na metyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát, v metyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalanináte sa redukuje metylesterové zoskupenie za vzniku (S)-N-butoxykarbonyl-4- aminofenylalaninolu, potom sa uzatvorí kruh za vzniku (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinónu, pripraví sa diazóniová soľ tejto zlúčeniny a následne sa uskutoční redukcia za vzniku hydrochloridu (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinónu a táto zlúčenina sa podrobí Fischerovej reakcii za vzniku (S)-4-{[3-[2- (dimetyl-amino)etyl]-1H-indol-5-yl]-metyl}-2-oxazolidinónu. Ďalej sa opisujú medziprodukty na tento spôsob.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy substituovaných derivátov indolu, ktoré sú vhodné na liečenie a profylaxiu migrény. Konkrétnejšie vynález opisuje zlepšený spôsob prípravy agonistu receptora podobného 5HT, (5’)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-lŕŕ-indol-5-yl]metyl}-2-oxazolidinónu, o ktorom je známe, že je účinný pri liečení migrény.

Doterajší stav techniky

Je známe, že selektívne agonisty receptora podobného 5-HT] (5-HT|-like receptor) sú účinnými terapeutickými činidlami. Receptor podobný 5-HTj sprostredkováva vazokonstrikciu a tak modifikuje krvný tok v karotíckom vaskulámom riečisku. Európska patentová prihláška 0313397 opisuje skupinu špecifických agonistov receptora podobného 5-HT_b ktoré sú prospešné na liečenie alebo profylaxiu stavov, kedy je indikovaná vazokonstrikcía v karotickom vaskulámom riečisku, napríklad migrény, stavu súvisiaceho s nadmerným rozšírením karotickej vaskulatúry.

Medzinárodná patentová prihláška WO 91/18897 opisuje ďalšiu skupinu zlúčenín majúcich výnimočný agonizmus proti receptoru „podobnému 5-HTj“ a výbornú absorpciu po orálnom podaní. V dôsledku týchto vlastností sú zlúčeniny opísané vo WO 91/18897 najmä vhodné na niektoré medicinálne aplikácie, konkrétne na profylaxiu a liečenie migrény, histamínovej cefalalgie a bolesti hlavy súvisiacej s vaskulámymi poruchami, tieto stavy sa tu ďalej súhrnne označujú ako „migréna“. Jednou z predovšetkým výhodných zlúčenín opísaných vo WO 91/18897 je (5)-N,N-dimetyl-2-[5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-yl-metyl)-1 H-indol-3-yl]etylamín, ktorý je tiež známy ako (S)-4-([3-[2-(dimetylamino)ctyl]-l//-indol-5-yl]metyl]-2-oxazolidinón a zodpovedá vzorcu (I)

Zlúčenina vzorca (I) sa môže vyskytovať ako jej (S) alebo (R) enantiomér a je konkrétne uvedená v príkladoch WO 91/18897. V WO 91/18897 je navrhnutý rad možných spôsobov prípravy zlúčeniny vzorca (I).

Teraz sa našiel nový spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I). Tento spôsob je výhodný v porovnaní so spôsobmi opísanými vo WO 91/18897 v tom, že umožňuje pripraviť výsledný produkt s vysokým výťažkom, vo veľkom rozsahu a v čistej forme pomocou postupu uskutočneného v jedinej reakčnej nádobe, čím sa vyhýba časovo náročnej a finančne nákladnej izolácii medziproduktov. Pri tomto novom spôsobe tiež nie je nutné používať nebezpečné reakčné činidlá, ako je fosgén, alebo reakčné činidlá nebezpečné pre životné prostredie, ako je chlorid cínu.

Podstata vynálezu stupne:

a) z hydrochloridu metyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu vzorca (II)

sa vytvorí karbamát pridaním uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného a rc-butylchlórformiátu a reakciou tejto zmesi za vzniku metyl-(5)-/V-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu vzorca (III)

(III),

b) zlúčenina vzorca (III) sa redukuje na metyl-(S)-V-

c) v zlúčenine vzorca (IV) sa redukuje metylesterové zoskupenie -CO₂CH₃ za vzniku (S)-V-butcxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu vzorca (V)

C₄H₉O₂CHN

(V),

d) v zlúčenine vzorca (V) sa uzavrie kruh za vzniku (5)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinónu vzorca (VI)

e) pripraví sa diazóniová soľ zlúčeniny vzorca (VI) a následne sa uskutoční redukcia za vzniku hydrazínu, hydrochloridu (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinónu vzorca (VII)

Podľa prvého uskutočnenia teda vynález opisuje spôsob prípravy (5)-4- {[3-[2-(dimetylamino)etyl]-1 //-indol-5-yl]-metyl }-2-oxazolidinónu, tento spôsob zahŕňa nasledujúce

NHNH₂ HC1 (Vil) a

f) zlúčenina vzorca (VII) sa podrobí Fischerovej reakcii za vzniku zlúčeniny vzorca (I).

Je vhodné uskutočňovať jeden alebo viac zo stupňov á) až f) v jedinej reakčnej nádobe. Výhodne sa stupne a) až d) uskutočnia v jedinej reakčnej nádobe, potom sa izoluje zlúčenina vzorca (VI) a následne sa uskutočnia stupne e) až f) opäť v jedinej reakčnej nádobe.

Stupeň a) sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad vodného etylacetátu alebo dioxánu. Výhodný je vodný etylacetát. Výhodnejšie je použitie uhličitanu sodného ako hydrogenuhličitanu sodného, a uhličitan sa výhodne pridáva pred pridaním n-butylchlórformiátu. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri nie extrémnej teplote, vhodne v rozmedzí 5-60 °C. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote 15 až 35 °C. Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia sa uhličitan sodný pridáva pri teplote približne 20 °C a N-butylchlórformiát sa pridáva pri teplote približne 30 °C.

Redukčný stupeň b) sa účelne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad etylacetátu alebo etanolu. Výhodne sa stupeň b) uskutočňuje postupom uskutočňovanom v jedinej reakčnej nádobe, s použitím etylacetátového roztoku zlúčeniny vzorca (III), ktorý sa získa v stupni a). Stupeň b) sa vhodne uskutočňuje hydrogenáciou, výhodne v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí. Reakcia sa môže uskutočňovať v atmosfére dusíka použitím vodíka pri normálnom atmosférickom tlaku pri teplote miestnosti. Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje pri tlaku vodíka približne 140 kPa pri zvýšenej teplote, napríklad 30 °C až 50 °C. Výsledný etylacetátový roztok zlúčeniny vzorca (IV) sa výhodne prevedie na butanolový roztok, ktorý sa môže použiť priamo, pri postupe uskutočňovanom v jedinej reakčnej nádobe, v stupni c). Toto prevedenie sa môže vhodne uskutočniť čiastočným oddestilovaním etylacetátového roztoku s následným pridaním butanolu a frakcionáciou na odstránenie etylacetátu.

Redukcia metylesterového zoskupenia v stupni c) sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad SVM alebo «-butanolu. Výhodne sa stupeň c) uskutočňuje ako súčasť postupu uskutočňovaného v jedinej reakčnej tak, že sa z etylacetátového roztoku pripraví «-butanolový roztok zlúčeniny vzorca (IV), ktorá sa potom priamo redukuje v n-butanolovom roztoku. Redukcia sa výhodne uskutočňuje s použitím nátriumborohydridu a účelne sa uskutočňuje pri nie extrémnej teplote, vhodne pri teplote 20 až 40 °C. Výhodne sa redukcia uskutočňuje v dvoch fázach. Prvá fáza sa uskutočňuje v atmosfére dusíka pri teplote približne 25 °C, a druhá fáza sa uskutočňuje pri teplote približne 30 °C. Výsledný «-butanolový roztok zlúčeniny vzorca (V) sa môže potom vysušiť s použitím kyseliny chlorovodíkovej a amoniaku. Suchý «-butanolový roztok sa môže s použitím postupu uskutočňovaného v jedinej reakčnej nádobe použiť priamo v stupni d).

Stupeň d) sa výhodne uskutočňuje v suchom roztoku, napríklad v suchom butanolovom roztoku, zlúčeniny vzorca (V). Takýto suchý butanolový roztok sa výhodne pripraví vysušením n-butanolového roztoku pripraveného v stupni c). Suchý «-butanolový roztok sa pred uskutočnením reakcie uzatvárajúcej kruh výhodne odfarbí s použitím aktívneho uhlia. Uzatvorenie kruhu sa môže vhodne uskutočniť s použitím metoxidu sodného, vhodne v alkoholickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Najvýhodnejšie sa uzatvorenie kruhu uskutočňuje s použitím 30 % roztoku metoxidu sodného v metanole. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, ktoráje vhodne v rozmedzí 50 až 120 °C. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote približne 85 °C. Výsledná zlúčenina vzorca (VI) sa potom môže izolovať. Táto izolácia sa môže uskutočňovať pomocou štandardných spôsobov centrifugácie, filtrácie a sušenia.

Stupeň e) sa výhodne uskutočňuje na izolovanej zlúčenine vzorca (VI). Izolácia sa môže uskutočňovať napríklad s použitím dobre známych spôsobov centrifugácie, filtrácie a sušenia. Vytvorenie diazóniovej soli sa môže uskutočniť s použitím vodného roztoku dusitanu sodného, výhodne v prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pri zníženej teplote. Výhodne sa soľ vytvára pri zníženej teplote, napríklad pri teplote 0 - 5 °C. Z roztoku diazóniovej soli sa potom vytvorí hydrazín s použitím siričitanu sodného ako redukčného činidla. Siričitan sodný je vhodne vo forme vodného roztoku. Redukcia sa výhodne uskutočňuje v dvoch fázach: prvá fáza je pridanie siričitanu sodného; druhou fázou je pridanie kyseliny chlorovodíkovej. Prvá fáza sa výhodne uskutočňuje pri teplote pod 10 °C. Druhá fáza sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad 55 až 60 °C.

Roztok zlúčeniny vzorca (VII), ktorý je produktom stupňa e), sa pri použití postupu uskutočňovaného v jedinej reakčnej nádobe výhodne použije priamo v stupni f). Stupňom f) je Fischerova reakcia. Zistilo sa, že je na účel maximalizácie čistoty výsledného produktu výhodne túto reakciu uskutočňovať pri relatívne veľkom zriedení. V súlade s tým sa roztok, ktorý je produktom stupňa e), výhodne rozriedi vodou. Potom sa uskutoční Fischerova reakcia pridaním 4.4-dietoxy-A',A'-dimetyl- butylamínu, vhodne v atmosfére dusíka. V čase pridávania 4,4-dietoxy->V,,V-dimetylhutylamínu má zriedený roztok výhodne zvýšenú teplotu. Vhodná teplota je v rozmedzí 75 - 105 °C, výhodne je približne 90 °C. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pod spätným chladičom.

Sotva je reakcia ukončená, je možné pomocou štandardných postupov extrahovať zlúčeninu vzorca (I). Reakčný produkt varený pod spätným chladičom sa výhodne ochladí a pH sa upraví na hodnotu zhruba 7, napríklad s použitím hydroxidu sodného. Produkt, ktorého pH bolo upravené, sa môže potom extrahovať etylacetátom a pH vodnej vrstvy sa môže upraviť na hodnotu zhruba 10 hydroxidom sodným. Produkt sa potom môže extrahovať pri teplote približne 50 °C, s následnými štandardnými spôsobmi odfarbenia, filtrácie, destilácie, centrifugácie a sušenia.

Výhodnou reakčnou schémou prípravy zlúčeniny vzorca (I) je najmä nasledujúca schéma:

1. uhličitan sodný, vodný etylacetát

2. n-butylchlórformiát

nátriumborohydrid (V) -<-----------------n-butanol metyl-jój-A'-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninát

(S)-/V-butoxykarbonyi-4-aminofcnylalaninol metyl-(5)-?/-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát metoxid sodný n-butanol v

O

1. dusitan sodný, HC1 (VI) ------------------->

2. siričitan sodný, HC1

(Sj-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinón hydrochlorid (5)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinónu voda

(C₂H₅O)₂CH(CH₂)₃N(CH₃)₂

4,4-metoxy-AJV-dimetylbutylamín

(I)

Podľa ďalších uskutočnení vynález opisuje zlúčeniny vzorcov (III), (IV), (V) a (VI), ako sú uvedené.

Ešte ďalšími uskutočneniami vynálezu sú spôsoby prípravy zlúčenín vzorcov (III), (IV), (V) a (VI), a to nasledovne:

Zlúčenina vzorca (III) sa pripraví uskutočnením stupňa

a) spôsobu tvoriaceho prvé uskutočnenie vynálezu a výhodne ako je opísané na strane 5.

Zlúčenina vzorca (IV) sa pripraví uskutočnením stupňa

b) spôsobu tvoriaceho prvé uskutočnenie vynálezu a výhodne ako je opísané na strane 5.

Zlúčenina vzorca (V) sa pripraví uskutočnením stupňa

c) spôsobu tvoriaceho prvé uskutočnenie vynálezu a výhodne ako je opísané v odseku na rozhraní strán 5 a 6.

Zlúčenina vzorca (VI) sa pripraví uskutočnením stupňa

d) spôsobu tvoriaceho prvé uskutočnenie vynálezu a výhodne ako je opísané na strane 6,

Vynález ďalej opisujú nasledujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Spôsob prípravy (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-mdol-5-yl]metyl}-2-oxazolidinónu vo veľkom

Stupeň 1:

Príprava hydrochloridu metyl-4-nitro (/.)-fenyl alaninátu

Reakcia:

chlorovodík metanol

C₉H₁₀N₂O₄ C₁₀H₁₃N,O₄Cl molekulová hmotnosť 210,18 molekulová hmotnosť 260,57

Materiály	množstvo	mol
4-nitro-(£)-fenylalanín	100,0 kg	475,8
metanol	599,0 1
chlorovodík	45,3 kg	1241,6
metanol (na premývanie)	66,8 1

Postup:

Pripraví sa metanolický roztok chlorovodíka tak, že sa do reaktora obsahujúceho metanol privádza plynný chlorovodík pri udržiavaní teploty pod 25 °C. Do reaktora sa vnesie 4-nitro-(Z,)-fenylalanín a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu približne 0 °C a produkt (hydrochlorid metyl-4-nitro-(Z)-fenylalaninátu) sa izoluje centrifugáciou. Produkt sa premyje metanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C.

Stupeň 2:

Príprava metyl-(S)-;V-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu

Reakcia:

uhličitan sodný, voda

etlyacetát, n-butylchlórformiát

Materiály li(zvlhčené 55 % vody) etylacetát (na premytie filtra) uhličitan sodný voda (demineralizovaná) pomocný filtračný prostriedok vodík butanol množstvo mol

18,0 kg

12.5 kg 100,0 kg

3.5 kg podľa potreby 247,1 kg

Postup:

Do reaktora sa vnesie katalyzátor, ktorým je 5 % paládium na aktívnom uhlí, a etylacetátový roztok metyl-(Š)-.V-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu a zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka približne 140 kPa, pričom sa teplota udržuje medzi 30 °C a 50 °C. Po dokončení reakcie sa katalyzátor odfiltruje cez pomocný filtračný prostriedok a premyje sa etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného. Etylacetátový roztok metyl-(S)-A^r-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu sa čiastočne oddestiluje, pridá sa butanol a zmes sa frakcionuje na odstránenie etylacetátu. Butanolový roztok sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

Stupeň 4:

Príprava (S)-A^,-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu

Reakcia:

C₁₀H₁₃N₂O₄Cl	C₁₅H₂₀N₂O₆
molekulová hmotnosť 260,67 molekulová hmotnosť 324,33
Materiály	množstvo	mol
hydrochlorid mctyl-4-nitro-(Z)-fenylalaninátu	45,0 kg	172,7
uhličitan sodný	20,1 kg	189,6
n-butylchlórformiát	24,0 kg	175,8
etylacetát	248,0 kg
voda (demineralizovaná)	100,0 kg
voda (na premývanie)	50,0 kg
Postup:

nátriumborohydrid, etanol n-butanol

c,₅h₂₂n₂0₄ c₁₄h₂₂n₂0₃ molekulová hmotnosť 294,33 molekulová hmotnosť 266,34

Do reaktora sa vnesie demineralizovaná voda, hydrochlorid metyl-4-nitro-(£)-fenylalaninátu, uhličitan sodný a etylacetát a zmes sa za miešania ochladí na zhruba 20 °C. K reakčnej zmesi sa pridá n-butylchlórformiát, pričom sa teplota udržuje na zhruba 30 °C, a zmes sa mieša počas zhruba 30 minút. Vodná vrstva sa oddelí a etylacetátový roztok sa premyje vodou. Etylacetátový roztok metyl-(S)-.'V-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátij sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

Materiály	množstvo
metyl-(S)-7V-butoxykarbonyl-4-ami- nofenylalaninát	50,8 kg
n-butanol	305 1
nátriumborohydrid(celkom) koncentrovaná kyselina chlorovodíková	6,5 kg 20,21
voda (demineralizovaná na zriedenie kyseliny)	20,2 kg
voda (demineralizovaná) koncentrovaný roztok amoniaku(hustota 0,88)	150,0 kg 14,61

mol

172,8

300

Stupeň 3:

Príprava metyl-(S)-M-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu

Reakcia

vodík, 5 % paládium na aktívnom uhli, etylacetát, butanol

C|₅H₂oN20₆ C|₅H₂₂N₂O₄ molekulová hmotnosť 324,33 molekulová hmotnosť 294,33

Materiály metyl-(S)-A-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninát etylacetát % paládium na aktívnom uhmnožstvo mol

56,0 kg 172,7

252,0 kg

5,0 kg

Postup:

Do reaktora sa vnesie butanolový roztok metyl-(S)-?V-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu zo stupňa 3, a rozriedi sa n-butanolom na požadovaný objem. Zmes v reaktore sa ochladí na zhruba 25 °C. V atmosfére dusíka sa pridá polovica množstva nátriumborohydridu, pričom sa reakčná teplota udržuje na približne 25 °C. Zmes sa mieša počas 3 hodín, a potom sa pridá druhá polovica nátriumborohydridu. Zmes sa ďalej mieša počas 5 hodín a zohreje sa na teplotu 35 °C. Po uplynutí tohto času sa reakčná zmes mieša počas zhruba 12 hodín a potom sa pomaly pridá vodná kyselina chlorovodíková, pričom sa teplota udržuje na približne 30 °C, na rozloženie nadbytočného nátriumborohydridu. Pridá sa voda, zmes sa zohreje na zhruba 35 °C a potom sa pridá roztok amoniaku na upravenie pH na hodnotu približne 10. Vodná vrstva sa oddelí a pri udržiavaní teploty na zhruba 35 °C sa organická vrstva premyje vodou. Časť butanolu sa oddestiluje, pri súčasnom azeotropickom sušení roztoku. Suchý butanolový roztok sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

Stupeň 5:

Príprava (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinónu

Materiály	množstvo	mol
(V)-.'V-butuxykarbonyl-4-aminofcnylalaninol	91,9 kg	345,0
n-butanol	260,0 1
metoxid sodný (30 % (hmotn.) roztok v metanole)	7,5 kg	4,7
aktívne uhlie	2,0 kg
n-butanol(na premytie filtra)	20,0 kg
«-butanol(na premytie produktu)	30,0 kg
pomocný filtračný prostriedok	2,0 kg

Postup:

Do reaktora sa vnesie suchý roztok (A'J-'V-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu v n-butanole zo stupňa 4 a na odfarbenie sa pridá aktívne uhlie. K suchému roztoku sa pri teplote zhruba 85 °C pomaly pridá metoxid sodný v metanole, a to tak, že sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 85 °C a pomaly sa pridáva metoxid sodný v metanole. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas ďalších 30 minút a potom sa za horúca sfiltruje cez pomocný filtračný prostriedok. Po ochladení roztoku na teplotu 5 - 10 °C počas najmenej 8 hodín sa zmes centrifuguje, odfiltrovaný produkt sa premyje «-butanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote zhruba 50 °C.

Stupeň 6A:

Príprava (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-l//-indol-5-yl]-metyl} -2-oxazolidinónu o

(i) dusitan sodný, HCI (i) dusitan sodný, HCI

C10H12N2O2 molekulová hmotnosť 192,21 (GHP^CH^XCHa),

4,4-metoxy-A'..'V-dimetylbutylamin

	voda
O		H N
0 1
		N(CH₃)₂

C₁₆H₂₁N₃O₂ molekulová hmotnosť 287,36

Materiály	množstvo	mol
(S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazoli- dinón	19,2 kg	100,0
dusitan sodný	6,9 kg	100,0
siričitan sodný	37,8 kg	300,0
koncentrovaná kyselina chlorovodíková	66,6 kg
4,4-dietoxy-lV,A-dimetylbutylamín	19,0 kg	100,0
32 % (hmotn./hmotn.) roztok hydro-	60,0 kg

Materiály xidu sodného etylacetát (celkom na extrakciu) aktívne uhlie voda (demineralizovaná) etylacetát (na premývanie) pomocný filtračný prostriedok (celkom) množstvo mol

303,0 kg

2,9 kg

412,8 kg

10,01

2,0 kg

Postup:

Do reaktora sa vnesie koncentrovaná kyselina chlorovodíková, demineralizovaná voda a (5)-4-(4-aminobcnzyl)-2-oxazolidinón. Reaktor sa ochladí na teplotu medzi 0 až 5 °C a pridá sa vodný roztok dusitanu sodného, pričom sa teplota udržuje pod 5 °C. Zmes sa mieša počas zhruba 30 minút a potom sa roztok diazóniovej soli pridá ku chladenému vodnému roztoku siričitanu sodného, pričom sa teplota udržuje pod 10 °C. Výsledná zmes sa mieša počas 15 minút, potom sa pomaly zohreje na teplotu zhruba 55 až 60 °C a potom sa pomaly pridá kyselina chlorovodíková. Teplota roztoku sa udržuje na zhruba 60 °C počas zhruba 18 hodín.

Reakčná zmes sa rozriedi vodou a zohreje sa na teplotu zhruba 90 °C. V atmosfére dusíka sa pomaly pridá 4,4-dietoxy-M.h'-dimetylbiitylamín a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas zhruba 3 hodín. Zmes sa ochladí a pH sa upraví s použitím roztoku hydroxidu sodného na hodnotu zhruba 7. Zmes sa extrahuje etylacetátom a potom sa pH vodnej vrstvy upraví znovu s použitím roztoku hydroxidu sodného na hodnotu zhruba 10. Produkt sa extrahuje pri teplote zhruba 50 °C s použitím etylacetátu. Zmiešané etylacetátové extrakty (obsahujúce produkt) sa odfarbia aktívnym uhlím a potom sa sfiltrujú cez pomocný filtračný prostriedok. Väčšina rozpúšťadla sa oddestiluje a suspenzia sa chladí na teplotu zhruba 5 °C. Surový produkt sa odcentrifuguje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 “C.

Príklad 2

Alternatívna príprava metyl-(S)-.V-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu (zlúčeniny vzorca (III))

Zmes 40,00 g (0,153 mol) hydrochloridu metyl-4-nitro-í/J-fenylalaninátu a 73 g (0,870 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 1000 ml 1,4-dioxánu sa mieša pri teplote približne 10 °C s vylúčením prístupu vlhkosti. V priebehu 10 minút sa pridá roztok 23,12 g (21,52 ml, 0,169 mol) butylchlórformiátu v 200 ml 1,4-dioxánu, pričom reakčná teplota je približne 13 °C. Výsledná suspenzia sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas troch hodín. Reakčná zmes sa pomaly naleje do 1600 ml vody, a potom sa extrahuje trikrát vždy 650 ml etylacetátu. Zmiešané etylacetátové extrakty sa premyjú 1000 ml roztoku chloridu sodného, vysušia sa nad bezvodým síranom sodným, sfiltrujú sa a odparia za vzniku oleja. Zvyšok rozpúšťadla sa odstráni s použitím olejovej vývevy pri teplote 50 °C, čím sa získa 51,34 g sirupu (výťažok 103 %), ktorý státím postupne tuhne.

Výsledok chromatografie na tenkej vrstve (na silikagéli s použitím etylacetátu) je homogénny (R_f= 0,59).

’H-NMR (60 MHz, deuterochloroform) je v súlade so štruktúrou karbamátu.

Príklad 3

Alternatívna príprava metyl-Í.S')-.V-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu (zlúčeniny vzorca (IV))

Roztok 45,00 g (0,139 mol) zlúčeniny pripravenej v príklade 2 v 845 ml etanolu sa v atmosfére dusíka pridá k zvlhčenému 10 % paládiu na uhlí (typ 87L, 61,1 % vody; zhruba 4,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti pri normálnom atmosférickom tlaku. Počas 9 hodín dochádza k stálemu odberu vodíka (zhruba 9700 ml). Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu kremeliny a filter sa premyje 100 ml etanolu. Filtrát sa zahustí vo vákuu na vodnom kúpeli s teplotou do 40 °C a posledné stopy rozpúšťadla sa odstránia s použitím olejovej vývevy, čím sa získa 41,70 g (101 %) hnedej gumy.

Chromatografiou na tenkej vrstve (na silikagéli s použitím etylacetátu) sa zistí požadovaný produkt (Rf= 0,49) so stopami rýchlejšie sa pohybujúcich nečistôt.

‘H-NMR (300 MHz, deuterochloroform) je v súlade so štruktúrou produktu a zvyškového etanolu.

Príklad 4

Alternatívna príprava (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu (zlúčeniny vzorca (V))

K miešanej suspenzii 14,80 g (0,390 mol) nátriumborohydridu v 150 ml SVM sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok 76,40 g (0,260 mol) zlúčeniny pripravenej v príklade 3 v 460 ml SVM. Reakčná zmes sa mieša cez noc, teda počas zhruba 18 hodín, a potom sa pomocou chromatografie na tenkej vrstve (na silikagéli s použitím etylacetátu) zistí, že východiskový materiál sa celkom spotreboval. Reakčná zmes sa okyslí na pH zhruba 4 pomocou 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej za chladenia ľadom na teplotu približne 10 °C. Výsledná zmes sa zahustí na pevný zvyšok a pomaly sa pridá 2000 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná zmes s pH zhruba 8 sa extrahuje dvakrát vždy 750 ml etylacetátu a zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia, čím sa získa 64,56 g (výťažok 93 %) svetloružovej voskovitej pevnej látky.

Chromatografiou na tenkej vrstve (na silikagéli s použitím etylacetátu) sa zisti požadovaný produkt (Rf= 0,33) so stopami nečistôt.

¹ H-NMR (60 MIIz, deuterochloroform) je v súlade so štruktúrou alaninolu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy (5)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etylj-l//-indol-5-yl]metyl}-2-oxazolidinónu vzorca(I) vyznačujúci sa tým, že sa

a) z hydrochloridu metyl-4-nitro-(Á)-fenylalaninátu vzorca (II) vytvorí karbamát pridaním uhličitanu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného a rc-butylchlórformiátu a reakciou tejto zmesi vzniká metyl-(.S')-.'V-butoxykarbonyl-4-mtrofcnylalaninát vzorca (III)

b) zlúčenina vzorca (III) sa redukuje na metyl-(,S')-A-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát vzorca (IV)

c) v zlúčenine vzorca (IV) sa redukuje metylesterové zoskupenie -CO₂CH₃ za vzniku (S)-.V-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu vzorca (V) (V),

d) v zlúčenine vzorca (V) sa uzavrie kruh za vzniku (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinónu vzorca (VI)

e) pripraví sa diazóniová soľ zlúčeniny vzorca (VI) a následne sa uskutoční redukcia za vzniku hydrazínu, hydrochloridu (y)-4-(4-hydrazmobenzyl)-2-oxazolidinónu vzorca (VII) a

f) zlúčenina vzorca (VII) sa podrobí Fischerovej reakcii za vzniku Í.S')-4-|[3-[2-(dimctylamino)etyl]-17/-indol-5-yl]metyl}-2-oxazolidinónu vzorca (I), pričom stupne a) až d) sa uskutočnia v jedinej reakčnej nádobe, potom sa izoluje zlúčenina vzorca (VI) a následne sa uskutočnia stupne e) až f) v jedinej reakčnej nádobe.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa stupeň a) uskutoční v prítomnosti vodného etylacetátu ako rozpúšťadla, s použitím uhličitanu sodného.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa uhličitan sodný v stupni a) pridáva pri teplote približne 20 “C a n-butylchlórformiát sa pridáva pri teplote približne 30 °C.
4. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že sa stupeň b) uskutočňuje hydrogenáciou.
5. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sa redukcia v stupni c) uskutočňuje s použitím nátriumborohydridu.
6. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sa stupeň d) uskutočňuje v suchom butanolovom roztoku zlúčeniny vzorca (V).
7. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa uzatvorenie kruhu uskutočňuje s použitím 30 % roztoku metoxidu sodného v metanole pri teplote v rozmedzí 50 -120 °C.
8. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa tým, že sa pri uskutočňovaní stupňa e)

i) zlúčenina vzorca (VI) podrobí reakcii s dusitanom sodným a ii) diazóniová soľ vytvorená v stupni (i) sa redukuje s použitím siričitanu sodného.
9. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8, v y značujúci sa tým, že sa Fischerova reakcia v stupni f) uskutočňuje pri relatívne vysokom zriedení.
10. Medziprodukt vzorca (III)

O vyznačujúci sa tým, že sa uzatvorí kruh v zlúčenine vzorca (V)
11. Medziprodukt vzorca (IV) (V).
12. Medziprodukt vzorca (V)

Koniec dokumentu
13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (III) vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (II) podrobí reakcii s uhličitanom sodným a n-butylchlórformiátom.
14. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IV) vyznačujúci sa tým, že sa redukuje zlúčenina vzorca (III) vyznačujúci sa tým, že sa redukuje zlúčenina vzorca (IV)
16. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (VI)