RU2167875C2 - Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе - Google Patents

Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе Download PDF

Info

Publication number
RU2167875C2
RU2167875C2 RU98104085/04A RU98104085A RU2167875C2 RU 2167875 C2 RU2167875 C2 RU 2167875C2 RU 98104085/04 A RU98104085/04 A RU 98104085/04A RU 98104085 A RU98104085 A RU 98104085A RU 2167875 C2 RU2167875 C2 RU 2167875C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
methyl
oxazolidinone
carried out
Prior art date
Application number
RU98104085/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98104085A (ru
Inventor
ПЭЙТЕЛ Рэйникант (GB)
Пэйтел Рэйникант
Original Assignee
Зенека Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зенека Лимитед filed Critical Зенека Лимитед
Publication of RU98104085A publication Critical patent/RU98104085A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2167875C2 publication Critical patent/RU2167875C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложен усовершенствованный способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил] -1H-индол -5-ил]метил}-2-оксазолиндинона, который включает следующие стадии: а) образование карбамата формулы (III) из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида; б) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы (IV); с) восстановление сложноэфирной метильной группы в соединении формулы (IV) с получением (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы (V); d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (S)-4(-аминобензил-2-оксазолидинона гидрохлорида) формулы (VII); е) образование соли диазония из соединения формулы (VI) с последующим восстановлением и получением гидразина-(S)-4-(4-гидразинобензил)-2-оксазолидинона гидрохлорида формулы (VII); f) реакцию Фишера соединения формулы (VII) с получением (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)этил] -1Н-индол-5-ил] метил} -2-оксазолидинона. Целевой продукт является агонистом 5-НТ1-подобных рецепторов, которые эффективно используются при лечении мигрени. Технический результат - повышение выхода и чистоты целевого продукта, упрощение технологии процесса. 15 с. и 10 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных производных индола, полезных при лечении и профилактике мигрени. Более точно, настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино) этил]-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, агониста 5-НТ1- подобных рецепторов, которые, как известно, эффективно используются при лечении мигрени.
Известно, что селективные агонисты 5-НТ1-подобных рецепторов являются полезными терапевтическими агентами. Такой рецептор медиирует сужение кровеносных сосудов и тем самым изменяет кровоток в каротидном сосудистом ложе. В Европейском патенте 0313397 описан класс специфических агонистов 5-НТ1-подобных рецепторов, полезных для лечения и профилактики заболеваний, которые характеризуются как приводящие к сужению кровеносных сосудов в каротидном сосудистом русле, например, мигрени (состояния, связанного с чрезмерной дилатацией каротидной сосудистой сети).
В Международной заявке WO 91/18897 описан еще один класс соединений, обладающих исключительной агонистической активностью по отношению к "5-НТ1-"подобным" рецепторам и превосходным всасыванием после орального приема. Эти свойства делают соединения, описанные в Международной заявке WO 91/18897, весьма полезными для некоторых медицинских показаний, в особенности для лечения и профилактики мигрени, "гистаминовой" головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями, которые далее получили в настоящем описании собирательное название "мигрень". Одно в особенности предпочтительное соединение, описанное в Международной заявке WO 91/18897, представляет собой (S)-N, N-диметил-2-[5- (2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил-метил)-1H-индол-3-ил] этиламин, который также известен как (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил] -
Figure 00000011
- индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинон и может быть представлен формулой (I):
Figure 00000012

Соединение формулы (I) может существовать в виде его (S)- или (R)-энантиомера и пример его получения описан в Международной заявке WO 91/18897. В этой заявке также предлагается целый ряд возможных реакционных маршрутов для получения соединения формулы (I).
Авторами изобретения разработан новый способ получения соединения формулы (I). Предложенный способ обладает преимуществом, по сравнению с процессом, описанным в заявке WO 91/18897, которое состоит в том, что позволяет получить чистый конечный продукт с высоким выходом на промышленной установке благодаря осуществлению процесса в одном реакторе, избежав тем самым необходимости в проведении длительного и дорогостоящего выделения промежуточных продуктов. Кроме того, новый способ позволяет избежать необходимости в использовании таких опасных реагентов, как фосген, или реагентов, представляющих опасность для окружающей среды, например, хлорида олова.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)этил] -
Figure 00000013
индол-5-ил] метил}-2-оксазолидинона, который включает следующие стадии:
а) образование карбамата из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида формулы (II)
Figure 00000014

путем добавления карбоната или гидрокарбоната натрия н- бутилхлорформиата и получение в результате реакции метил-(S)
Figure 00000015
- бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы (III)
Figure 00000016

b) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)
Figure 00000017
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы (IV)
Figure 00000018

с) восстановление сложноэфирной метильной группы -CO2CH3 в соединении формулы (IV) с получением (S)-N- бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы (V)
Figure 00000019

d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы (VI)
Figure 00000020

е) получение соли диазония из соединения формулы (VI) с последующим восстановлением и получением гидразина (S)-4-(4- гидразинобензил) -2-оксазолидинона гидрохлорида формулы (VII)
Figure 00000021

f) реакцию Фишера соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (I).
Надлежащим образом осуществляют одну или более стадий a) -f) по методике, которая предусматривает проведение реакции в одном реакционном сосуде. Сначала в одном реакторе предпочтительно осуществляют стадии a) - d) с последующим выделением соединения (формулы (VI), а затем также в одном реакторе осуществляют стадии е) и f).
Стадию а) обычно осуществляют в присутствии растворителя, например, водного этилацетата или диоксана, причем водный этилацетат является предпочтительным. По сравнению с гидрокарбонатом натрия, использование карбоната натрия более предпочтительно, причем его добавление осуществляют до введения н-бутилхлорформиата. Реакцию проводят обычно при неэкстремальных температурах, причем подходящим интервалом является температура 5-60oC. Предпочтительный интервал температур для проведения реакции составляет 15-35oC. В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения добавление карбоната натрия осуществляют при температуре около 20oC, а добавление н-бутилхлорформиата - при температуре около 30oC.
Стадию восстановления b) осуществляют в присутствии органического растворителя, например, этилацетата или этанола. Предпочтительно стадию b) осуществляют в одном реакторе с использованием этилацетатного раствора соединения формулы (III), полученного на стадии a). Стадия b) представляет собой реакцию гидрогенизации, предпочтительно проводимую в присутствии катализатора, такого как палладированный уголь. Реакцию можно провести в атмосфере азота с использованием водорода при нормальном атмосферном давлении и при комнатной температуре. Предпочтительные условия проведения гидрогенизации включают давление водорода около 1,4 кг/см2 (20 psi) и повышенную температуру, например, в интервале 30-50oC. Полученный раствор соединения формулы (IV) в этилацетате предпочтительно переводят в бутанольный раствор, который можно использовать непосредственно на стадии с) как продукт соответствующей части технологического процесса, проводимого в одном реакторе. Это превращение удобно осуществлять путем частичной перегонки этилацетатного раствора с последующим добавлением бутанола и фракционированием для удаления этилацетата.
Стадию с) восстановления сложного метилового эфира обычно проводят в присутствии растворителя, например SVM или н-бутанола. Предпочтительно стадию с) осуществляют как часть технологического процесса, проводимого в одном реакторе, получая из раствора соединения формулы (IV) в этилацетате н-бутанольный раствор, который далее непосредственно восстанавливают. Восстановление предпочтительно проводят с использованием борогидрида натрия и обычно в условиях неэкстремальных температур в интервале 20-40oC. Предпочтительно восстановление осуществляют в две фазы: первую фазу проводят в атмосфере азота при температуре около 25oC, а вторую фазу проводят при температуре около 30oC. Полученный раствор соединения формулы (V) в н-бутаноле после этого сушат в присутствии соляной кислоты и аммиака. Сухой н-бутанольный раствор можно использовать непосредственно на стадии d) как продукт соответствующей части технологического процесса, проводимого в одном реакторе.
Стадию d) предпочтительно проводят в сухом растворе, например, в сухом бутанольном растворе соединения формулы (V). Такой сухой бутанольный раствор может быть с успехом приготовлен путем высушивания н-бутанольного раствора, получаемого на стадии с). Сухой н-бутанольный раствор предпочтительно обесцвечивают с помощью угля перед осуществлением реакции замыкания цикла. Замыкание цикла удобно проводить с использованием метоксида натрия в подходящем спиртовом растворителе, например метаноле. Наиболее предпочтительно реакцию замыкания цикла осуществляют, используя 30%-ый раствор метилата натрия в метаноле. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, подходящие значения которой находятся в интервале 50-120oC. Предпочтительная температура реакции составляет около 85oC. Полученное соединение формулы (VI) затем выделяют стандартными методами центрифугирования, фильтрации и сушки.
Стадию е) осуществляют с участием выделенного соединения (VI). Выделение может быть достигнуто, например, при использовании хорошо известных методов центрифугирования, фильтрации и сушки. Получение соли диазония проводят с помощью водного раствора нитрита натрия при пониженной температуре, предпочтительно в присутствии концентрированной соляной кислоты. Предпочтительно солеобразование ведут при пониженной температуре, например в интервале 0-5oC. Гидразин получают из соли диазония с использованием сульфита натрия в качестве восстановителя. Используемый сульфит натрия находится в виде водного раствора. Восстановление выгодно проводить в две фазы: первая фаза включает добавление сульфита натрия, вторая фаза - добавление соляной кислоты. Первую фазу предпочтительно проводят при температуре ниже 10oC, а вторую - при повышенной температуре, например в интервале 55-60oC.
Раствор соединения формулы (VII) со стадии е) предпочтительно используют непосредственно на стадии f), проводимой в одном реакторе. Стадия f) представляет собой реакцию Фишера. Установлено, что ее выгодно вести при относительно высоком разбавлении для того, чтобы максимально увеличить чистоту конечного продукта. Поэтому раствор, который получают со стадии е), предпочтительно разбавляют водой, а затем проводят реакцию Фишера путем добавления 4,4-ди-этокси
Figure 00000022
диметилбутиламина в атмосфере азота. Предпочтительно, чтобы при добавлении 4,4- диэтокси
Figure 00000023
диметилбутиламина разбавленный раствор находился при повышенной температуре. Подходящая температура реакции находится в интервале 75-105oC, а ее предпочтительное значение составляет около 90oC. Предпочтительно реакция протекает при температуре образования флегмы.
По окончании реакции соединение формулы (I) экстрагируют стандартными методами. Полученный после перегонки продукт реакции охлаждают, доводят его pH до 7 с помощью, например, гидроокиси натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяют и доводят его pH до 10 с помощью гидроокиси натрия. После этого продукт снова экстрагируют приблизительно при температуре 50oC с последующими стандартными операциями обесцвечивания, фильтрации, перегонки, центрифугирования и сушки.
Наиболее предпочтительная схема реакции получения соединения формулы (I) имеет вид, представленный в конце описания.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается способ очистки (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)этил]
Figure 00000024
индол-5-ил] -метил}-2-оксазолидинона, который включает следующие стадии:
а) растворение сырого (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
Figure 00000025
индол-5-ил]-метил} -2-оксазолидинона в смеси этанола в этилацетате, находящейся при температуре образования флегмы, и последующая фильтрация горячего раствора;
b) медленное охлаждение отфильтрованного раствора до температуры около 5oC;
с) центрифугирование продукта со стадии b), промывка этилацетатом и последующая сушка; и
d) обработка ацетоном для удаления сольватированного этилацетата.
Предпочтительно смесь при температуре рефлюкса представляет собой 10%-ый этанол в этилацетате. Горячий раствор должным образом обесцвечивают с помощью обесцвечивающего (активированного) угля перед фильтрацией, проводимой с использованием вспомогательного фильтрующего материала - ускорителя фильтрования.
Перед центрифугированием охлажденный отфильтрованный раствор со стадии b) перемешивают в течение продолжительного времени, которое предпочтительно составляет около 18 часов.
Стадию сушки с) предпочтительно ведут под вакуумом. Продукт сушат при повышенной неэкстремальной температуре, например, в интервале 40-60oC, предпочтительная величина которой составляет около 50oC.
Сухой твердый продукт со стадии с) удобно обработать смесью 20%-ого ацетона в воде в условиях неэкстремальных температур, предпочтительно в интервале 15-30oC, например при комнатной температуре. Полученную суспензию охлаждают до не очень низкой температуры, предпочтительно до 5oC, и перемешивают. После этого продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат, предпочтительно под вакуумом, при температуре около 45oC.
Полученный продукт представляет собой несольватированное твердое вещество высокой чистоты.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается несольватированный очищенный (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
Figure 00000026
индол-5-ил]-метил}-2-окса-золидинон.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают соединения формул (III), (IV), (V) и (VI), определенные выше.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают также и следующие способы получения соединений формул (III), (IV), (V) и (VI):
соединение (III): стадия а) способа по первому аспекту настоящего изобретения;
соединение (IV): стадия b) способа по первому аспекту настоящего изобретения;
соединение (V): стадия с) способа по первому аспекту настоящего изобретения; и
соединение (VI): стадия d) способа по первому аспекту настоящего изобретения.
Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Способ получения (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил] -
Figure 00000027
индол-5-ил]-метил}-2-оксазолидинона в массе.
Стадия 1. Получение метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида (реакцию см. в конце описания).
Метанольный раствор хлористого водорода получают путем пропускания газообразного хлористого водорода в реактор, содержащий метанол, поддерживая в нем температуру ниже 25oC. Реактор загружают 4-нитро-
Figure 00000028
фенилаланином и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0oC, полученный продукт (метил-4-нитро-
Figure 00000029
фенилаланината гидрохлорид) центрифугируют, промывают метанолом и сушат в вакууме при температуре 50oC.
Стадия 2. Получение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4- нитрофенил-аланината (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают деминерализованную воду, метил- 4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорид, карбонат натрия и этилацетат и содержимое реактора охлаждают при перемешивании до температуры около 20oC. К реакционной смеси добавляют н-бутилхлорформиат при поддержании температуры около 30oC и перемешивают около 30 минут. Водный слой отделяют, этилацетатный слой промывают водой, получая этилацетатный раствор метил-
Figure 00000030
бутокси-карбонил-4-нитрофенил-аланината, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 3. Получение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4- аминофенилаланината (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают 5%-ный палладированный уголь в качестве катализатора, этилацетатный раствор метил-
Figure 00000031
бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината и проводят гидрогенизацию при давлении водорода около 1,4 кг/см2 (20 psi), поддерживая температуру в интервале 30-50oC. По окончании реакции отфильтровывают катализатор через вспомогательный фильтрующий материал и промывают этилацетатом, после чего этилацетатный раствор промывают водным раствором карбоната натрия. Далее раствор метил-
Figure 00000032
бутокси-карбонил-4-аминофенилаланината в этилацетате частично отгоняют, добавляют бутанол и смесь фракционируют для удаления этилацетата. Бутанольный раствор непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 4. Получение (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают бутанольный раствор метил-
Figure 00000033
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината со стадии 3, разбавляют н-бутанолом до необходимого объема и охлаждают содержимое реактора примерно до 25oC. После этого в токе азота прибавляют половинное количество борогидрида натрия при поддержании температуры реакции около 25oC и перемешивают в течение 3 часов, после чего добавляют другую половину борогидрида натрия. Смесь перемешивают дополнительно в течение 5 часов, нагревают до температуры 35oC, продолжают перемешивание в течение 12 часов и медленно прибавляют водную соляную кислоту, поддерживая температуру около 30oC с тем, чтобы осуществить разложение любого избытка борогидрида натрия. Далее добавляют воду, нагревают до 35oC и поводят pH примерно до 10 с помощью раствора аммиака. Водный слой отделяют и при поддержании температуры около 35oC промывают органический слой водой. Часть бутанола отгоняют с одновременным обезвоживанием азеотропной перегонкой раствора. Сухой бутанольный раствор непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 5. Получение (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают сухой н-бутанольный раствор
Figure 00000034
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола со стадии 4 и добавляют обесцвечивающий активированный уголь. Сухой раствор обрабатывают при температуре около 85oC путем медленного добавления к нему раствора метилата натрия в метаноле. Реакционную смесь нагревают при 85oC при медленном добавлении к ней раствора метилата натрия в метаноле, после чего продолжают нагревание еще 30 минут и фильтруют в горячем виде через вспомогательный фильтрующий материал. После охлаждения раствора по крайней мере в течение 8 часов при 5-10oC смесь центрифугируют, отфильтрованный продукт промывают н-бутанолом и сушат в вакууме при температуре около 50oC.
Стадия 6А. Получение (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил]- метил}-2-оксазолидинона (реакцию см. в конце описания).
В реактор загружают концентрированную соляную кислоту, деминерализованную воду и
Figure 00000035
4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинон. Содержимое реактора охлаждают до температуры 0-5oC и прибавляют водный раствор нитрита натрия, поддерживая температуру ниже 5oC. После перемешивания смеси около 30 минут к охлажденному водному раствору сульфита натрия добавляют раствор соли диазония, поддерживая температуру ниже 10oC. После перемешивания около 15 минут полученную смесь медленно нагревают до 55-60oC, затем также медленно прибавляют соляную кислоту и выдерживают при температуре около 60oC около 18 часов.
Реакционную смесь разбавляют водой и нагревают примерно до 90oC. Далее в атмосфере азота медленно прибавляют 4,4-диэтокси-
Figure 00000036
диметилбутиламин и нагревают при температуре образования флегмы около 3 часов. Смесь охлаждают, доводят pH примерно до 7 с помощью раствора гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяют и доводят pH отделенного слоя до 10 также с помощью раствора гидроокиси натрия. Далее экстрагируют продукт этилацетатом при температуре около 50oC, этилацетатные экстракты (содержащие продукт) объединяют, обрабатывают для обесцвечивания активированным углем и фильтруют через вспомогательный (фильтрующий) материал. Большую часть растворителя отгоняют и полученную суспензию охлаждают примерно до 5oC. Сырой продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре 50oC.
Стадия 6В. Очистка (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]- 1Н-индол-5-ил]-метил}-2-оксазолидинона
Материалы - Количество
Этилацетат - 109,4 л
Этанол - 12,3 л
Активированный уголь - 2,4 кг
Этилацетат (для промывки продукта) - 5,0 л
Ацетон - 11,8 л
Вода (деминерализованная) - 47,3 кг
Вода (деминерализованная для 10,0 кг промывки продукта) - 10,0 кг
Вспомогательный фильтрующий материал - 2,0 кг
Сырой продукт со стадии 6А растворяют в смеси, находящейся при температуре образования флегмы и состоящей из 10% этанола в этилацетате, обрабатывают обесцвечивающим активированным углем и смесь фильтруют горячей через вспомогательный фильтрующий материал. Раствор медленно охлаждают до температуры выше 5oC и перемешивают в течение 18 часов. Очищенный продукт центрифугируют, промывают этилацетатом и сушат под вакуумом при температуре 50oC. Для удаления сольватированного этилацетата сухой твердый остаток прибавляют к смеси из 20% ацетона в воде при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждают примерно до 5oC в течение часа перед центрифугированием, затем продукт промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре около 45oC.
Пример 2
Альтернативный способ получения метил-(S)-
Figure 00000037
бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината (соединение формулы III)
Смесь метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида (40,00 г, 0,153 моля) и гидрокарбоната натрия (73 г, 0,870 моля) в 1,4-диоксане (1000 мл) перемешивают при температуре около 10oC в безводной среде. Добавляют раствор бутилхлорформиата (23,12 г, 21,52 мл, 0,169 моля) в 1,4-диоксане (200 мл) в течение 10 минут (температура реакции составляет около 13oC). Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. После этого реакцию гасят в воде (1600 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 650 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом (1000 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и испаряют до получения масла. Остаточный растворитель удаляют с помощью масляного насоса при 50oC с получением сиропа (51,34 г, выход - 103%), который постепенно затвердевает при стоянии.
ТСХ (SiO2, EtOAc): гомогенная (Rf = 0,59).
1H ЯМР (60 МГц, CDCl3) - соответствует структуре карбамата.
Пример 3
Альтернативный способ получения метил (S)
Figure 00000038
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината (соединение формулы IV)
Раствор соединения, полученного по примеру 2 (45,00 г, 0,139 моль) в этаноле (845 мл), добавляют к влажному палладированному углю (Pd/C) (типа 87L, 61,1% H2O) (10%, около 4,5 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют на гидрогенизацию при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении. В течение 9 часов наблюдается равномерное и постоянное поглощение водорода (около 9700 мл). Катализатор фильтруют на гифло (hyflo) и промывают этанолом (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме (температура водяной бани менее 40oC), последние следы растворителя удаляют с помощью масляного насоса, получая смолу коричневого цвета (41,70 г, 101%).
ТСХ (SiO2, EtOAc) подтверждает наличие желаемого продукта (Rf = 0,49) со следами примеси, имеющей более высокую скорость проявления.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) - соответствует структуре продукта и остаточного этанола.
Пример 4
Альтернативный способ получения (S)
Figure 00000039
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола (соединение формулы V)
К перемешиваемой суспензии борогидрида натрия (14,80 г, 0,390 моль) в SVM (150 мл) по каплям прибавляют раствор соединения, полученного по примеру 3 (76,40 г, 0,260 моль) в SVM (460 мл) при комнатной температуре. Реакцию оставляют при перемешивании до утра (на время около 18 часов), после чего анализ методом ТСХ указывает на полное потребление исходного продукта. Реакционную смесь подкисляют примерно по pH 4 с помощью 2 М водного раствора соляной кислоты с охлаждением на льду до температуры около 10oC. Полученную смесь концентрируют до получения твердого остатка и медленно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2000 мл). Водную смесь (с pH около 8) экстрагируют этилацетатом (2 х 750 мл), объединенные органическое экстракты сушат (над сульфатом магния), фильтруют и концентрируют до получения воскообразного твердого остатка бледно-розового цвета (64,56 г, выход - 93%).
ТСХ (SiO2, EtOAc) подтверждает наличие желаемого продукта (Rf = 0,33) со следами примесей.
1H ЯМР (60 МГц, CDCl3) - соответствует структуре аланинола.

Claims (18)

1. Способ получения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил]
Figure 00000040
индол-5-ил] метил}-2-оксазолидинона, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
а) образование карбамата из метил-4-нитро-(L)-фенилаланината гидрохлорида формулы II
Figure 00000041

путем добавления карбоната или гидрокарбоната натрия и н-бутилхлор-формиатаиполучениеврезультатереакцииметил-(S)
Figure 00000042
бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
Figure 00000043

b) восстановление соединения формулы (III) с получением метил-(S)
Figure 00000044
бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
Figure 00000045

c) восстановление сложноэфирной метильной группы -CO2CH3 в соединении формулы (IV) с получением (S)
Figure 00000046
бутоксикарбонил-4-аминофенил аланинола формулы V
Figure 00000047

d) замыкание кольца в соединении формулы (V) с получением (s)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы VI
Figure 00000048

e) получение соли диазония из соединения формулы VI с последующим восстановлением и получением гидразина-(s)-4-(4-гидразинбензил)-2-оксазолидинона гидрохлорида формулы VII
Figure 00000049

f) реакцию Фишера соединения формулы VII с получением (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)-этил]-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что одну или более стадий а)-f) способа осуществляют в одном реакторе.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что сначала в одном реакторе осуществляют стадии а)-d) с последующим выделением соединения формулы VI, а затем также в одном реакторе осуществляют стадии е)-f).
4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что стадию а) осуществляют в присутствии водного раствора этилацетата с использованием карбоната натрия.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что добавление карбоната натрия на стадии а) осуществляют при температуре около 20oC, а добавление N-бутилхлорформиата осуществляют при температуре около 30oC.
6. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что стадия b) представляет собой реакцию гидрогенизации.
7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что стадию восстановления с) осуществляют с использованием борогидрида натрия.
8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что стадию d) осуществляют на сухом бутанольном растворе соединения формулы V.
9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что реакцию замыкания цикла осуществляют с использованием 30%-ого раствора метилата натрия в метаноле при температуре, которая находится в интервале 50 - 120oC.
10. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что стадию е) осуществляют i) взаимодействием соединения формулы VI с нитритом натрия и ii) восстановлением соли диазония, образующейся по реакции i), с помощью сульфита натрия.
11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что реакцию Фишера стадии f) осуществляют при относительно высоком разбавлении.
12. Способ очистки (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]-
Figure 00000050
индол-5-ил]метил} -2-оксазолидинона, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
а) растворение сырого (S)-4-{[3-[2-(диметиламино)этил]
Figure 00000051
индол-5-ил]-метил} -2-оксазолидинона в смеси этанола в этилацетате при температуре образования флегмы и последующую фильтрацию горячего раствора; b) медленное охлаждение отфильтрованного раствора до температуры около 5oC; с) центрифугирование продукта со стадии b) и промывку этилацетатом с последующей сушкой; d) обработку ацетоном для удаления сольватированного этилацетата.
13. Несольватированный очищенный (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил]
Figure 00000052
индол-5-ил]-метил}-2-оксазолидинон.
14. Промежуточное соединение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
Figure 00000053

15. Промежуточное соединение метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
Figure 00000054

16. Промежуточное соединение (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинол формулы V
Figure 00000055

17. Промежуточное соединение (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинон формулы VI
Figure 00000056

18. Способ получения метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-нитрофенилаланината формулы III
Figure 00000057

отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000058

подвергают взаимодействию с карбонатом натрия и н-бутилхлорформиатом.
19. Способ получения метил-(S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланината формулы IV
Figure 00000059

отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы III
Figure 00000060

20. Способ получения (S)-N-бутоксикарбонил-4-аминофенилаланинола формулы V
Figure 00000061

отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы IV
Figure 00000062

21. Способ получения (S)-4-(4-аминобензил)-2-оксазолидинона формулы VI
Figure 00000063

отличающийся тем, что проводят реакцию циклизации соединения формулы V
Figure 00000064

22. Промежуточное соединение по п.14 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
23. Промежуточное соединение по п.15 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил]-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
24. Промежуточное соединение по п.16 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил]метил}-2-оксазолидинона, являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
25. Промежуточное соединение по п.17 для получения соединения (S)-4-{ [3-[2-(диметиламино)-этил-1Н-индол-5-ил] , являющегося полезным терапевтическим агентом для лечения и профилактики мигрени.
RU98104085/04A 1995-08-07 1996-08-02 Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе RU2167875C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis
GB9516145.1 1995-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98104085A RU98104085A (ru) 1999-12-20
RU2167875C2 true RU2167875C2 (ru) 2001-05-27

Family

ID=10778867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98104085/04A RU2167875C2 (ru) 1995-08-07 1996-08-02 Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (ru)
EP (2) EP0843672B1 (ru)
JP (6) JP3729503B2 (ru)
KR (1) KR100670704B1 (ru)
CN (3) CN1244579C (ru)
AR (2) AR006515A1 (ru)
AT (2) ATE227723T1 (ru)
AU (1) AU718413B2 (ru)
BR (1) BR9609830A (ru)
CA (2) CA2572508C (ru)
CZ (2) CZ293050B6 (ru)
DE (2) DE69636107T2 (ru)
DK (2) DK0843672T3 (ru)
ES (2) ES2185790T3 (ru)
GB (1) GB9516145D0 (ru)
HK (2) HK1009129A1 (ru)
HU (1) HU229966B1 (ru)
IL (4) IL123171A (ru)
IN (2) IN185148B (ru)
MX (1) MX9801044A (ru)
MY (1) MY117571A (ru)
NO (2) NO311690B1 (ru)
NZ (1) NZ315040A (ru)
PL (1) PL188805B1 (ru)
PT (2) PT843672E (ru)
RO (2) RO121816B1 (ru)
RU (1) RU2167875C2 (ru)
SI (2) SI0843672T1 (ru)
SK (1) SK285052B6 (ru)
TR (1) TR199800182T1 (ru)
TW (1) TW358811B (ru)
UA (1) UA53625C2 (ru)
WO (1) WO1997006162A1 (ru)
ZA (1) ZA966711B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EP1711493A2 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement Crystalline forms of zolmitriptan
US20060211751A1 (en) * 2004-11-19 2006-09-21 Reuven Izsak Zolmitriptan crystal forms
EP1942193A4 (en) 2005-08-25 2010-10-27 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO OR OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO ESTER
WO2007083320A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ301538B6 (cs) * 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
AU2008306604A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
US9193767B2 (en) 2011-03-30 2015-11-24 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
US9006453B2 (en) 2011-09-02 2015-04-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
PL166214B1 (pl) * 1990-06-07 1995-04-28 Wellcome Found Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH10509721A (ja) * 1994-12-06 1998-09-22 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ５ｈｔ１レセプターアゴニストとしてのアゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO311690B1 (no) 2002-01-07
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
CN1142904C (zh) 2004-03-24
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
AR046236A2 (es) 2005-11-30
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
AU6663496A (en) 1997-03-05
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
CA2227039C (en) 2007-12-04
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
CN1317480A (zh) 2001-10-17
IL123171A (en) 2003-10-31
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
NO980522D0 (no) 1998-02-06
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
IL156733A0 (en) 2004-02-08
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
PT843672E (pt) 2003-03-31
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
CA2572508C (en) 2010-03-30
NZ315040A (en) 2000-01-28
CN1201460A (zh) 1998-12-09
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
PL324881A1 (en) 1998-06-22
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
PT1227095E (pt) 2006-08-31
MX9801044A (es) 1998-05-31
UA53625C2 (ru) 2003-02-17
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
CN1403455A (zh) 2003-03-19
CN1092657C (zh) 2002-10-16
ZA966711B (en) 1997-02-18
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
IN189756B (ru) 2003-04-19
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
CN1244579C (zh) 2006-03-08
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
MY117571A (en) 2004-07-31
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
AR006515A1 (es) 1999-09-08
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
US6084103A (en) 2000-07-04
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
TW358811B (en) 1999-05-21
IL123171A0 (en) 1998-09-24
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
IL156733A (en) 2007-07-04
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
BR9609830A (pt) 1999-03-09
IN185148B (ru) 2000-11-25
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
AU718413B2 (en) 2000-04-13
IL148030A (en) 2010-05-17
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
SK15498A3 (en) 1998-06-03
US6160123A (en) 2000-12-12
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
NO20005187L (no) 1998-02-06
HK1047094B (zh) 2006-10-13
EP1227095A3 (en) 2003-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167875C2 (ru) Получение производных 2-оксазолидинона в одном реакторе
EP0679161B1 (fr) Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0340064B1 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
JP3729504B2 (ja) ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
FR2792635A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
EP0994857A1 (fr) DERIVES DE (1$i(H)-IMIDAZOL-4-YL)PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP0662081B1 (fr) Derives d'ureido-acetamide, leur preparation et les medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20051004