DE69636107T2 - Verfahren zur Reinigung von (S)-4-((dimethylamino)ethyl)-1H-Indol-5yl)-methyl)-2-Oxazolidinone - Google Patents

Verfahren zur Reinigung von (S)-4-((dimethylamino)ethyl)-1H-Indol-5yl)-methyl)-2-Oxazolidinone Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolderivaten, die zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Migräne geeignet sind. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des 5HT1-ähnlichen ("5HT1-like") Rezeptoragonisten (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon bereit, der bekanntlich für die Behandlung von Migräne wirksam ist.
  • Selektive 5HT1-ähnliche Rezeptoragonisten stellen bekanntlich nützliche Therapeutika dar. Der 5HT1-ähnliche Rezeptor vermittelt Vasokonstriktion und verändert somit die Durchblutung im Carotisgefäßbett. In der europäischen Patentschrift 0313397 wird eine Klasse von speziellen 5HT1-ähnlichen Rezeptoragonisten beschrieben, die bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, bei denen Vasokonstriktion im Carotisgefäßbett indiziert ist, beispielsweise Migräne, einem mit übermäßiger Dilatation des Carotisgefäßsystems verbundenen Zustand, vorteilhaft sind.
  • In der internationalen Patentschrift WO91/18897 wird eine weitere Klasse von Verbindungen beschrieben, die einen herausragenden "5HT1-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen und nach oraler Verabreichung hervorragend resorbiert werden. Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die in der WO91/18897 beschriebenen Verbindungen besonders gut für bestimmte medizinische Anwendungen, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Migräne, Cluster-Headache und mit Gefäßerkrankungen verbundenen Kopfschmerzen, die im folgenden zusammen als "Migräne" bezeichnet werden. Eine in der WO91/18897 beschriebene besonders bevorzugte Verbindung ist (S)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethyl]amin, die auch unter der Bezeichnung (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl] methyl}-2- oxa-zolidinon bekannt ist und durch Formel (I) wiedergegeben werden kann:
    Figure 00020001
  • Die Verbindung der Formel (I) kann als (S)- oder (R)-Enantiomer vorliegen und wird in der WO91/18897 speziell aufgeführt. In WO91/18897 wird eine Reihe möglicher Wege zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) vorgeschlagen.
  • Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) entdeckt. Dieses Verfahren ist gegenüber dem in der WO91/18897 beschriebenen Verfahren insofern vorteilhaft, als es die Herstellung des Endprodukts in hoher Ausbeute, in großem Maßstab und in reiner Form mittels eines Eintopfverfahrens ermöglicht, so daß die zeit- und kostenaufwendige Isolierung von Zwischenprodukten nicht mehr notwendig ist. Bei dem neuen Verfahren entfällt auch die Verwendung von gefährlichen Reagenzien, wie Phosgen, oder umweltbelastenden Reagenzien, wie Zinnchlorid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinons, bei dem man
    • a) aus 4-Nitro-(L)-phenylalaninmethylester-hydrochlorid der Formel (II)
      Figure 00030001
      ein Carbamat herstellt, indem man Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat und Chlorameisensäure-n-butylester zugibt und zu (S)-N-Butoxycarbonyl-4-nitrophenylalaninmethylester der Formel (III)
      Figure 00030002
      umsetzt,
    • b) die Verbindung der Formel (III) zu (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninmethylester der Formel (IV)
      Figure 00030003
      reduziert,
    • c) die Methylestergruppierung -CO2CH3 in der Verbindung der Formel (IV) zu (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninol der Formel (V)
      Figure 00040001
      reduziert,
    • d) die Verbindung der Formel (V) durch Ringschluß in (S)-4-(4-Aminobenzyl)-2-oxazolidinon der Formel (VI)
      Figure 00040002
      überführt,
    • e) das Diazoniumsalz der Verbindung der Formel (VI) herstellt und danach zum Hydrazin (S)-4-(4-Hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinon-hydrochlorid der Formel (VII)
      Figure 00040003
      reduziert,
    • f) die Verbindung der Formel (VII) durch Fischer-Reaktion in die Verbindung der Formel (I) überführt.
  • Zweckmäßigerweise führt man einen oder mehrere der Schritte a) bis f) nach einem Eintopfverfahren durch. Vorzugsweise geht man so vor, daß man die Schritte a) bis d) nach einem Eintopfverfahren durchführt, die Verbindung der Formel (VI) isoliert und dann ein zweites Eintopfverfahren für die Schritte e) und f) durchführt.
  • Schritt a) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. wäßrigem Essigsäureethylester oder Dioxan, durchgeführt. Wäßriger Essigsäureethylester ist bevorzugt. Natriumcarbonat wird gegenüber Natriumhydrogencarbonat bevorzugt und vorzugsweise vor dem Chlorameisensäure-n-butylester zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer nicht extremen Temperatur, geeigneterweise im Bereich von 5 bis 60°C. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 15–35°C durchgeführt. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Zugabe von Natriumcarbonat bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und die Zugabe von Chlorameisensäure-n-butylester bei einer Temperatur von ungefähr 30°C.
  • Der Reduktionsschritt b) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Essigsäureethylester oder Ethanol, durchgeführt. Vorzugsweise wird Schritt b) nach einem Eintopfverfahren unter Verwendung der bei Schritt a) anfallenden Essigsäureethylester-Lösung der Verbindung der Formel (III) durchgeführt. Schritt b) wird geeigneterweise mittels Hydrierung durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-Kohle. Die Umsetzung kann unter Stickstoffatmosphäre unter Verwendung von Wasserstoff bei Normaldruck bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei ungefähr 20 psi Wasserstoff bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 30°C bis 50°C. Die anfallende Essigsäureethylester-Lösung der Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise in eine butanolische Lösung umgewandelt, die als Teil eines Eintopfverfahrens direkt in Schritt c) eingesetzt werden kann. Diese Umwandlung kann zweckmäßigerweise durch teilweises Abdestillieren der Essigsäureethylester-Lösung, anschließende Zugabe von Butanol und Fraktionierung zur Abtrennung des Essigsäureethylesters erfolgen.
  • Die Methylesterreduktion gemäß Schritt c) erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. SVM oder n-Butanol. Vorzugsweise wird Schritt c) als Teil eines Eintopfverfahrens durchgeführt, indem man aus der Essigsäureethylester-Lösung der Verbindung der Formel (IV) eine n-Butanol-Lösung herstellt und diese direkt reduziert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Natriumborhydrid und zweckmäßigerweise bei einer nicht extremen Temperatur, geeigneterweise 20–40°C. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion in zwei Phasen, wobei die erste Phase unter Stickstoff bei einer Temperatur von ungefähr 25°C und die zweite Phase bei ungefähr 30°C durchgeführt wird. Die anfallende n-Butanol-Lösung der Verbindung der Formel (V) kann dann mit Salzsäure und Ammoniak getrocknet werden. Die trockene n-Butanol-Lösung kann als Teil eines Eintopfverfahrens direkt in Schritt d) eingesetzt werden.
  • Schritt d) wird vorzugsweise an einer trockenen Lösung, z.B. einer trockenen Butanol-Lösung, der Verbindung der Formel (V) durchgeführt. Eine derartige trockene Butanollösung wird vorteilhafterweise durch Trocknen der in Schritt c) erhaltenen n-Butanol-Lösung hergestellt. Die trockene n-Butanol-Lösung wird vor der Durchführung der Ringschlußreaktion vorzugsweise mit Aktivkohle entfärbt. Der Ringschluß erfolgt zweckmäßigerweise mit Natriummethoxid, geeigneterweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. Methanol. Ganz besonders bevorzugt erfolgt der Ringschluß mit einer 30%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, die geeigneterweise im Bereich von 50 bis 120°C liegt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei ungefähr 85°C durchgeführt. Die anfallende Verbindung der Formel (VI) kann dann isoliert werden. Diese Isolierung kann nach standardmäßigen Zentrifugations-, Filtrations- und Trocknungsmethoden erfolgen.
  • Schritt e) wird vorzugsweise an der isolierten Verbindung der Formel (VI) durchgeführt. Die Isolierung kann beispielsweise unter Anwendung gut bekannter Zentrifugations-, Filtrations- und Trocknungstechniken erfolgen. Die Diazoniumsalzbildung kann mit wäßriger Natriumnitritlösung, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, bei einer verringerten Temperatur erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Salzbildung bei einer verringerten Temperatur, z.B. 0–5°C. Die Hydrazinbildung wird dann an der Diazoniumsalzlösung unter Verwendung von Natriumsulfit als Reduktionsmittel durchgeführt. Das Natriumsulfit liegt geeigneterweise in Form einer wäßrigen Lösung vor. Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise in zwei Phasen, wobei in der ersten Phase Natriumsulfit und in der zweiten Phase Salzsäure zugegeben wird. Vorzugsweise wird die erste Phase bei einer Temperatur unter 10°C durchgeführt. Die zweite Phase wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 55–60°C, durchgeführt.
  • Die in Schritt e) anfallende Lösung der Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise im Rahmen eines Eintopfverfahrens direkt in Schritt f) eingesetzt. Bei Schritt f) handelt es sich um eine Fischer-Reaktion. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, diese Reaktion bei verhältnismäßig hoher Verdünnung durchzuführen, damit man ein möglichst reines Endprodukt erhält. Demgemäß wird die in Schritt e) anfallende Lösung vorzugsweise mit Wasser verdünnt. Dann wird die Fischer-Reaktion durch Zugabe von 4,4-Diethoxy-N,N-dimethylbutanamin durchgeführt, geeigneterweise unter Stickstoffatmosphäre. Vorzugsweise befindet sich die verdünnte Lösung bei der Zugabe des 4,4-Diethoxy-N,N-dimethylbutanamins bei einer erhöhten Temperatur. Eine geeignete Temperatur liegt im Bereich von 75–105°C und beträgt vorzugsweise ungefähr 90°C. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß.
  • Nach vollständiger Umsetzung kann man die Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von Standardtechniken extrahieren. Geeigneterweise wird das refluxierte Reaktionsprodukt abgekühlt und z.B. mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt. Dann kann man das pH-eingestellte Produkt mit Essigsäureethylester extrahieren und die wäßrige Schicht mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 10 einstellen. Dann kann man das Produkt bei ungefähr 50°C extrahieren und anschließend standardmäßige Entfärbungs-, Filtrations-, Destillations-, Zentrifugations- und Trocknungstechniken durchführen.
  • Ein besonders bevorzugtes Reaktionsschema für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) ist
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung ein Verfahren zur Reinigung von (S)-4-((3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon bei dem man:
    • a) rohes (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon in einem refluxierenden Gemisch aus Ethanol in Essigsäureethylester löst und die heiße Lösung filtriert;
    • b) die filtrierte Lösung langsam auf eine Temperatur von etwa 5°C abkühlt;
    • c) das Produkt aus Schritt b) abzentrifugiert, mit Essigsäureethylester wäscht und dann trocknet und
    • d) zur Entfernung von solvatisiertem Essigsäureethylester mit Aceton wäscht.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei dem refluxierenden Gemisch um 10% Ethanol in Essigsäureethylester. Die heiße Lösung wird vor dem Filtrieren unter Verwendung einer Filtrierhilfe geeigneterweise mit Entfärbungskohle entfärbt.
  • Die abgekühlte filtrierte Lösung aus Schritt b) wird vor der Zentrifugation geeigneterweise über einen längeren Zeitraum, der vorzugsweise ungefähr 18 Stunden beträgt, gerührt.
  • Die Trocknungsstufe aus Schritt c) wird vorzugsweise unter Vakuum durchgeführt. Geeigneterweise wird das Produkt bei einer erhöhten, nicht extremen Temperatur, beispielsweise 40–60°C, die vorzugsweise ungefähr 50°C beträgt, getrocknet.
  • Das getrocknete feste Produkt aus Schritt c) wird zweckmäßigerweise bei einer nicht extremen Temperatur, vorzugsweise 15–30°C, beispielsweise bei Raumtemperatur, mit einem Gemisch aus 20% Aceton in Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wird dann auf eine nicht extreme verringerte Temperatur, vorzugsweise etwa 5°C, abgekühlt und gerührt. Dann wird das Produkt abzentrifugiert, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet, vorzugsweise unter Vakuum bei einer Temperatur von ungefähr 45°C.
  • Als Produkt erhält man einen nicht solvatisierten Feststoff hoher Reinheit. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch nicht solvatisiertes (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl-E-2-oxazolidinon. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) gemäß obiger Definition.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die folgenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI):
    Verbindung (III): Verfahrensschritt a) und vorzugsweise gemäß der Beschreibung auf Seite 4;
    Verbindung (IV): Verfahrensschritt b) und vorzugsweise gemäß der Beschreibung im Brückenabsatz Seite 4/5;
    Verbindung (V): Verfahrensschritt c) und vorzugsweise gemäß der Beschreibung auf Seite 5; und
    Verbindung (VI): Verfahrensschritt d) und vorzugsweise gemäß der Beschreibung auf Seite 5.
  • Die Erfindung wird nun anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • Verfahren zur Herstellung von (S)-4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon in großen Mengen.
  • STUFE 1: Herstellung von 4-Nitro-(L)-phenylalaninmethylesterhydrochlorid
  • REAKTION
    Figure 00130001
  • VORGEHENSWEISE
  • Man stellt durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in ein Methanol enthaltendes Reaktionsgefäß unter Einhaltung einer Temperatur unter 25°C eine methanolische Lösung von Chlorwasserstoff her. Nach Eintragen des 4-Nitro-(L)-phenylalanins in das Reaktionsgefäß wird etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 0°C wird das Produkt (4-Nitro-(L)-phenylalaninmethylesterhydrochlorid) abzentrifugiert, mit Methanol gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
  • STUFE 2: Herstellung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-nitrophenylalaninmethylester
  • REAKTION
    Figure 00140001
  • VORGEHENSWEISE
  • Das Reaktionsgefäß wird mit entsalztem Wasser, 4-Nitro-(L)-phenylalaninmethylesterhydrochlorid, Natriumcarbonat und Essigsäureethylester beschickt. Nach Abkühlen des Inhalts auf etwa 20°C unter Rühren setzt man der Reaktionsmischung den Chlorameisensäure-n-butylester zu, wobei man eine Temperatur von etwa 30°C beibehält, und rührt etwa 30 Minuten. Dann trennt man die wäßrige Schicht ab und wäscht die Essigsäureethylester-Lösung mit Wasser. Die Essigsäureethylester-Lösung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-nitrophenylalaninmethylester wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • STUFE 3: Herstellung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninmethylester
  • REAKTION
    Figure 00150001
  • VORGEHENSWEISE
  • Das Reaktionsgefäß wird mit dem 5% Palladium-Kohle-Katalysator und der Essigsäureethylester-Lösung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-nitrophenylalaninmethylester beschickt und bei etwa 20 psi Wasserstoff hydriert, wobei man eine Temperatur zwischen 30°C und 50°C einhält. Nach Vervollständigung wird der Katalysator über die Filtrierhilfe abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Essigsäureethylester-Lösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Essigsäureethylester-Lösung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4- aminophenylalaninmethylester wird teilweise destilliert und mit Butanol versetzt, wonach die Mischung zur Abtrennung des Essigsäureethylesters fraktioniert wird. Die Butanollösung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • STUFE 4: Herstellung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninol.
  • REAKTION
    Figure 00160001
  • VORGEHENSWEISE
  • Das Reaktionsgefäß wird mit der butanolischen Lösung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninmethylester aus Stufe 3 beschickt, wonach mit n-Butanol bis zum erforderlichen Volumen verdünnt wird. Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wird auf etwa 25°C abgekühlt. Dann wird unter Stickstoffatmosphäre die Hälfte des Natriumborhydrids unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von etwa 25°C zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird die zweite Hälfte des Natriumborhydrids zugegeben. Die Mischung wird noch 5 Stunden gerührt und auf 35°C erwärmt. Danach wird die Reaktionsmischung etwa 12 Stunden gerührt und dann zur Zersetzung von jeglichem überschüssigem Natriumborhydrid unter Einhaltung einer Temperatur von etwa 30°C langsam mit wäßriger Salzsäure versetzt. Nach Zusatz von Wasser wird auf etwa 35°C erwärmt und mit Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von ungefähr 10 eingestellt. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht wird die organische Schicht unter Einhaltung einer Temperatur von etwa 35°C mit Wasser gewaschen. Dann wird ein Teil des Butanols abdestilliert, wobei die Lösung gleichzeitig azeotrop getrocknet wird. Die trockene butanolische Lösung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • STUFE 5: Herstellung von (S)-4-(4-Aminobenzyl)-2-oxazolidinon.
  • REAKTION
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • VORGEHENSWEISE
  • Das Reaktionsgefäß wird mit der trockenen Lösung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninol in n-Butanol aus Stufe 4 beschickt und mit Entfärbungskohle versetzt. Die trockene Lösung wird bei etwa 85°C langsam mit Natriummethoxid in Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter langsamer Zugabe von Natriummethoxid in Methanol auf 85°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten auf 85°C erhitzt und dann heiß über die Filtrierhilfe filtriert. Nach Abkühlen der Lösung auf 5–10°C über einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden wird die Mischung zentrifugiert, wonach das abfiltrierte Produkt mit n--Butanol gewaschen und bei etwa 50°C im Vakuum getrocknet wird.
  • STUFE 6A: Herstellung von (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon.
  • REAKTION
    Figure 00190001
  • VORGEHENSWEISE
  • Das Reaktionsgefäß wird mit konz. Salzsäure, entsalztem Wasser und (S)-4-(4-Aminobenzyl)-2-oxazolidinon beschickt. Nach Abkühlen des Inhalts des Reaktionsgefäßes auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C wird unter Einhaltung einer Temperatur unter 5°C wäßrige Natriumnitritlösung zugegeben. Nach etwa 30 Minuten Rühren wird die Diazoniumsalzlösung zu einer gekühlten wäßrigen Lösung von Natriumsulfit gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nach 15 Minuten Rühren wird die anfallende Mischung langsam auf etwa 55–60°C erhitzt und dann langsam mit Salzsäure versetzt. Die Lösung wird etwa 18 Stunden bei etwa 60°C gehalten.
  • Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und auf etwa 90°C erhitzt. Unter Stickstoffatmosphäre wird langsam 4,4-Diethoxy-N,N-dimethyl-butanamin zugegeben und etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und der pH-Wert der Mischung mit Natronlauge auf etwa 7 eingestellt. Dann wird mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die wäßrige Schicht wiederum mit Natronlange auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt wird. Das Produkt wird bei etwa 50°C mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte (die das Produkt enthalten) werden mit Entfärbungskohle behandelt und über die Filtrierhilfe filtriert. Nach Abdestillieren des größten Teils des Lösungsmittels wird die Suspension auf etwa 5°C abgekühlt. Das Rohprodukt wird abzentrifugiert, mit Essigsäureethylester gewaschen und bei 50°C vakuumgetrocknet. STUFE 6B: Reinigung von (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon
    SUBSTANZEN MENGE
    Essigsäureethylester 109,4 Liter
    Ethanol 12,3 Liter
    Kohle 2,4 kg
    Essigsäureethylester (Produktwäsche) 5,0 Liter
    Aceton 11,8 Liter
    Wasser (entsalzt) 47,3 kg
    Wasser (entsalzt) (Produktwäsche) 10,0 kg
    Filtrierhilfe 2,0 kg
  • Das Rohprodukt aus Schritt 6A wird in einem refluxierenden Gemisch aus 10% Ethanol in Essigsäureethylester gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und heiß über die Filtrierhilfe filtriert. Die Lösung wird langsam auf über 5°C abgekühlt und 18 Stunden gerührt. Dann wird das gereinigte Produkt abzentrifugiert, mit Essigsäureethylester gewaschen und bei 50°C vakuumgetrocknet. Zur Entfernung von solvatisiertem Essigsäureethylester wird der trockene Feststoff zu einem Gemisch aus 20% Aceton in Wasser bei Umgebungstemperatur gegeben und 1 Stunde gerührt. Die Suspension wird etwa 1 Stunde auf etwa 5°C abgekühlt, wonach das Produkt abzentrifugiert, mit Essigsäureethylester gewaschen und bei etwa 45°C im Vakuum getrocknet wurde.
  • Beispiel 2
  • Alternative Herstellung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-nitrophenylalaninmethylester (Verbindung der Formel (III))
  • Eine Mischung von 4-Nitro-(L)-phenylalaninmethylesterhydrochlorid (40,00 g, 0,153 mol) und Natriumhydrogencarbonat (73 g, 0,870 mol) in 1,4-Dioxan (1000 ml) wurde bei ungefähr 10°C unter wasserfreien Bedingungen gerührt und über einen Zeitraum von zehn Minuten mit einer Lösung von Chlorameisensäurebutylester (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 mol) in 1,4-Dioxan (200 ml) versetzt (Reaktionstemperatur ungefähr 13°C). Die anfallende Suspension wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und drei Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktion langsam in Wasser (1600 ml) gequencht und dann mit Essigsäure ethylester (3 × 650 ml) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit Kochsalzlösung (1000 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Nach dem Abziehen von Lösungsmittelresten an der Ölpumpe bei 50°C wurde ein Sirup (51,34 g, 103% Ausbeute) erhalten, der beim Stehen allmählich fest wurde.
    DC [SiO2, EtOAc] war homogen (Rf = 0,59).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) stimmte mit der Carbamatstruktur überein.
  • Beispiel 3
  • Alternative Herstellung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninmethylester (Verbindung der Formel (IV))
  • Eine Lösung der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung [45,00 g, 0,139 mol] in Ethanol (845 ml) wurde zu feuchtem 10%igem Palladium auf Kohle (Typ 87L, 61,1% H2O) [~4,5 g] unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion wurde für eine Hydrierung bei Raumtemperatur unter Normaldruckbedingungen aufgebaut. Über einen Zeitraum von neun Stunden wurde stetig Wasserstoff aufgenommen (~9700 ml). Der Katalysator wurde über Hyflo abfiltriert und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert (Wasserbadtemp. < 40°C) und mit einer Ölpumpe von den letzten Lösungsmittelspuren befreit, wobei eine braune gummiartige Substanz (41,70 g, 101%) anfiel.
    DC [SiO2, EtOAc] zeigte das geforderte Produkt (Rf = 0,49) mit Spuren einer schneller laufenden Verunreinigung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) stimmte mit der Struktur von Produkt und Restethanol überein.
  • Beispiel 4
  • Alternative Herstellung von (S)-N-Butoxycarbonyl-4-aminophenylalaninol (Verbindung der Formel (V))
  • Eine gerührte Suspension von Natriumborhydrid (14,80 g, 0,390 mol) in SVM (150 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung [76,40 g, 0,260 mol) in SVM (460 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht (~18 Stunden) war das Edukt laut DC (SiO2, EtOAc) vollständig verbraucht. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Eiskühlung auf eine Temperatur von ungefähr 10°C mit 2M wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von ~4 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde zu einem festen Rückstand eingeengt und langsam mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2000 ml) versetzt. Die wäßrige Mischung (pH ~8) wurde mit Essigsäureethylester (2 × 750 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt wurden, wobei ein blaßrosafarbener wachsartiger Feststoff (64,56 g, 93% Ausbeute) erhalten wurde.
    DC [SiO2, EtOAc] zeigte das geforderte Produkt (Rf = 0,33) mit Spuren von Verunreinigungen.
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) stimmte mit der Alaninolstruktur überein.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Reinigung von (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon, bei dem man a) rohes (S)-4-{[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon in einer refluxierenden Mischung von Ethanol in Essigsäureethylester löst und die heiße Lösung filtriert; b) die filtrierte Lösung langsam auf eine Temperatur von etwa 5°C abkühlt; c) das Produkt aus Schritt b) zentrifugiert, mit Essigsäureethylester wäscht und dann trocknet und d) zur Entfernung von solvatisiertem Essigsäureethylester mit Aceton behandelt.
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