DE60120197T2

DE60120197T2 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-6-(alkyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolen

Info

Publication number: DE60120197T2
Application number: DE60120197T
Authority: DE
Inventors: Karel Pospisilik; Jan Hans HOORN; Hendricus Theodorus PETERS; Maria Jacobus LEMMENS
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2021-09-15
Also published as: EP1318986B1; ATE301646T1; PT1318987E; US20040068119A1; EP1318986A1; ES2187249A1; US6727367B2; AU2002211055A1; ES2187249B1; ES2260296T3; WO2002022590A1; WO2002022591A1; ATE327985T1; DK1318987T3; PT1318986E; US6770761B2; SI1318986T1; AU2002212815A1; ES2242778T3; DK1318986T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-Alkylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolen und bestimmten dabei nützlichen Zwischenprodukte.
Hintergrund und Stand der Technik
Die 2-(Acyl)Amino-6-(substituierten)Amino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazole mit der allgemeinen Formel (1):
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R₁ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und R₂ Wasserstoff ist,
sind nützliche pharmazeutische Mittel. Es ist bekannt, dass einige dieser Verbindungen eine Dopamin D-2-Agonisten-Aktivität aufweisen. Die Verbindungen der Formel (1) schließen S(-)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol (Pramipexol) der Formel (2)
ein, welche ein Handelsprodukt darstellt, das bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und Schizophrenie eingesetzt wird, und in Form eines Dihydrochlorids unter verschiedenen Markennamen, z.B. Mirapexin ^TM, vermarktet wird.
Die Verbindungen der Formel (1) sind in der EP 186087 beschrieben.
In der EP 186087 und EP 207696 werden verschiedene Methoden zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (1) vorgeschlagen. Eine Gemeinsamkeit dieser Methoden stellt ein Verfahren dar, welches umfasst Ringhalogenierung (vorzugsweise Bromierung) eines substituierten Aminoketons (3) und die Kondensation des so erhaltenen Alpha-Halogenaminoketons (4) mit Thioharnstoff oder N-Acylthioharnstoff, um einen 2-Aminotretrahydrobenzothiazolring zu bilden, wie im folgendem Schema dargestellt:
In Abhängigkeit von der Art der Substituenten R₁, R₂ bei (3) und (4) und der gewünschten Struktur des Produktes (1) können oder müssen die entsprechenden Aminosubstituenten, die sich in Position 6 der Verbindungen (1) befinden sollen, vor oder nach dieser zweistufigen Kondensation entsprechend modifiziert werden.
Eine Verbindung der Formel (1), in der sowohl R₁ als auch R₂ Wasserstoff sind, wird aus einer Verbindung (3) hergestellt, in der entweder R₁ eine Amino-Schutzgruppe, wie z.B. eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, und R₂ Wasserstoff ist, oder R₁,-R₂ zusammen eine Imino-Schutzgruppe, wie z.B. eine Phthalimido-Gruppe, bilden. Nach der Halogenierung und Kondensation mit Thioharnstoff wird die Schutzgruppe in einer separaten Stufe entfernt.
Eine Verbindung der Formel (1), in der R₁ Acyl und R₂ Wasserstoff ist, wird hergestellt aus einer Verbindung (3), in der R₁ Acyl und R₂ Wasserstoff ist.
Eine Verbindung der Formel (1), in der R₁ Alkyl oder Aralkyl und R₂ Wasserstoff ist, wird hergestellt entweder aus einer Verbindung (3), in der R₁ Alkyl oder Aralkyl und R₂ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe (mit anschließender Entfernung im letzteren Fall) ist, oder sie kann hergestellt werden durch Alkylierung/Aralkylierung der Verbindung (1), in der sowohl R₁ also auch R₂ Wasserstoff ist, oder sie kann schließlich durch Metallhydrid- oder Boranreduktion der Acylgruppe in einer Verbindung der Formel (1), in der R₁ Acyl oder Arylacyl und R₂ Wasserstoff ist, hergestellt werden.
Wann immer notwendig, sollte in allen oben genannten Fällen der Acylsubstituent R weiterhin zu Wasserstoff hydrolysiert werden.
Falls gewünscht, können die hergestellten Verbindungen der Formel (1) mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, in Salze umgewandelt werden.
Somit stellt der gesamte Synthese-Prozess eine Sequenz aus mindestens vier Synthese-Schritten dar. In der Praxis kann eine in den Verbindungen der Formel (1) anwesende primäre Aminogruppe oder sekundäre Alkylaminogruppe aufgrund ihrer Reaktivität während des Oxidations-, Bromierungs- und Ringbildungsschrittes ohne Einführung einer Schutzgruppe nicht eingeführt und erhalten werden. Die Schutzgruppe muss danach entfernt werden.
Für Pramipexol und ähnliche Verbindungen wird die folgende Synthesesequenz im genannten Stand der Technik als am geeignetsten vorgeschlagen.
Der letzte Schritt der Gesamtsynthese umfasst die reduktive Alkylierung von 2,6-Diamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol (Verbindung (1), R₁ = R₂ = H), z.B. durch Propionaldehyd/Natriumborhydrid; die Ausgangs-Diaminoverbindung wurde durch eine Sequenz, ausgehend von 4-Aminocyclohexanol, welches acetyliert oder phthalidiert und anschließend oxidiert wurde, hergestellt, um Acetamido- oder 4-Phthalimidocylcohexanon zu ergeben, welches monobromiert und anschließend mit Thioharnstoff zur Reaktion gebracht wurde, um 6-Acetamido (oder 6-Phthalimido)-2-amino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol (Verbindung (1), R₁ = H, R₂ = CO-CH₃ und/oder R₁, R₂ = phthalimido) zu erhalten; abschließend wurde die Acetyl- bzw. Phthalimido-Schutzgruppe entfernt.
Daher stellt in der Praxis die gesamte Synthese-Sequenz, ausgehend von handelsüblich erhältlichem Material, sechs Syntheseschritte dar.
Ferner weisen die Verbindungen der Formel (1) einen asymmetrischen Kohlenstoff auf und existieren entweder als einzelne Enantiomere und/oder in racemischer Form. Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (1) ist jedoch im allgemeinen ausschließlich oder hauptsächlich mit einem ihrer Stereoisomeren verbunden; so wird z.B. Pramipexol als einzelnes S(-)Isomer vertrieben, und die dopaminerge Aktivität dieses Isomers ist doppelt so hoch wie die des R(+)Isomeren. Mit dem Verfahren nach dem genannten Stand der Technik lässt sich lediglich ein Racemat herstellen. Es wird erwartet, dass, wenn das Produkt der Formel (1) ein chirales Atom aufweist, die hergestellte racemische Verbindung durch klassische Verfahren, wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, in optische Isomere gespalten werden kann. Es sollte daher generell erwar tet werden, dass auf industriellen Maßstab bezogen die hergestellten racemischen Verbindungen der Formel (1) in optische Isomere aufgespalten werden, indem eine nächste Fertigungsfolge hinzugefügt wird, welche umfasst die Schritte der Bildung eines Salzes mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Aufspaltung der Salze durch fraktionierte Kristallisation und, falls nötig; Freisetzung der freien Base des aufgespaltenen Produkts aus dem Salz. Ein Beispiel eines solchen Aufspaltungsverfahrens bei der Herstellung optisch reinen Pramipexols offenbaren Schneider und Mierau in J.Med.Chem 30, 494 (1987) unter Verwendung des Diaminoderivates (Verbindung (1), R = R₁ = R₂= H) als Trägermaterial und von L(+)-Weinsäure als Spaltmittel. Nach der Spaltung wurde optisch aktives Pramipexol mittels zweistufiger Propylierung des einzelnen Enantiomeren der Diamino-Vorstufe, umfassend die Reaktion mit Propionanhydrid und anschließende Reduktion des Propionyl-Zwischenproduktes, hergestellt.
In der EP 251 077 wird die Herstellung von 2-(4-Methoxyphenylpropionyl)amino-6-n-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol durch Reaktion von 6-Oxo-2-Aminotetrahydrobenzothiazol mit 2-(4-Methoxyphenylpropionyl)amino-6-oxo-Tetrahydrobenzothiazol beschrieben. Das Produkt dieses Verfahrens ist ein Racemat.
Alan P. Kozikowski offenbart in Helvetica Chimica Acta, Vol. 77 (1994), Seite 1256-1266 die Synthese des Thiazolonanalogen von Huperizin A. Ein 6-Ketal von 2-Methoxy-Tetrahydrobenzothiazol wurde verschiedenen Säurebedingungen zur Ketalhydrolyse ausgesetzt. Dem Artikel zufolge wurde Tetrahydrobenzothiazoldion gebildet.
Offensichtlich weisen die Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) große Nachteile auf, da sie langwierig und ökonomisch unerwünscht sind. Demzufolge besteht ein Bedarf nach einem unkomplizierteren Herstellungsverfahren.
Beschreibung der Erfindung
Als das Ergebnis der kontinuierlichen Studien der Erfinder der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) zur Verfügung zu stellen, das ökonomischer und einfacher ist, wurde ein neues unkompliziertes und effizientes Verfahren gefunden, das die Synthese der Verbindungen (1) in zwei Schritten aus einfach verfügbarem 1,4-Cylcohexandion unter Einsatz neuer Zwischenprodukte und einem neuen Umwandlungsweg solcher neuen Zwischenprodukte in Verbindungen (1) ermöglicht. Ins besondere bietet das erfindungsgemäße Verfahren die Möglichkeit, die Verbindung (1) angereichert mit einem ihrer Enantiomere herzustellen.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
zur Verfügung gestellt,
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe und R₂ Wasserstoff ist,
umfassend eine Reaktion einer Verbindung der Formel (6)
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R3 und R4 entweder gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffen darstellen oder gemeinsam eine C2-C5-Alkylendioxygruppe oder, unter den Bedingungen gemäß Anspruch 19, eine Oxo-Gruppe bilden,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (7) R₁-NH₂ (7), in der R₁ die zuvor genannte Definition hat,
in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder eines Wasserstoffgases mit Hydrierungskatalysator, optional, wenn eine Verbindung (1) mit R = Acyl hergestellt wird, gefolgt durch Hydrolyse der Acylgruppe in Wasserstoff und Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel (1) als eine freie Base oder als ein Säureadditionssalz, einschließlich jedes seiner Hydrate oder Solvate.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird ein Verfahren wie zuvor definiert zur Verfügung gestellt, wobei die Verbindung der Formel (1) hergestellt wird, die im wesentlichen durch ein einzelnes Enantiomer angereichert ist, durch Verwendung eines stereospezifischen Reduktionsmittels oder eines chiralen Hydrierungskatalysators.
Die Verbindungen der Formel (6), in der R₃ und R₄ jeweils eine wie zuvor definierte Alkoxy-Gruppe sind, sind neu und stellen eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Als bevorzugte Verbindungen werden 2-Amino-6,6-Dimethoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol (Verbindung (6), R = H, R₃ und R₄ sind Methoxy-Gruppen) und 2-Acetamido-6,6-Dimethoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol (Verbindung (6), R = Acetyl, R₃ und R₄ sind Methoxy-Gruppen) sowie deren Säureadditionssalze beansprucht.
In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (6), in der R₃ und R₄ die zuvor genannte Definition haben, zur Verfügung, wobei das Verfahren umfasst Bromierung von 1,4-Cyclohexandion (5) in einem alkoholischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (8) zu erhalten
in der R₃ und R₄ die zuvor genannte Definition haben,
mit anschließender Reaktion mit Thioharnstoff oder N-Acylthioharnstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform, wird die Reaktion ohne Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (8) durchgeführt. Falls gewünscht, kann die Acylgruppe R anschließend zu Wasserstoff hydrolysiert werden.
Das gesamte erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des folgenden Reaktionsschemas illustriert:
Wie in dem obigen Reaktionsschema dargestellt, ist der erste Schritt eines erfindungsgemäßen Verfahrens durch die neue Erkenntnis gekennzeichnet, dass 1,4-Cyclohexandion (5) selektiv monobromiert werden kann, um ein Zwischenprodukt (8) zu erhalten. Obwohl dies eine einfache Verbindung zu sein scheint, wurden im Stand der Technik keine Unterlagen über eine erfolgreiche Monobromierung von 1,4-Cyclohexandion gefunden, und das Zwischenprodukt (8) wurde bisher nicht beschrieben und/oder charakterisiert.
Es wurde nun gefunden, dass die Monombromierung von 1,4-Cyclohexandion (5) nicht erreicht werden kann, wenn man versucht, das Trägermaterial unter "klassischen" Bedingungen zu bromieren, z.B. durch Verwendung von Brom in Essigsäure oder Halogenkohlenwasserstoff (z.B. in Chloroform) und bei leicht erhöhten Temperaturen, welche ein Fachmann auf dem Gebiet der Chemie als recht geeignet für die Reaktion ansehen könnte, da das Trägermaterial in diesen Lösungsmitteln gut löslich ist. Und tatsächlich scheint Brom mit dem Trägermaterial zu reagieren, jedoch ist das Reaktionsprodukt anders: auf die Bromierung folgt sofortige Abspaltung von Bromwasserstoff und Bildung eines Hydroquinon-Systems.
Nach eingehenden Experimenten, die zu unserer Erfindung führten, haben wir erfolgreich Bedingungen gefunden, unter denen die gewünschte Verbindung (8) zuverlässig gebildet werden konnte. Es wurde gefunden, dass eine wesentliche Bedingung für eine erfolgreiche Monobromierung von (5) ist, die Bromierungsreaktion in einem Alkohol als Reaktionsmedium durchzuführen. Ein relativ stabiles Produkt aus der Bromierung kann nur unter einer Bedingung erhalten werden, wenn nämlich die Keto-Gruppen als Ketal maskiert sind; der Alkohol ist somit auch ein Reaktionspartner für eine solche Ketalisierung. Als Alkohol kann ein niederes Alkanol mit einem bis vier Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Ethanol, N-Propanol) oder ein Alkylenglycol mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen (z.B. Ethylenglycol oder 2,2-Dimethylpropylenglycol) eingesetzt werden, obwohl andere Alko hole nicht speziell ausgeschlossen werden. Für die Bromierung stellt Methanol den am meisten bevorzugten Alkohol dar.
Das geeignete Trägermaterial für die Bromierung ist somit in der Tat eine Verbindung der Formel (9)
in der R3 und R4 entweder dieselbe Alkoxygruppe darstellen oder gemeinsam eine Alkylendioxygruppe bilden. Der Ausdruck "Alkoxy" stellt eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen dar; der Ausdruck "Alkylendioxy" stellt eine Gruppe dar, bei der der Alkylenanteil aus von zwei bis zu fünf Kohlenstoffatomen besteht.
Das Bromierungsprodukt der Formel (8) ist in der Tat eine noch ziemlich instabile Verbindung. Daher sollte der Bromierungsreaktion vorteilhafterweise die Reaktion mit Thioharnstoff ohne Isolierung der Verbindung (8) folgen; der Schritt der Isolierung des Zwischenproduktes (8) ist erfindungsgemäß jedoch nicht ausdrücklich ausgeschlossen. Der zweite Vorteil des alkoholischen Lösungsmittels besteht darin, dass es als Reaktionsmedium auch für die Reaktion mit Thioharnstoff dienen kann. Das Primärprodukt (6) ist das Ketal (d.h. R₃, R₄ sind Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe); das Ketal kann jedoch auch leicht in Anwesenheit von Wasser in eine 6-Oxo-Verbindung umgewandelt werden. Das Wasser kann dabei entweder absichtlich, sowohl nach der Reaktion mit Thioharnstoff (zum Reaktionsgemisch oder zum isolierten Ketal) als auch vor der Reaktion von Thioharnstoff, zugeführt werden oder aber im Reaktionsgemisch als Reaktionsprodukt aus vorhergehenden Schritten anwesend sein. Die Deketalisierung in die 6-Oxo-Verbindung erfordert im allgemeinen die Anwesenheit einer Säure; hierbei kann der aus der Reaktion mit Thioharnstoff freigesetzte Bromwasserstoff als Säurekatalysator dienen.
Es ist nicht entscheidend, ob das Produkt (6) nach der Reaktion mit Thioharnstoff in Form eines Ketals oder als 6-Oxo-Verbindung oder als Mischung aus diesen beiden Verbindungen isoliert wird. Beide Formen des Trägermaterials sind gleich gut geeignet für die nach folgende Aminierung. Das Produkt (6) kann als eine freie Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert werden; das bevorzugte Salz ist ein Hydrobromid.
Im letzten (d.h. zweiten) Herstellungsschritt wird das isolierte Produkt (6) oder das Gemisch der Produkte (6) der reduktiven Aminierung mit Ammoniak oder entsprechend Alkylamin (7) in Gegenwart eines Reduktionsmittels unterzogen, um die gewünschte Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0-50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0-30°C, durchgeführt. Natriumcyanoborhydrid ist dabei das Reduktionsmittel der Wahl, da es selektiv Imine reduziert, wohingegen es keine Oxo-Gruppen reduziert (so dass das noch nicht reagierte Ausgangsmaterial (6) im Wesentlichen nicht zu einem Alkohol in einer Nebenreaktion reduziert wird), obwohl auch andere konventionelle Metallhydride wie Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid eingesetzt werden können. Alternativ kann die Reaktion unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung durchgeführt werden; jedoch muss hierbei der Auswahl der Hydrierungskatalysatoren Aufmerksamkeit geschenkt werden, da der im Molekül des Trägermaterials anwesende Schwefel den Katalysator vergiften kann. Ein geeigneter Hydrierungskatalysator ist z.B. Palladium/Kohlenstoff-Katalysator.
Bei Einsatz eines Alkylamins zur reduktiven Aminierung wird als Zwischenprodukt ein Imin der Formel (10)
erhalten, in der R und R₁ dieselbe Bedeutung wie zuvor beschrieben haben. Eine solche Verbindung kann, falls notwendig, isoliert und einer Reduktion zu (1) in einem separaten Schritt unterzogen werden.
Werden konventionelle Reduktions- oder Hydrierungsmittel eingesetzt, wird die gewünschte Verbindung (1) als ein Racemat gebildet; jedoch können gemäß eines besonderen Merkmals der vorliegenden Erfindung auch Mittel, die eine enantioselektive reduktive Aminierung erlauben, eingesetzt werden, die somit eine Verbindung der Formel (1), wel che mit dem gewünschten Enantiomer angereichert ist, ergeben. Solche Mittel sind aus dem Stand der Technik bekannt und z.B. in der US 5,292,893 oder WO 97/11934 beschrieben.
Die reduktive Aminierung einer Verbindung (6), insbesondere eine enantioselektive reduktive Aminierung, kann auch indirekt durchgeführt werden. Diese Alternative ist nützlich für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in der der Substituent R₁ eine Alkylgruppe mit mindestens drei Kohlenstoffatomen ist. Der Reaktionspartner der Verbindung der Formel (6) ist nun ein Vorläufer des Amins (7) – ein chirales Amin der Formel (7a)
das einen Wasserstoff-austauschbaren Substituenten X auf dem Chiralitätszentrum trägt. Ein solches Amin reagiert mit der Verbindung (6) – unter im wesentlichen identischen Bedingungen wie den zuvor beschriebenen- und ergibt eine Verbindung der Formel (11).
Die Anwesenheit eines Chiralitätszentrums in (7a) unterstützt dabei, die reduktive Aminierung asymmetrisch ablaufen zu lassen, so dass die Verbindung (11) als mit einem Enantiomer angereichert herstellbar wird.
In einem anschließenden Schritt sollte der Substituent X durch Wasserstoff ersetzt werden, um die Verbindung der Formel (1), im wesentlichen ohne Racemisierung auf dem Tetrahydobenzothiazolring, zu bilden. Es können alle Substituenten gewählt werden, die durch Wasserstoff ersetzbar, jedoch resistent gegenüber den Bedingungen der reduktiven Aminierung sind; vorteilhafterweise kann das Ausgangs-Chiralamin (7a) ein Amin sein, bei dem X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist.
Es ist offensichtlich, dass der Substituent R₅ in den Verbindungen (7a) und (11) eine Vorstufe für den R₁-Substituenten ist und eine Alkylgruppe mit zwei Kohlenstoffen weniger als die gewünschte R₁-Gruppe sein sollte. Des Weiteren ist ersichtlich, dass R₅ und X nicht identisch sein dürfen, um das Chiralitätszentrum zu erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (11), das Verfahren zu ihrer Herstellung sowie das zu ihrer Umwandlung in Verbindungen (1) sind neu und stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Eine weitere Alternative der reduktiven Aminierung basiert auf der Reaktion einer Verbindung der Formel (6) mit N-Alkylhydroxylamin. In diesem Fall wird als Zwischenprodukt ein Iminoxid gebildet, und es kann ähnlich wie das Imin reduziert werden. Die Redüktion des Iminoxids kann ebenfalls zu einer mit einem Enantiomer angereichterten Verbindung führen.
Die Anreicherung könnte im optimalen Falle nahe 100% liegen. Wenn dies nicht der Fall ist, kann der Gehalt an unerwünschtem Enantiomer im Produkt mittels konventioneller optischer Spaltung weiter vermindert werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von Salzen mit einer optisch aktiven Säure, oder durch Chromatographie auf einer chiralen Phase.
Die Acylgruppe R kann, falls gewünscht, vor oder nach der reduktiven Aminierung zu Wasserstoff hydrolysiert werden. Dabei kann die Hydrolyse durch konventionelle Methoden, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse erfolgen.
Wenn das Produkt aus der reduktiven Aminierung (mit oder ohne anschließender Aufspaltung in optische Enantiomere) eine Verbindung ist, in der R₁ Wasserstoff ist, kann es in eine andere Verbindung der Formel (1), in der R₁ eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, mittels konventioneller Methoden der Alkylierung oder Aralkylierung der primären Amine, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) können aus dem Reaktionsgemisch als freie Basen isoliert oder in Säureadditionssalze umgewandelt und in festem Zustand durch an sich bekannte Verfahren isoliert werden. Bevorzugte Säuren, die geeignet sind, Additionssalze zu bilden, sind pharmazeutisch unbedenkliche Säuren wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Oxal, Malein-, Fumar-, Wein-, Äpfel-, Benzoe-, Methansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Deren Verbindungen oder Salze können auch in solvatisierter oder hydratisierter Form isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren sowie die neuen, daraus entstehenden Zwischenprodukte sind insbesondere bei der Herstellung von Pramipexol vorteilhaft. In der am meisten bevorzugten Anordnung zur Herstellung von Pramipexol wird die Bromierungsreaktion von 1,4-Cyclohexandion in Methanol unter Temperaturen nahe der Umgebungstemperatur durchgeführt, und die Reaktion mit Thioharnstoff mit dem Bromierungsprodukt wird ohne dessen Isolierung durchgeführt, d.h. im selben Reaktionsgefäß. Das Kondensationsprodukt, das entweder das Ketal oder Keton ist, ist im Reaktionsmedium unlöslich und kann durch die konventionellen Verfahren der Filtration oder Zentrifugieren leicht als ein Hydrobromid oder eine freie Base isoliert werden. Falls erforderlich, kann dieses Zwischenprodukt mittels konventioneller Methoden, z.B. durch Kristallisation, weiter gereinigt werden.
Im Folgeschritt reagiert das oben genannte Zwischenprodukt mit Propylamin und/oder einem Salz von Propylamin in Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid bei Temperaturen nahe der Umgebungstemperatur und in einem inerten organischen Lösungsmittel. Das zwischenzeitlich entstehende Imin wird nicht isoliert. Nach Entfernung von anorganischen Salzen und dem Überschuss an Propylamin kann das gewünschte Produkt als ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert werden, z.B. mit Salzsäure, durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. aus Ethanol.
Alternativ kann die indirekte reduktive Aminierung mit einem chiralen Amin, wie weiter oben ausgeführt, zur Pramipexol-Synthese eingesetzt werden. Das vorteilhafte chirale Amin für diese Reaktion ist S(-) 2-Hydroxypropylamin. Das zwischenzeitlich entstehende Produkt ist 2'-Hydroxypramipexol (Verbindung (11), R₅ = CH₃, X = OH) und die OH-Gruppe an dessen Seitenkette wird in dem anschließenden Schritt mittels eines geeigneten Dehydroxylierungsmittels oder -verfahrens, z.B. über eine Iod-Verbindung (Verbindung (11), R₅= CH₃, X = J) entfernt.
Wenn das hergestellte Pramipexol ein Racemat oder nicht ausreichend mit dem gewünschten S(-) Enantiomer angereichert ist, kann ein Schritt der optischen Aufspaltung eingesetzt werden, d.h. die Entfernung von unerwünschtem R(+) Enantiomer durch fraktionierte Kristallisation der Salze beider Enantiomere des Pramipexols mit einer optisch aktiven Säure. Vorteilhafterweise ist L(+)-Weinsäure geeignet für den Einsatz in einem solchen Aufspaltungsschritt.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele noch weiter beschrieben und erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele begrenzt, und es können zahlreiche Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden, ohne dadurch den Umfang der vorliegenden Erfindung, wie er in den Ansprüchen dargelegt ist, zu verlassen.
Beispiele
Beispiel 1 Herstellung von 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol [Verbindung (6), R = H, R₃ + R₄ = Oxo]
8,8 g 1,4-Cyclohexandion wurden in 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 10C abgekühlt, und 4,2 ml Brom wurden bei dieser Temperatur tropfenweise über 15 Minuten zugefügt. Die Temperatur wurde eine Stunde lang bei 10C gehalten und konnte danach auf 20C steigen. Als die Bromfarbe verblasste, wurden 7,2 g Thioharnstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und unter Rückfluss 2 Stunden erwärmt. Weißer Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert und abgekühlt. Die Kristalle des Produktes (6) wurden abgefiltert und mit kaltem Wasser gewaschen.
¹H-NMR Spektrum in D₂O: 2,12 ppm (t, 2H) C(4); 2,59 ppm (t, 2H) C(5); 2,86 ppm (s, 2H) C(7); 4,76 ppm (Lösungsmittel)
Beispiel 2 Herstellung von 2-Amino-6,6-Dimethoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-Hydrobromid [Verbindung (6), R = H, R₃ = Methoxy, R₄ = Methoxy]
30 g 1,4-Cyclohexandion wurden in 140 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt, und 13,6 ml Brom wurden bei dieser Temperatur tropfenweise über 15 Minuten zugefügt. Die Temperatur wurde eine Stunde lang bei 10°C gehalten und konnte danach auf 20°C steigen. Als die Bromfarbe verblasste, wurden 24,5 g Thioharnstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf 5°C wurden die ausgefällten Kristalle des Produkts abgefiltert und mit kaltem Methanol gewaschen. Ausbeute: 54,8 g. Für Analysezwecke wurde eine Probe des Produktes aus heißem Methanol umkristallisiert.
¹H-NMR Spektrum in D₂O: 2,05 ppm (t, 2H) C(4); 2,50 ppm (t, 2H) C(5); 2,79 ppm (s, 2H) C(7); 3,24 ppm (s, 6H) CH₃O
¹³C-NMR in DMSO : C(4) 21,98 ppm, C(5) 28,02 ppm, C(7) 32,41 ppm, C(6) 100,8 ppm; Thiazolring C(2') 164 ppm, C(4') 134 ppm, C(5') 112 ppm; Methoxygruppe 48,3 ppm.
Beispiel 3 Herstellung von 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol [Verbindung (6), R = H, R₃ + R₄ = Oxo]
21,9 g der Dimethoxy-Verbindung aus Beispiel 2 wurde in 205 ml Wasser suspendiert und zum Auflösen auf 45°C erwärmt. Anschließend wurden 7,3 ml konzentrierte HCl zugegeben und die Lösung 30 Minuten bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 40%iger wässriger NaOH neutralisiert. Ausgefällter Feststoff wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; die Ausbeute des oben genannten Produktes betrug 10,9 g. Für Analysezwecke wurde die Probe des Produktes aus heißem Isopropanol umkristallisiert.
¹H-NM in DMSO : 2,78 ppm (t, 2H) C(4); 2,61 ppm (t, 2H) C(5); 3,37 ppm (s, 2H) C(7)
¹³C-NMR in DMSO : C(4) 25,09 ppm, C(5) 38,87 ppm, C(7) 37,08 ppm, C(6) 207,07 ppm; Thiazolring C(2') 167,1 ppm; C(4') 144,08 ppm, C(5') 111,00 ppm.
Beispiel 4 Herstellung von (±)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol [Verbindung (1), R = Wasserstoff, R₁ = Propyl, R₂ = Wasserstoff]
3,0 g Propylamin-Hydrochlorid wurden in 60 ml Methanol aufgelöst und 2,2 g 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol zugegeben. 1,1 ml Propylamin wurden der Mischung zugegossen, um den pH-Wert in den Bereich von 6,5-7,0 einzustellen. Danach wurden 0,7 g Natriumcyanoborhydrid zugefügt und das Reaktionsgemisch 70 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt. Die Lösungsmittel wurden durch Eindampfen entfernt, der gelbe Rückstand wurde mit Ethanol gerührt und der Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mittels einer Kaliumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, und der Niederschlag erneut durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde einige Male mit Ethanol ausgedampft, um Propylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde in heißem Wasser aufgelöst und entstehende Kristalle gesammelt und getrocknet. Das Reaktionsprodukt wurde durch NMR-Spektren charakterisiert.
¹H-NMR Spektrum in CDCl3: 0,93 ppm (t, 3H) C(3'); 1,51 ppm (Sextet, 2H) C(2'); 2,65 (t, 2H) ppm (s) C(1'); 2,6 ppm (m, 2H) C(4); 1,99 ppm (m, 1H) + 1,70 ppm (m, 1H) C(5); 2,98 ppm (m, 1H) C(6); 2,82 ppm (dd, 1H) + 2,40 ppm (m, 1H) C(7);
¹³C-NMR CDCl3 : C(4) 29,47 ppm, C(5) 24,92 ppm, C(7) 30,1 ppm, C(6) 53,92 ppm; C(1') 49,20 ppm, C(2') 23,48 ppm, C(3') 11,76 ppm; Thiazolring C(2') 165,49 ppm; C(4') 145,02 ppm, C(5') 116,31 ppm.
Beispiel 5 Herstellung von 2-Acetamido-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-Hydrobromid [Verbindung (6), R = acetyl R₃ + R₄ = Oxo]
8,8 g 1,4-Cyclohexandion wurden in 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf einem Eisbad auf 10°C abgekühlt, und 4,4 ml Brom wurden bei dieser Temperatur tropfenweise über 10 Minuten zugefügt. Die Lösung wurde bei derselben Temperatur 1,5 Stunden gerührt, danach ließ man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen. Nachdem die Farbe verschwunden war, wurden 11,1 g N-Acetylthioharnstoff und 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde gefiltert, der Filterkuchen mit heißem Methanol gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden mit Aktivkohle am Rückfluss erwärmt. Die heiße Suspension wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, es wurde 3,4 g eines festen Produktes erhalten.
Beispiel 6 Herstellung von Pramipexol-Dihydrochlorid aus (±)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol
5 g (±)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol wurden in 25 ml Methanol gelöst und 4,0 g L(+)-Weinsäure unter Rühren zugefügt. Die Mischung wurde abgekühlt und die weißen Kristalle abgefiltert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, es wurden 4,8 g Pramipexol-Tartrat erhalten. Die Kristalle wurden in 10 ml Wasser gelöst, und zur Lösung des Feststoffs wurde konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt; und eine Lösung aus 10 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und die weißen Kristalle durch Filtration entfernt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden in 7 ml Ethanol wieder aufgelöst, und gasförmiges Hydrogenchlorid wurde bei 10°C durch die Lösung geperlt. Nach einer Stunde Rühren wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet, es wurden 2,1 g weiße Kristalle erhalten. Das Produkt ist mittels NMR identisch mit Pramipexol-Dihydrochlorid und weist optische Rotation [α](20,D) = –48,78° (c = 1, MeOH) auf.
Beispiel 7 Herstellung von 2,6-Diamino-4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-Benzothiazol [Verbindung (1), R = R₁ = R₂ = Wasserstoff].
Eine Lösung aus 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-Benzothiazol (2,0 g, 12 mmol), Ammoniumacetat, (9,2 g, 120 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,53 g, 8,4 mmol) in 40 ml Methanol wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über 48 Stunden gerührt. Es wurde konzentrierte Salzsäure hinzugefügt und Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und die Lösung mit NaOH alkalisch gestellt. Weißer Niederschlag wurde mittels Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, es wurde 1,0 g der oben genannten Verbindung erhalten. Mittels NMR wurde die Struktur des Produktes bestätigt.
Beispiel 8 Herstellung von 2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol unter Verwendung von S(+) 1-Amino-2-Propanol
Schritt 1) Herstellung von (2)S-1-(2'-Amino-4',5',6',T-Tetrahydrobenzothiazol-6'-ylamino)-Propan-2-ol [Verbindung (1), R = H, R1 = 2(S)-Hydroxypropyl, R2 = Wasserstoff]
6,7 g S-(+)-1-Amino-2-Propanol wurden in 125 ml Methanol gelöst und 10 g 2-Amino-6-Oxo-5,6,7,8-Tetrahydrobenzothiazol unter Stickstoff zugegeben. Die gelbe Suspension wurde 20 Minuten bei 5-7C gerührt, und 3,85 g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 20-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure sauer eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Wasserlösung mit 25%iger wässriger NaOH alkalisch gestellt. Ausgefällter Feststoff wurde abgefiltert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, es wurden 5,5 g des oben genannten Produktes (Schmp. 75-85°C) erhalten.
¹H-NMR in DMSO: 1,14 ppm (d, 3H) C(3'); 4,12 ppm (m, 1H) C(2'); C(1') 3,0 ppm (m, 2H); 3,54 ppm (m, 1H) C(6); 3,10 ppm (m, 2H) C(7); 2,34 ppm (m, 2H) C(3); 2,09 ppm (m, 2H) C(4)
¹³C-NMR in DMSO: C(4) 23,2 ppm, C(5) 20,9 ppm, C(7) 24,69 ppm, C(6) 52,65 ppm, C(1') 51,51, C(2') 62,30, C(3') 21,02 ppm; Thiazolring C(2') 168,7 ppm; C(4') 132,8 ppm, C(5') 110,83 ppm
Schritt 2: Herstellung von (2'S)-N-6-(2'-Iodpropyl)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-2,6-Diamin-Dihydroiodid [Verbindung (1), R = H, R1 = 2(S)-Iodpropyl, R2 = Wasserstoff)
5,0 g des Produktes aus Schritt 1, 5,0 g roter Phosphor und 150 ml 57%ige Iodwasserstoffsäure wurden 25 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum ausgedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit Aceton gerührt, die Kristalle durch Absaugen entfernt und mit Aceton gewaschen, es wurden 6,5 g des oben genannten Produkts erhalten mit einem Schmp. von 213-222C.
¹H-NMR in DMSO: 2,0 ppm (d, 3H) C(3'); 4,45 ppm (m, 1H) C(2'); 3,62 ppm (m, 2H) C(1'); 2,80 ppm (m, 1H) C(4); 2,1-2,5 ppm (m, 2H) C(5); 3,87 ppm (m, 2H) C(6); 3,2 ppm (m, 2H) C(7)
¹³C-NMR in DMSO: C(4) 17,42 ppm, C(5) 17,17 ppm, C(7) 26,09 ppm, C(6) 56 ppm, C(1') 55,54, C(2') 26,90 ppm, C(3') 22,42 ppm, Thiazolring C(2') 171,0 ppm, C(4') 134,34 ppm, C(5') 112,88 ppm
Schritt 3: Herstellung von 2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol
6,0 g des Produktes aus Schritt 2 wurden in 100 ml, mit 1 ml 35%iger Salzsäure sauer eingestelltem Wasser gelöst. 0,3 g 10%iger Pd/C-Katalysator wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch bei 100°C und 4,0 MPa Wasserstoff 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wurde durch Zugabe von 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Ausgefälltes Produkt wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, es wurden 1,8 g des oben genannten Produkts mit einem Schmp. von 145-150°C und einer optischen Reinheit von 42% erhalten.
Beispiel 9 Herstellung von (±)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol Verbindung (1), R = Wasserstoff, R₁ = Propyl, R₂ = Wasserstoff]-Dihydrochlorid
Ein 150ml-Paar-Autoklav wurde mit 3,5 g 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol, 50 ml Tetrahydrofuran, 2,0 ml Propylamin und 0,8 g 10%igem Pd/C-Katalysator beladen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C, 40 bar Wasserstoff und 400 UpM über 48 Stunden erwärmt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Ethanol gelöst und die Lösung mit gasförmigem Hydrogenchlorid gesättigt: Ausgefällte Kristalle wurden durch Absaugen entfernt, mit Ethanol gewa schen und getrocknet, um ein kristallines Produkt mit einem Schmp. von 268-278°C zu erhalten.
Beispiel 10 Herstellung von (+)2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahvdrobenzothiazol [Verbindung (6), R = H, R₃ + R₄ = Oxo]-Hydrobromid
340 g 2-Amino-6,6-Dimethoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-Hydrobromid (Beispiel 2) wurden mit 290 ml heißem Wasser vermischt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck bei niedriger Temperatur (50-55°C) eingedampft, der Rückstand wurde dreimal mit 170 ml Aceton eingedampft. Der Rückstand wurde mit 340 ml Aceton vermischt, und der Feststoff nach 1 Stunde Rühren abgefiltert und luftgetrocknet, um 168 g des oben genannten Produktes zu erhalten.
Beispiel 11 Herstellung von (+)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol
10 g 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-Hydrobromid wurden unter Stickstoff zu einer Mischung aus 5, ml Propylamin und 125 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Anschließend wurden 2,7 g Natriumcyanoborhydrid in Teilen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde mit 2 ml Essigsäure auf den Wert von pH = 7-8 sauer eingestellt. Das Reaktionsgemich wurde nach 20 Stunden Rühren durch die Zugabe von 8 ml HCl aufgearbeitet. Ausgefällter Feststoff wurde durch Absaugen entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 250 ml Ethanol 20 Minuten im Rückfluss erwärmt. Der ungelöste Anteil wurde abgefiltert, und das heiße Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und auf einem Eisbad gekühlt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Absaugen entfernt und der Kuchen mit kaltem Ethanol gewaschen, um 5,1 g eines Produktes mit einem Schmp. von 245-257°C zu erhalten.
Das feste Produkt wurde in 28 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 25%iger wässriger NaOH alkalisch gestellt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, und ausgefällte Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen, um 2,7 g des oben genannten Produktes mit einem Schmp. von 147-149°C zu erhalten.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (6)
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R₃ und R₄ gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffen und deren Säureadditionssalzen darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist und R₃ und R₄ jeweils eine Methoxy-, Ethoxy- oder n-Propoxygruppe darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche 2-Amino-6,6-Dimethoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol oder 2-Acetamido-6,6-Dimethoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol und deren Säureadditionssalze ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 dargestellten Formel (6), in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R₃ und R₄ entweder gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffen darstellen oder gemeinsam eine C₂-C₅-Alkylendioxygruppe oder eine Oxo-Gruppe bilden, und deren Säureadditionssalze, umfassend Bromierung von 1,4-Cyclohexandion durch Brom in einem alkoholischen Lösungsmittel, ausgewählt aus einem C₁-C₄ Alkanol und einem C₂-C₅ Alkylenglycol, nachfolgende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Thioharnstoff oder N-Acylthioharnstoff und Isolierung der Verbindung der Formel (6) aus dem Reaktionsgemisch.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das alkoholische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Ethylenglycol oder 2,2,-Dimethylpropylenglycol.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Methanol ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Reaktionsgemisch mit Thioharnstoff behandelt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R1 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und R2 Wasserstoff ist, umfassend Reaktion einer Verbindung der Formel (6)
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R3 und R4 entweder gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffen darstellen oder gemeinsam eine C2-C5-Alkylendioxygruppe bilden, A) mit einem Amin der Formel (7) R₁-NH₂ (7),in der R₁ die zuvor genannte Definition hat, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder eines Wasserstoffgases mit Hydrierungskatalysator oder alternativ Isolierung des Imin-Zwischenproduktes und dessen Reduktion durch Reaktion mit dem Reduktionsmittel oder durch Hydrierung, oder B) Reaktion der Verbindung der Formel (6)
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R3 und R4 entweder gleich sind und jeweils eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffen darstellen oder gemeinsam eine C2-C5-Alkylendioxygruppe bilden, mit einem chiralen Amin der Formel (7a)
in der R₅ eine Alkylgruppe mit zwei Kohlenstoffen weniger als R₁ ist, und X eine nicht mit R₅ identische Wasserstoff-substituierbare Austrittsgruppe ist, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder eines Wasserstoffgases mit Hydrierungskatalysator oder alternativ Isolierung des Imin-Zwischenproduktes und dessen Reduktion durch Reaktion mit dem Reduktionsmittel oder durch Hydrierung, um eine Verbindung der Formel (11)
zu erhalten, und einem nachfolgenden Schritt der Substitution der Gruppe X in der Verbindung der Formel (11) durch Wasserstoff.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Reduktionsmittel ein Metallhydrid ist.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8 und 9, wobei das Reduktionsmittel ein Mittel ist, das die Bildung eines mit dessen Enantiomer angereichterten Produktes ermöglicht.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8 bis 10, ferner umfassend den Schritt der Hydrolyse der Acylgruppe zu Wasserstoff, wenn eine Verbindung (1) mit R = Acyl durch dieses Verfahren hergestellt wird.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8 bis 11, wobei in dem chiralen Amin der Formel (7a) R Wasserstoff, R₅ Methyl und X eine Hydroxy- oder Halogengruppe ist.
Verfahren gemäß Ansprüchen 9 bis 12, wobei das erhaltende Produkt eine mit einem der optischen Isomeren angereicherte Mischung aus optischen Isomeren ist.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8 bis 13, ferner umfassend einen Schritt der Spaltung des erhaltenen racemischen Produktes in dessen einzelne optische Enantiomere.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8 bis 14, ferner umfassend einen Schritt der Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel (1) aus dem Reaktionsgemisch als eine freie Base oder als ein Säureadditionssalz.
Verfahren gemäß Ansprüchen 8 bis 15, wobei das isolierte Produkt im wesentlichen S(-)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol (Pramipexol) oder dessen Säureadditionssalze ist.
Verfahren nach Ansprüchen 15 oder 16, wobei das Produkt als Dihydrochlorid isoliert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 17, wobei die Ausgangsverbindung der Formel (6) erhalten wird nach dem Verfahren gemäß Ansprüchen 4 bis 7.
Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol, umfassend den Schritt der Reaktion von Propylamin und/oder dessen Salz mit 2-Amino-6,6-Dialkoxy-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol oder eine Mischung daraus mit 2-Amino-6-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder Wasserstoffgases mit Hydrierungskatalysator oder alternativ Isolierung des Imin-Zwischenproduktes und dessen Reduktion durch Reaktion mit dem Reduktionsmittel oder durch Hydrierung.
Verfahren gemäß Anspruch 19, ferner umfassend den Schritt der Spaltung von 2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol in seine Enantiomere unter Verwendung von L(+)-Weinsäure als Spaltmittel und Isolierung des Enantiomeren.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das isolierte Produkt im wesentlichen S(-)2-Amino-6-Propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (Pramipexol) oder sein Säureadditionssalz ist.
Verbindung der Formel (11)
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R₅ eine Alkylgruppe und X Hydroxyl oder Halogen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 22, in der R Wasserstoff, R₅ Methyl und X eine Hydroxyl- oder Halogengruppe ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4 von 1,4-Cyclohexandion zur Herstellung von Verbindungen der Formel (6).
Verwendung einer Verbindung nach Formel (6) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 8.