CN104072442B - 一种化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种普拉克索二盐酸盐合成的中间体以及其制备方法，该中间体易于纯化，同时其通过将（s）‑2,6‑二氨基‑4，5，6，7‑四氢苯并噻唑先与丙酸酐反应后，再与还原剂还原得到，整个反应过程不需任何中间处理过程，反应过程简单，反应条件温和，安全性高，收率较高，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种化合物及其制备方法。
背景技术
帕金森病是一种常见的发生于中老年人的缓慢进展的神经系统变性疾病，临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程，其患病率逐年增高，已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。长期以来，以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案，但是现有的治疗措施均不能有效阻止乃至减慢疾病的进展。盐酸普拉克索可单独应用于帕金森病的治疗，减少左旋多巴治疗所致运动障碍的发生率，与左旋多巴联用，可减少左旋多巴的剂量和不良反应。盐酸普拉克索的化学名称为S(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，其中S表示盐酸普拉克索为S构型，（-）表示盐酸普拉克索是左旋的。目前，它的合成方法主要有：
ZL200510055212.0公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，具体步骤为：将(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应，其中，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下，将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应，分离出(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该方法的缺点是：利用纯度较高的(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应后，经过一系列后处理过程，获得较纯的(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，进而与HCl反应，得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，反应复杂，反应条件苛刻如需要在惰性气体保护下进行，整个反应如用于大生产，将需要大量的设备投入来保证相应苛刻的反应条件。
WO2011021214公开了普拉克索盐酸盐一水合物（见式-1a）的合成步骤，具体如下：
a）将式5(S)-4，5，6，7-四氢苯并[D]噻唑-2，6-二胺与丙酸酐在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水或其混合物中，在乙胺或二异丙基乙基胺存在条件下生成N-（（S）-2-氨基4，5，6，7-四氢苯并[D]噻唑-6-基）丙酰胺，再经酸处理，然后用溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯洗涤反应混合物，最后在水结晶获得纯的N-（（S）-2-氨基4，5，6，7-四氢苯并[D]噻唑-6-基）丙酰胺。
b）将a）步中获得的纯度较高的N-（（S）-2-氨基4，5，6，7-四氢苯并[D]噻唑-6-基）丙酰胺，在三氟化硼乙醚或BF3-THF及硼氢化钠复合物存在条件下与酸反应，生成普拉克索（见式-1）。
C）将式1化合物在甲醇、乙醇、异丙醇、水或其混合物中用盐酸处理后，再经甲醇、异丙醇或丁醇重结晶，制得纯品普拉克索盐酸盐一水合物。
该方法的缺点是：中间体N-（（S）-2-氨基4，5，6，7-四氢苯并[D]噻唑-6-基）丙酰胺需要获得纯品，这样才能获得较高的收率。同时本申请人在进行试验研究中发现按照上述方法制备上述中间体在极性较强的醇类溶剂中进行反应，效果较好；但是经本申请人重复实验获知醇类溶剂对于后续的反应会造成较大的影响，较大的影响整个反应的收率和纯度。
J.Med.Chem.1987,30,494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，在-5℃下，滴加丙酸酐到中间体化合物及三乙胺的THF溶液中，搅拌2小时，加入氨水搅拌15分钟，浓缩，产物溶解于碳酸钾水溶液，乙酸乙酯萃取，旋去溶剂得到结晶，丙酮洗涤，收率90%。随后在氮气保护下，向上步产物的THF中滴加硼烷四氢呋喃络合物，混合物在50℃搅拌1小时，加入水和浓盐酸，旋去THF，加入25%氢氧化钠水溶液，收集沉淀，水洗，溶于热乙酸乙酯，干燥，浓缩，收集沉淀得碱。制备成盐酸盐，收率50%，ee值：96%。该方法的缺点是：在滴加硼烷四氢呋喃络合物时，由于硼烷易挥发，在反应过程中会产生大量的气泡，使反应液溢出反应器，所以采取了氮气保护，同时该方法最终产物收率较低为50%。申请人重复该方法，结果发现获得的产物纯度不高；同时，产物在碱性溶液中溶解性较好，只有少部分产物从溶液中析出，而在析出的固体物中，大部分是无机硼化物的盐，使得最终产物收率较低为39.9%。
由詹静撰写的华东理工大学硕士学位论文《抗帕金森氏症药物普拉克索的合成》第38页5.2.7.1段公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，将3.4g(-)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶解于50mlDMF置于100ml三口烧瓶中，加入2.3ml丙醛，在加热50℃条件下搅拌反应1小时。称取0.8g硼氢化钠加入反应液中，加热50℃搅拌反应30分钟，减压旋去DMF，残留物在冰水浴下用盐酸中和并调节ph=1，50ml乙酸乙酯萃取3次,有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，活性碳脱色，浓缩，加少量甲醇溶解，通入氯化氢气体成盐，白色固体析出，过滤干燥，点板，主要产物点Rf=0.74与标准品普拉克索盐酸盐一致，但Rf=0.85，0.90各有一个斑点〔展开剂乙醇:氯仿=1:6，加1滴氨水)，产物用甲醇重结晶，得到普拉克索盐酸盐，反应收率大约40～50%左右。该方法的缺点是后处理需要旋去溶剂DMF，活性碳脱色，收率只有40～50%左右。
CN201210035953.2公开了一种新的普拉克索的制备方法，称取(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑10g（0.0591mol）投入反应器中，加入无水甲醇200ml，避光，室温下搅拌均匀，降温至-5℃-0℃,少量分批加入粉碎的三乙酰氧基硼氢化15.01g(0.0709mol)，控制加料速度以保持反应体系温度不超过0℃。于-5℃-0℃下滴加正丙醛5.2ml(0.0709mol)，控制滴加速度使反应体系温度不超过0℃。滴毕，于-5℃-0℃条件下避光反应1h，反应完后用30%的氢氧化钠水溶液调节PH至10-11。将反应液于40℃以下减压浓缩除去溶剂甲醇，向浓缩后的浓缩液中加入乙酸乙酯搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2遍。将滤液集中，静置分层，分出乙酸乙酯层。水层继续用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥6h-10h。过滤，滤液蒸干得棕色油状物即普拉克索粗品。HPLC纯度71.44%。该方法的缺点是：整条合成路线在后处理前都需要在避光、反应温度-5℃-0℃条件下进行，后处理需要减压浓缩除去溶剂甲醇，反应条件苛刻，步骤复杂，不利于大规模工业化生产，该方法没有报道收率数据，但是获得产品纯度很低。
上述现有技术中盐酸普拉克索合成方法，存在以下一些缺点：1)反应条件苛刻，需要在惰性气体保护下进行，后处理复杂，需要除去溶剂，造成产物收率较低；2)中间体需要经过分离纯化，中间处理工艺较复杂，且耗费大量的人力物力，不适于工业化生产；3）反应收率较低，纯度不高。
鉴于现有工艺的不足之处，十分必要开发一种反应步骤简单，反应条件温和，安全性高，且收率和纯度较高，同时适合工业生产的盐酸普拉克索的新合成方法。
发明内容
本发明的目的是一方面提供一种易于控制和分离的化合物用于制备普拉克索二盐酸盐；另一方面提供一种反应过程简单，且反应条件温和，安全性高，适合工业生产的盐酸普拉克索合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种式Ⅱ化合物及其水合物，该化合物可以用于制备普拉克索二盐酸盐，该化合物的具体结构如下：
本发明另一方面提供了一种上述化合物的制备方法，该方法包含以下步骤：将式Ⅰ化合物与丙酸酐在碱存在条件下反应后，直接将还原剂与上述反应液反应，反应后直接再向反应液中加入盐酸，经再次反应后，得式Ⅱ化合物。
上述制备方法中所述碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，更优选为碳酸氢钠；所述还原剂优选为硼氢化钠/三氟化硼乙醚或硼烷，更优选为硼氢化钠/三氟化硼乙醚；
上述制备方法中所用溶剂优选为四氢呋喃；所述式Ⅰ化合物、丙酸酐与碱的摩尔比为1：0.9-1.0：1.0-2.0；所述式Ⅰ化合物、三氟化硼乙醚与还原剂的摩尔比为1：4.0-7.0：3.0-6.0。本发明还进一步提供了一种式II化合物的制备方法，其具体包括以下步骤：
1)将1摩尔当量式Ⅰ化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.0-2.0摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温，滴加0.9-1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1-2小时滴加完毕后搅拌保温反应0.5-1小时；
2)将反应液降温到5±5℃，直接向反应液中加入3.0-6.0摩尔当量硼氢化钠，滴加4.0-7.0摩尔当量三氟化硼乙醚溶液，控制在1-5小时滴加完毕后保温搅拌1-2小时，自然升到室温搅拌1.5-3小时，回流搅拌反应1.5-3小时；
3)将反应液降温到10±5℃，滴加3倍式Ⅰ重量的水，滴加完毕后，搅拌20-30分钟，加入2.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸，加热回流1-1.5小时，冷却到15±5℃，用碱液调pH大于11，静置分层，水层用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，再向有机相中加入适量饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸成盐，使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，干燥后得普拉克索一盐酸盐白色固体（式Ⅱ）；
其中所述摩尔当量是以式Ⅰ化合物为基准进行计算。
本发明更进一步提供一种式II化合物的制备方法，其具体包含以下步骤：
1)将1摩尔当量式Ⅰ化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.1-1.5摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温25℃回流，滴加0.95-1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1-1.5小时滴加完毕后搅拌保温反应0.5-1小时；
2)将反应液降温到5±5℃，加入3.4-5.5摩尔当量硼氢化钠，滴加4.5-6.5摩尔当量三氟化硼乙醚溶液，控制在2-3小时滴加完毕后保温搅拌1-2小时，自然升到室温搅拌1.5-2小时，回流搅拌反应1.5-2小时；
3)将反应液降温到10±5℃，滴加3倍式Ⅰ重量的水，滴加完毕后，搅拌20-30分钟，加入2.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸，加热回流1小时，冷却到15±5℃，用碱液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，再向有机相中加入适量饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式Ⅰ重量体积的盐酸成盐，使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，干燥后得普拉克索一盐酸盐白色固体（式Ⅱ）；
其中所述摩尔当量是以式Ⅰ化合物为基准进行计算。
本发明又进一步提供一种式II化合物的制备方法，其具体包含以下步骤：
1)将1摩尔当量式Ⅰ化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.2摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温到回流，滴加1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1小时滴加完毕后搅拌反应1小时,将反应液降温到室温；
2)取含硼烷3.0摩尔当量的硼烷四氢呋喃溶液，将其降温到5±5℃，再将步骤1）所得反应液滴加入硼烷四氢呋喃溶液中，滴加时间为1-2小时，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；
3)将步骤2)所得反应液降温到10±5℃，滴加3倍式Ⅰ重量的水，之后加入2.25倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸，加热回流60min左右，再冷却到15℃左右，用碱液调pH大于11，静置分层，水层用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用适量饱和盐水洗涤2-3次，再向有机层中加入2.25倍式Ⅰ重量体积的饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式Ⅰ重量体积的盐酸成盐，过滤后固体经干燥得普拉克索一盐酸盐白色固体（式Ⅱ）；
其中所述摩尔当量是以式Ⅰ化合物为基准进行计算；
其中所述硼烷四氢呋喃的制备方法优选为：将NaBH4投入反应器中，加入四氢呋喃，之后将反应液降温到5±5℃，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，控制在1.5-2h滴加完毕，滴加完毕后，将反应体系控制在10-15℃反应过夜后备用，其中所述三氟化硼乙醚溶液中含有1.2-1.5倍NaBH4摩尔当量的三氟化硼。
本发明还进一步提供一种普拉克索二盐酸一水合物（式Ⅲ）的制备方法，其具体包含将式Ⅱ化合物及其水合物加入浓盐酸后得到。
其中所述普拉克索二盐酸一水合物的制备方法优选为：将式Ⅱ化合物及其水合物加入反应瓶中，加入5倍式Ⅱ重量体积的无水乙醇，滴加0.8-1.2倍式Ⅱ重量体积的浓盐酸搅拌反应30min,蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入0.4倍式Ⅱ重量体积的水和3倍式Ⅱ重量体积的无水乙醇加热溶清，热过滤，再加入3倍式Ⅱ重量体积的无水乙醇，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物。
本发明与现有技术相比，其优点在于：
1、中间体普拉克索一盐酸盐与普拉克索游离碱相比更易于分离纯化，作为普拉克索盐酸盐的中间控制产物更加方便，易于操作；
2、本发明制备普拉克索盐酸盐的反应过程简单，中间体无需分离纯化，后处理无需除去溶剂，反应条件温和，安全性高，且最终产物收率较高，适合工业生产。
以下实验中三氟化硼乙醚溶液来自于淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008
对比实施例一（J.Med.Chem.1987,30,494-498公开的技术路线）
表1反应中各原料的投料量
| 原料名称 | 质量 | 物质的量(mmol) | 摩尔比 |
| （s）-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑 | 3.385g | 20 | 1.0 |
| 丙酸酐 | 2.863g | 22 | 1.1 |
| Et3N | 2.226g | 22 | 1.1 |
| THF | 50ml | / | / |
将（s）-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑称量好后投入到100ml三口瓶中，加入50ml无水四氢呋喃（THF），再加入2.226g三乙胺，冰盐浴下降温到-5℃后，开始滴加2.863g丙酸酐，丙酸酐滴加完毕后继续保温搅拌2h，然后滴加2ml氨水，继续搅拌15min。反应液真空浓缩后的液体中加入饱和碳酸钾溶液30ml，加入乙酸乙酯50ml分层，水层再用乙酸乙酯30ml萃取。合并有机相，再用纯化水50ml*2次洗涤。有机层用无水硫酸镁搅拌干燥1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯（EA）洗涤，蒸馏去除乙酸乙酯后，再向固体中加入乙酸乙酯15ml，升温回流打浆30min。降温，冷却到室温后搅拌1h。过滤，滤饼用适量的丙酮淋洗。60℃干燥过夜，次日称量得1.80g类白色固体，收率39.9%。
对比实施例二
表2反应中各原料的投料量
将（s）-2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4、THF依次投入到250ml的三口瓶中，通N2保护，降温0-5℃。开始滴加BF3.THF（27.10g，含BF3 66.60mmol）。滴加完毕，自然升温到室温，搅拌1h。升温到45℃搅拌反应4h。冷却到10℃，滴加20ml水，滴加浓盐酸7ml，蒸馏去除THF，在蒸馏过程中产生大量气泡，较难控制。冷却到10℃，滴加氢氧化钠溶液调pH=11，搅拌过夜。有少量的白色固体析出，过滤，滤饼用适量的纯化水洗涤，大部分固体溶解于水，收集剩下的固体，干燥得到1.50g，粗品收率：31.9%。说明在合成过程中，由于普拉克索游离碱易于溶于水，因此直接制备普拉克索游离碱，会造成收率大幅度下降。
将以上得到的固体成盐后的成品纯度为：99.02%，最大单杂0.803%。
对比实施例三
将20.0g（0.118mol）(s)-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑称量好后投入到500ml三口瓶中，加入160mlTHF，再加入三乙胺（13.13g，0.130mol），冰盐浴下降温到-5℃，开始滴加丙酸酐(15.36g，0.118mol)。丙酸酐滴加完毕后保温搅拌2h，通N2保护，再加入20.2g（0.533mol）NaBH4，然后滴加三氟化硼乙醚溶液89.0ml（0.710mol，含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml,淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008)。滴加完毕后，自然升温到室温，搅拌1h。再升温到45℃搅拌反应4h。冷却到10℃，滴加水50ml，浓盐酸50ml，蒸馏去除THF。冷却到10℃，滴加氢氧化钠溶液调pH=11，保温搅拌，有少量的白色固体析出，过滤，滤饼用适量的纯化水洗涤，大部分固体溶解于水，收集剩下的固体，干燥得到12.0g固体。将固体加入200ml的乙酸乙酯中，加热回流0.5小时，大部分固体不溶解，而产品在乙酸乙酯中的溶解性较好，回流1小时后热过滤（滤饼检验无产物），将母液蒸干后得到2.0克固体，收率：10.7%,HPLC检验纯度：95.0%，未反应完全的原料含量3.64%。
具体实施方式
以下实施方式仅给出了部分盐酸普拉克索的制备方法，但本发明并不限于该具体实施方式。
实施例一
将40.00g（0.236mol，1.0摩尔当量）起始原料投入到1000ml的三口反应瓶中，加入160.0ml四氢呋喃，再加入19.85g(0.236mol，1.0摩尔当量)碳酸氢钠，搅拌升温到50℃，滴加29.22g（0.225mol，0.95摩尔当量）丙酸酐，控制在1小时滴加完毕，滴加完毕后搅拌反应0.5小时，之后降温到5±5℃，再加入26.82g（0.708mol，3.0摩尔当量）硼氢化钠，滴加三氟化硼乙醚溶液118.4ml(0.944mol，4.0摩尔当量，含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml,淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008)，控制在1小时滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌1.5小时，回流搅拌反应1.5小时；降温到10±5℃，滴加水120.0ml，20分钟后加入100.0ml浓盐酸，加热回流1小时，冷却到15±5℃，用氢氧化钠溶液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤3次，再向有机层中加入150ml饱和盐水，搅拌下滴加盐酸16ml（约0.192mol，0.8摩尔当量），使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，60℃干燥后得到普拉克索一盐酸盐35.25g，收率60.20%，HPLC含量大于99.8%。
取以上得到的固体20.0g(0.081mol)加入反应瓶中，加入100ml的无水乙醇，滴加浓盐酸13.5ml(约0.162mol，2.0摩尔当量)，搅拌反应30min，蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入8ml水和60ml无水乙醇加热溶清，热过滤，再加入60ml无水乙醇，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物21.50g，收率为87.8%，HPLC含量99.9%。
实施例二
将40.00g（0.236mol，1.0摩尔当量）起始原料投入到2000ml的三口反应瓶中，加入320.0ml四氢呋喃，再加入47.26g(0.472mol，2.0摩尔当量)碳酸氢钾，搅拌升温到回流后，开始滴加30.76g（0.236mol，1.0摩尔当量）丙酸酐，控制在2小时滴加完毕，滴加完毕后搅拌反应1小时，之后降温到5±5℃，再加入53.64g（1.416mol，6.0摩尔当量）硼氢化钠，滴加三氟化硼乙醚溶液207.2ml(1.652mol,7.0摩尔当量，含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml,淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008)，控制在5小时滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌2小时，自然升到室温搅拌3小时，回流搅拌反应3小时；降温到10±5℃，滴加水120.0ml，20分钟后加入100.0ml浓盐酸，加热回流1.5小时，冷却到15±5℃，用氢氧化钠溶液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤3次，再向有机层中加入150ml饱和盐水，搅拌下滴加盐酸18ml（约0.216mol，0.9摩尔当量）使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，60℃干燥后得到普拉克索一盐酸盐36.50g，收率62.34%，HPLC含量大于99.8%。
取以上得到的固体20.0g(0.081mol)加入反应瓶中，加入100ml的无水乙醇，滴加浓盐酸20.0ml(约0.243mol，3.0摩尔当量)，搅拌反应30min，蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入8ml水和60ml无水乙醇加热溶清，热过滤，再加入60ml无水乙醇，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物21.80g，收率为89.1%，HPLC含量99.9%。
实施例三
将40.00g（0.236mol，1.0摩尔当量）起始原料投入到1000ml的三口反应瓶中，加入200ml四氢呋喃，再加入23.82g(0.284mol，1.2摩尔当量)碳酸氢钠，搅拌升温到回流后，开始滴加30.76g（0.236mol，1.0摩尔当量）丙酸酐（丙酸酐加入到120ml四氢呋喃稀释），控制在1小时滴加完毕，滴加完毕后搅拌反应0.5小时，降温到5±5℃，再加入30.8g（0.813mol，3.4摩尔当量）硼氢化钠，滴加三氟化硼乙醚溶液136.2ml(1.086mol，4.6摩尔当量，含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml，淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008），控制在3小时滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；降温到10±5℃，滴加水120ml，20min后加入90ml浓盐酸，加热回流1小时，冷却到15±5℃，用氢氧化钠溶液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤3次，再向有机层中加入150ml饱和盐水，搅拌下滴加浓盐酸20.0ml（约0.24mol，1.0摩尔当量），使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，60℃干燥后得到普拉克索一盐酸盐37.62g，收率64.25%，HPLC含量大于99.8%。
取以上得到的产品30.00g（0.121mol，1.0摩尔当量）加入反应瓶中，加入150ml的无水乙醇，滴加浓盐酸30ml（约0.36mol，3.0摩尔当量），搅拌反应30min，蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入水15ml，无水乙醇90ml加热溶清，热过滤，再加入无水乙醇90ml，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，50℃干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物36.59g，收率为85.30%，HPLC含量大于99.9%。
实施例四
将60.00g（0.355mol，1.0摩尔当量）起始原料投入到2000ml的三口反应瓶中，加入420ml四氢呋喃，再加入35.73g(0.43mol，1.2摩尔当量)碳酸氢钠，搅拌升温到回流后，开始滴加46.14g（0.355mol，1.0摩尔当量）丙酸酐，控制在60±10min滴加完毕，滴加完毕后搅拌反应1小时，降温到5±5℃，再加入46.2g（1.220mol，3.4摩尔当量）硼氢化钠，滴加三氟化硼乙醚溶液204.8ml(1.633mol，4.6摩尔当量，含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml，淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008），控制在3小时滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；降温到10±5℃，滴加水180ml，20min后加入150.0ml浓盐酸，加热回流1小时，冷却到15±5℃，用氢氧化钠溶液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤3次，再向有机层中加入200ml饱和盐水，搅拌下滴加浓盐酸24.0ml（约0.29mol，0.8摩尔当量），使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，60℃干燥后得到普拉克索一盐酸盐56.26g，收率64.05%。HPLC检测的含量大于99.8%。
取以上得到的产品45.00g（0.182mol，1.0摩尔当量）加入反应瓶中，加入225ml的无水乙醇，滴加浓盐酸45ml（0.54mol，3.0摩尔当量），搅拌反应30min，蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入水22.5ml，无水乙醇135ml加热溶清，热过滤，再加入无水乙醇135ml，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，50℃干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物59.98g，收率87.0%，HPLC含量大于99.9%。
实施例五
将40.00g（0.236mol，1.0摩尔当量）起始原料投入到1000ml的三口反应瓶中，加入200ml四氢呋喃，再加入30.1g(0.284mol，1.2摩尔当量)碳酸钠，搅拌升温到回流后，开始滴加30.137g（0.232mol，0.98摩尔当量）丙酸酐（丙酸酐加入到120ml四氢呋喃稀释），控制在60±10min滴加完毕，滴加完毕后搅拌反应30-60min，降温到5±5℃，再加入30.8g（0.813mol，3.4摩尔当量）硼氢化钠，滴加三氟化硼乙醚溶液136.2ml(1.086mol，4.6摩尔当量，含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml，淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008），控制在2小时滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；降温到10±5℃，滴加水120ml，20min后加入100ml浓盐酸，加热回流1小时，冷却到15±5℃，用氢氧化钠溶液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤3次，再向有机层中加入100ml饱和盐水，搅拌下滴加浓盐酸16.0ml（约0.192mol，0.8摩尔当量），使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，60℃干燥后得到普拉克索一盐酸盐38.35g，收率65.5%。HPLC检测的含量为：99.8%。
取以上得到的产品30.00g（0.121mol，1.0摩尔当量）加入反应瓶中，加入150ml的无水乙醇，滴加浓盐酸30ml（约0.36mol，3.0摩尔当量），搅拌反应30min，蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入水15ml，无水乙醇90ml加热溶清，热过滤，再加入无水乙醇90ml，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，50℃干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物37.55g，收率为87.5%，HPLC含量大于99.9%。
实施例六
将20.00g（0.118mol，1.0摩尔当量）起始原料投入到500ml的三口反应瓶中，加入120ml四氢呋喃，再加入11.91g(0.142mol，1.2摩尔当量)碳酸氢钠，搅拌升温到回流后，开始滴加15.38g（0.118mol，1.0摩尔当量）丙酸酐（丙酸酐加入60ml四氢呋喃稀释），控制在1小时滴加完毕，滴加完毕后搅拌反应1小时后将反应液降温到室温。
取制备好的硼烷四氢呋喃溶液（含硼烷0.355mol，3.0摩尔当量）投入到另一个三口反应瓶中，降温到5±5℃，再将上述反应液滴加入硼烷四氢呋喃溶液中，控制在1-2小时内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；降温到10±5℃，滴加水60ml，之后加入45ml浓盐酸，加热回流60±10min，再冷却到15±5℃，用氢氧化钠溶液调pH大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤2-3次，再向有机层中加入50ml饱和盐水，搅拌下滴加浓盐酸8.0ml（约0.096mol，0.8摩尔当量），使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，60℃干燥后得到普拉克索一盐酸盐一水合物19.87g，收率68.0%，HPLC检测含量为99.92%。
取以上得到的产品15.00g（0.061mol，1.0摩尔当量）加入反应瓶中，加入75ml的无水乙醇，滴加浓盐酸15m（约0.18mol，3.0摩尔当量），搅拌反应30min，蒸溜去除溶剂及多余的酸，再加入水7.5ml，无水乙醇45ml加热溶清，热过滤，再加入无水乙醇45ml，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，50℃干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物18.76g，收率87.13%，HPLC含量99.97%。
上述实施例六中涉及硼烷四氢呋喃溶液的制备方法为：在500ml三口瓶中投入称量好的NaBH410.1g，加入150mlTHF，将反应液降温到5±5℃，慢慢滴加44ml三氟化硼乙醚溶液（含三氟化硼47.0%，密度1.15g/ml，淄博市临淄鑫强化工有限公司，批号:20121008)，控制在1.5-2h滴加完毕，滴加完毕后，将反应体系控制在10-15℃反应过夜后备用。
上述实施例一至六中涉及普拉克索一盐酸盐的表征方法为：取干燥后的盐酸普拉克索固体0.20g（0.81mmol）溶于150ml水中，加入10ml硝酸(3mol)，用0.1mol的硝酸银滴定，并将滴定结果用空白试验校正，确定终点电位，最终消耗0.1mol硝酸银8.1ml，确定该普拉克索盐酸盐含有一分子的盐酸。
Claims (6)
1.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于包含以下反应步骤：
1)将1摩尔当量式Ⅰ化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.0-2.0摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温，滴加0.9-1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1-2小时滴加完毕后搅拌保温反应0.5-1小时；
2)将反应液降温到5±5℃，直接向反应液中加入3.0-6.0摩尔当量硼氢化钠，滴加4.0-7.0摩尔当量三氟化硼乙醚溶液，控制在1-5小时滴加完毕后保温搅拌1-2小时，自然升到室温搅拌1.5-3小时，回流搅拌反应1.5-3小时；
3)将反应液降温到10±5℃，滴加3倍式Ⅰ重量的水，滴加完毕后，搅拌20-30分钟，加入2.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸，加热回流1-1.5小时，冷却到15±5℃，用碱液调pH大于11，静置分层，水层用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，再向有机相中加入适量饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸成盐，使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，干燥后得式Ⅱ化合物；
其中所述摩尔当量均是以式Ⅰ化合物为基准进行计算。
2.根据权利要求1所述的式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于包含以下反应步骤：
1)将1摩尔当量式Ⅰ化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.1-1.5摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温至回流，滴加0.95-1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1-1.5小时滴加完毕后搅拌保温反应0.5-1小时；
2)将反应液降温到5±5℃，加入3.4-5.5摩尔当量硼氢化钠，滴加4.5-6.5摩尔当量三氟化硼乙醚溶液，控制在2-3小时滴加完毕后保温搅拌1-2小时，自然升到室温搅拌1.5-2小时，回流搅拌反应1.5-2小时；
3)将反应液降温到10±5℃，滴加3倍式Ⅰ重量的水，滴加完毕后，搅拌20-30分钟，加入2.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸，加热回流1小时，冷却到15±5℃，用碱液调pH到大于11，分层，水层再用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，再向有机相中加入适量饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸成盐，使产物成一盐酸的盐酸盐析出，过滤析出的固体，干燥后得式Ⅱ化合物；
其中所述摩尔当量是以式Ⅰ化合物为基准进行计算。
3.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于包含以下反应步骤：
1)将1摩尔当量式Ⅰ化合物溶于四氢呋喃中，再加入1.2摩尔当量碳酸氢钠，搅拌升温到回流，滴加1.0摩尔当量丙酸酐，控制在1小时滴加完毕后搅拌反应1小时，将反应液降温到室温；
2)取含硼烷3.0摩尔当量的硼烷四氢呋喃溶液，将其降温到5±5℃，再将步骤1)所得反应液滴加入硼烷四氢呋喃溶液中，滴加时间为1-2小时，滴加完毕后保温搅拌1小时，自然升到室温搅拌2小时，回流搅拌反应2小时；
3)将步骤2)所得反应液降温到10±5℃，滴加3倍式Ⅰ重量的水，之后加入2.25倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸，加热回流60min左右，再冷却到15℃左右，用碱液调pH大于11，静置分层，水层用适量乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用适量饱和盐水洗涤2-3次，再向有机层中加入2.25倍式Ⅰ重量体积的饱和盐水，搅拌下滴加0.4-0.5倍式Ⅰ重量体积的浓盐酸成盐，过滤后固体经干燥得式Ⅱ化合物；
其中所述摩尔当量是以式Ⅰ化合物为基准进行计算。
4.根据权利要求3所述的式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于所述硼烷四氢呋喃的制备方法为：将NaBH4投入反应器中，加入四氢呋喃，之后将反应液降温到5±5℃，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，控制在1.5-2h滴加完毕，滴加完毕后，将反应体系控制在10-15℃反应过夜后备用，其中所述三氟化硼乙醚溶液中含有1.2-1.5倍NaBH4摩尔当量的三氟化硼。
5.一种式III化合物的制备方法，其特征是采用权利要求1-4中任一项的制备方法制备式II化合物，再将式II化合物加入浓盐酸后得到式III化合物；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：将式Ⅱ化合物加入反应瓶中，加入5倍式Ⅱ重量体积的无水乙醇，滴加0.65-1.0倍式Ⅱ重量体积的浓盐酸搅拌反应30min，蒸馏去除溶剂及多余的酸，再加入0.4倍式Ⅱ重量体积的水和3倍式Ⅱ重量体积的无水乙醇加热溶清，热过滤，再加入3倍式Ⅱ重量体积的无水乙醇，搅拌降温析晶，在5-15℃温度下析晶2小时，过滤，干燥后得到普拉克索二盐酸一水合物。
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