TWI701248B

TWI701248B - 吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物、其製備方法及應用

Info

Publication number: TWI701248B
Application number: TW108101846A
Authority: TW
Inventors: 張斐; 王鵬; 孫麗麗; 朱琳
Original assignee: 大陸商亞寶藥業集團股份有限公司; 大陸商蘇州亞寶藥物研發有限公司
Priority date: 2018-01-18
Filing date: 2019-01-17
Publication date: 2020-08-11
Also published as: CN110054657A; US20210061840A1; EP3741771A4; CN110054657B; EP3741771A1; TW201932467A; JP2021510675A; EP3741771B1; WO2019141209A1; US11377465B2; JP7273822B2

Abstract

本發明關於一種用作藥物中間體的吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物，其結構式如式(9c)所示。本發明還關於一種式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽。本發明還關於上述中間體化合物的製備方法以及應用其製備SGLTs抑制劑的方法。本發明藉由新的關鍵中間體，大大簡化了SGLTs抑制劑的製備製程。同時，由於中間體可以鹽的形式析出，易於純化，使SGLTs抑制劑的純度較原製備路線相比大大提高(粗品純度可達99%以上)。

Description

吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物、其製備方法及應用

相關申請案本發明要求於2018年01月18日提交中國專利局、申請號為201810052483.8發明名稱為“吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其製備方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容藉由引用結合在本發明中。

本發明屬於藥物化學領域，關於一種用作藥物中間體的吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其製備方法和應用。

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特徵的終身性代謝性疾病。長期血糖增高會引起大血管、微血管受損並危及心、腦、腎、周圍神經、眼睛、足等。據世界衛生組織統計，糖尿病併發症高達100多種，是目前已知併發症最多的一種疾病，且發病率亦呈上升趨勢。腎臟在機體糖代謝方面發揮著非常重要的作用，葡萄糖在生物體內不能自由通過細胞膜的脂質雙分子層，必須藉助於細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白。鈉偶聯的葡萄糖協同轉運蛋白(SGLTs)是己知負責碳水化合物如葡萄糖的吸收的轉運蛋白之一。更具體地，SGLT1負責轉運葡萄糖跨過小腸的刷狀緣膜。對SGLT1的抑制可導致小腸中葡萄糖吸收的減少，因此可以用於糖尿病的治療。

伊萊萊利公司針對糖尿病的替代藥物和治療研究了一種新型SGLTs抑制劑，CN105705509公開了該SGLTs抑制劑-吡唑化合物，其結構如下式(1)所示：

。

眾所周知，對於藥品的生產製程有著嚴格要求，藥品活性成分的純度將直接影響藥品品質和安全有效性。優化簡化合成路線，嚴格控制中間體的純度，對改善藥物生產、優化品質控制和劑型開發等具有非常重要的作用。

CN105705509公開了式(1)化合物的合成方法，其中流程4中藉由步驟B得到中間體化合物2-{(3E)-4-[3-甲基4-({5-(丙-2-基)-3-[(2,3,4,6-四-乙醯基-ß-D-吡喃葡萄糖基)氧基]-1H-吡唑-4-基}甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(製備例12b所得化合物)，其為黃色泡沫狀物，收率68.6%，純度94%，該步驟涉及矽膠柱純化，生產效率低，成本高，且品質可控性差；藉由流程4步驟C得到中間體2-{(3E)-4-[3-甲基4-({5-(丙-2-基)-3-[(2,3,4,6-四-乙醯基-ß-D-吡喃葡萄糖基)氧基)-1H-吡唑-4-基}甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(製備例18所得化合物)，其為黃色固體，純度為95.0%；上述的兩步驟所得中間體化合物純度均較低。而且CN105705509在其公開文本說明書0141和0142段所述方法製備式(1)化合物純度為96.7%。所得最終化合物純度不高，不利於後續藥物製備過程。

因此，針對上述製程的缺陷，亟待開發新的合成式(1)化合物的中間體及式(1)化合物的合成路線，簡化生產製程流程、提高產品品質可控性。

本發明所要解決的技術問題是克服先前技術的不足，提供合成式(1)所示的化合物的新的關鍵中間體，包括式(9c)所示的化合物，以及(10c)所示的化合物或其鹽；進一步地，本發明還提供了上述中間體的製備方法，以及式(1)所示的化合物的新合成路線。根據本發明的製備方法，式(9c)所示的化合物能夠以晶體形式析出；式(10c)所示的化合物或其鹽能夠以晶體形式析出，這使得中間體的粗品純度高，使式(1)所示的化合物的合成製程大大簡化、成本低、收率高、易於工業化生產。利用本發明的關鍵中間體和合成路線可生產得到高純度的式(1)所示的化合物。

本發明的目的之一在於提供合成SGLTs抑制劑式(1)所示的化合物的關鍵中間體。

本發明的另一目的在於提供所述關鍵性中間體的製備方法。

本發明的另一目的在於提供所述關鍵性中間體在製備式(1)所示的化合物中的用途。

本發明的另一目的在於提供一種式(1)所示的化合物的製備方法。

本發明的第一個方面涉及一種式(9c)所示的化合物，

其中Piv是特戊醯基。

本發明的另一方面關於一種式(9c)所示的化合物的製備方法，包括將式(16)所示的化合物或其鹽，和式(17)所示的化合物反應獲得式(9c)所示的化合物：

其中，X為離去基團，Piv是特戊醯基。

在式(9c)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，離去基團X可以選自鹵素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯，更佳為鹵素。

本文中，所述的“鹵素”是指氟、氯、溴和碘等。

本文中，“Boc”是指第三丁氧羰基。

在式(9c)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，式(16)所示的化合物的鹽可以為鹽酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽或琥珀酸鹽等。

在式(9c)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，反應在鹼性條件下，在第一反應溶劑中進行。

在本發明的式(9c)所示的化合物的製備方法的一個實施方案中，中間體式(9c)所示的化合物的製備步驟如下： (1)、將式(16)所示的化合物在鹼性條件下，在第一反應溶劑中與式(17)所示的化合物反應4-5h，反應在40-45℃的溫度下進行； (2)、反應結束降溫後過濾、使用第一有機溶劑和水溶解過濾所得固體以除去無機鹽，加第一不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥得式(9c)所示的化合物。

在一些實施方式中，第一有機溶劑可以為乙酸乙酯。

在一些實施方式中，第一不良溶劑可以選自乙腈、甲基第三丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及環己烷中的一種或其任意組合。

在前述的(9c)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，鹼性條件使用的鹼可以為碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸氫鹽等。在具體實施過程中，碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸氫鹽所對應的陽離子可以選自鹼金屬元素。

根據本發明，第一反應溶劑沒有特別限制，較佳可溶解式(16)和式(17)所示的化合物的溶劑。

作為實例，第一反應溶劑可以選自極性溶劑中的一種、兩種或多種。

例如，在前述的(9c)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，第一反應溶劑可以選自乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃及乙酸乙酯中的一種或其任意組合。

本發明的另一方面關於一種式(10c)所示的中間體化合物，或其鹽，

其中Piv是特戊醯基。

較佳地，式(10c)所示的化合物的鹽為甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。

本發明的另一方面關於一種式(10c)所示的化合物或其鹽的製備方法，其包括：將式(9c)所示的化合物與酸反應，獲得式(10c)化合物或其鹽；

其中Piv是特戊醯基。

在本發明的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽的製備方法的一個實施方案中，其包括： (a)、將式(9c)所示的化合物在第二反應溶劑中與酸反應2-3h，反應在15-20℃的溫度下進行；第二反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一種或其任意組合；酸為甲磺酸、對甲苯磺酸及對甲苯磺酸一水合物中的一種或其任意組合； (b)、反應結束後使用鹼中和過量酸，加入第二不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥得式(10c)所示的化合物或其鹽。

在一些實施方式中，用於中和過量酸的鹼選自氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀及氫氧化鈉中的一種或其任意組合。

在一些實施方式中，第二不良溶劑選自正庚烷、正己烷、環己烷及甲基環己烷中的一種或其任意組合。

在一些實施方式中，用於中和過量酸的鹼為氫氧化鉀；第二不良溶劑為正庚烷。

在步驟(a)的具體實施過程中，可以將酸分批加入到第二反應溶劑中。

本發明的另一方面關於前述的式(9c)所示的化合物，或前述的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽在製備式(1)所示的化合物中的用途；

。

本發明的另一方面涉及一種式(1)所示的化合物的製備方法，其包括： (I)、將式(10c)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下水解或者醇解獲得式(11)所示的化合物；

； (II)、將式(11)所示的化合物與乙酸反應獲得式(1)所示的化合物；

。

本發明式(1)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，式(10c)所示的化合物或其鹽可以由以下方法製得： (III)、將式(16)所示的化合物或其鹽，和式(17)所示的化合物反應獲得式(9c)所示的化合物，其中X是離去基團，Piv是特戊醯基；

; (IV)、將式(9c)所示的化合物與酸反應獲得式(10c)所示的化合物或其鹽；

。

本發明式(1)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，在步驟(I)中：將式(10c)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下水解或者醇解，反應在45-50℃的溫度下進行，反應結束降溫後過濾得含有式(11)所示的化合物的濾液；其中，水解使用含水的乙醇及甲醇中的一種或兩種；醇解使用無水的乙醇及甲醇中的一種或兩種；鹼性條件使用的鹼選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、DBU(1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-十一碳-7-烯)、甲醇鈉及乙醇鈉中的一種或其任意組合；在步驟(II)中：將所得含有式(11)化合物的濾液加入乙酸，攪拌後，滴加乙酸乙酯和水，繼續攪拌3-4小時；反應結束後過濾、淋洗、真空乾燥得式(1)所示的化合物。

本發明式(1)所示的化合物的製備方法的一些實施方式中，在步驟(III)中：將式(16)所示的化合物或其鹽，和式(17)所示的化合物在鹼性條件下，在第一反應溶劑中反應4-5h獲得式(9c)所示的化合物，反應在40-45℃的溫度下進行，其中化合物(17)的離去基團X選自鹵素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯；式(16)所示的化合物的鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽；鹼性條件使用的鹼選自碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及磷酸氫鹽中的一種或其任意組合；所述第一反應溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及乙酸乙酯中的一種或其任意組合；反應結束降溫後過濾、使用第一有機溶劑和水溶解過濾所得固體以除去無機鹽，加第一不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥得式(9c)所示的化合物；較佳地，所述第一有機溶劑為乙酸乙酯；還較佳地，第一不良溶劑選自乙腈、甲基第三丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及環己烷中的一種或其任意組合；在步驟(IV)中，其包括以下步驟： (a1)、將式(9c)所示的化合物在第二反應溶劑中與酸反應2-3h，反應在15-20℃的溫度下進行，所述第二反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一種或其任意組合；酸為甲磺酸或對甲苯磺酸及對甲苯磺酸一水合物中的一種或其任意組合； (b1)、反應結束後使用鹼中和過量酸，加入第二不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥得式(10c)所示的化合物或其鹽；在一些實施方式中，用於中和過量酸的鹼選自氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀及氫氧化鈉中的一種或其任意組合。

在步驟(IV)的具體實施過程中，可以將酸分批加入到第二反應溶劑中。

本發明的有益效果在於： 1)本發明提供了新的式(9c)所示的化合物、式(10c)所示的化合物或其鹽，以及它們的製備方法。發明人藉由大量的實驗篩選和驗證後意外的發現，無論是式(9c)所示的化合物，還是式(10c)所示的化合物或其鹽均容易以晶體的形式析出，與原製程(CN105705509A)中製備例12b所得化合物和製備例18所得化合物相比，更易分離純化。 2)本發明提供了一種新的式(1)所示的化合物的製備方法，新的製備方法與原有製程相比，簡化了生產製程，降低了生產成本，產品品質得到了較大提升(粗品純度可達99%以上)，更易於工業化生產。 3)本發明提供了一種式(9c)所示的化合物、式(10c)所示的化合物在製備式(1)所示的化合物的方面的用途。由於式(9c)所示的化合物、式(10c)所示的化合物或其鹽更易純化，可更有利的保證藥品品質可控。

為了使本發明所解決的技術問題、技術方案及有益效果更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明作進一步的說明。下述實施例中，除非另有說明，所述的試驗方法具體條件通常按照常規條件或製造廠商建議的條件實施；所述原料、試劑均藉由市售獲得或者使用公開信息製備；所述的百分比、比例或份數等按照重量計算。

在本發明的一個較佳實施方式中，製備式(1)化合物的完整反應路線如下所示：

。上述路線只是針對本發明的發明目的提出的反應路線中的一條，並不對本發明構成限制。

其中，式(16)所示的化合物，以及式(17)所示的化合物均可以採用已公開的方法來製備，對於式(16)及式(17)所示的化合物的具體製備過程，本發明在此不進行贅述。

實施例 1 將626g式(16)所示的化合物、6L乙腈、840g碳酸銫和1770g 2,3,4,6-四-O-特戊醯基-α-D-葡萄糖基溴(式(17)所示的化合物)依次加至反應釜中，加熱至40℃~45℃，反應4~5h後降溫至20~25℃，過濾，所得固體用乙腈淋洗一次；濾餅用8L乙酸乙酯和10L水溶解後分液，有機相濃縮至約3L，加入10L乙腈，攪拌12h，析出固體，過濾，濾餅用乙腈淋洗，60℃真空乾燥24h，得類白色晶體，式(9c)所示的化合物652g，收率61%，HPLC純度98.52%，熔點為180.0~182.1℃。¹ HNMR (400MHz, MeOD) (參見圖1):δ 7.10(s, 1H)，7.03(d,J =8.0Hz, 1H)，6.86(d,J =8.0Hz, 1H)，6.39(d,J =15.6, 1H)，6.19-6.12(m,1H)，5.59(d,J =8.4Hz, 1H)，5.40-5.35(t,J =9.6Hz, 1H)，5.17-5.06(m, 2H)，4.18-4.14(dd,J =12.4Hz, 4.4Hz, 1H), 4.10-4.06(dd,J =12.4Hz, 1.6Hz, 1H)，3.92-3.89(dd,J =10Hz, 2.4Hz, 1H),3.64-3.54(dd,J =20Hz, 16.8Hz, 2H), 3.31-3.30(m, 4H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.37-2.29(m, 11H), 1.63-1.38(m, 17H), 1.15-1.05(m, 42H)。MS(m/z)：1035.7(M+H)，1057.6(M+Na)。將640g式(9c)所示的化合物和6.4L乙酸乙酯依次加至反應釜中，降溫至15℃~20℃。分批加入1176g一水合對甲苯磺酸，反應2~3h；反應結束後加入3.5L 9%的氫氧化鉀水溶液，攪拌10min，分液，棄去水相。有機相用依次用3.5L 9%和3.5L 3%的氫氧化鉀水溶液洗滌後濃縮至2.5L。殘留物中加入21L正庚烷，加畢，繼續攪拌12h；過濾，濾餅用正庚烷淋洗；濾餅60℃真空乾燥24h，得白色晶體，式(10c)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽550g，收率80%，純度97.59%，熔點為168.0~169.2℃。¹ HNMR(400MHz, MeOD)(參見圖2): δ7.72(d,J =7.6Hz, 2H), 7.24(d,J =8.0Hz, 2H), 7.10(s, 1H)，7.03(d,J =8.0Hz, 1H)，6.86(d,J =8.0Hz, 1H)，6.39(d,J =15.6,1H)，6.19-6.12(m, 1H)，5.60(d,J =8.0Hz, 1H)，5.41-5.37(t,J =9.6Hz, 1H)，5.17-5.06(m, 2H)，4.18-4.14 (dd,J =12.4Hz, 4.0Hz, 1H), 4.10-4.07(d,J =11.6Hz, 1H)，3.94-3.91(dd,J =7.2Hz, 2.8Hz, 1H), 3.64-3.54(dd,J =20.0Hz, 16.8Hz, 2H), 3.31-3.30(m,4H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.49-2.29(m, 14H), 1.78-1.44(m, 8H), 1.15-1.05(m, 42H)。MS(m/z)：935.7(M+H)。將82.6g氫氧化鉀，5.5L無水乙醇和550g式(10c)所示的化合物的對甲苯磺酸鹽依次加至反應釜中，45~50℃下攪拌約4h。降溫至20~25℃，過濾，固體用乙醇淋洗，合併濾液和淋洗液，在其中加入65g乙酸，攪拌15min。反應液減壓濃縮至約1.5L，再加入52g乙酸。攪拌20min後，滴加4.5L含3%水的乙酸乙酯和160mL純化水。滴畢，繼續攪拌3~4h。過濾，濾餅用含3%水的乙酸乙酯淋洗。固體轉移至反應釜中，加入500mL水，攪拌18h。過濾，濾餅依次用水和乙醇/乙酸乙酯混合溶劑淋洗。濾餅35~40℃真空乾燥4h，得白色固體，式(1)所示的化合物245g，收率75%，純度99.55%。¹ HNMR(400MHz, MeOD)(參見圖3):δ 7.11(s, 1H)，7.05(d,J =7.6Hz,1H)，6.89(d,J =8.0Hz,1H)，6.39(d,J =16.0, 1H)，6.20-6.13(dt,J =15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 5.03-5.01(m, 1H)，3.83(d,J =11.2, 1H), 3.71-3.59(m, 3H)，3.35-3.30(m, 4H), 3.09-3.06(t,J =6Hz, 4H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.49-2.31(m, 6H), 2.30(s, 3H), 2.26(s, 2H), 1.90(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.44-1.43(m, 2H), 1.13(d,J =6.8Hz, 3H), 1.11(d,J =6.8Hz, 3H)，MS(m/z)：599.5(M+H)。

實施例2 將5.00kg式(16)所示的化合物的馬來酸鹽、40L四氫呋喃、5.47kg磷酸鉀和11.67kg 2,3,4,6-四-O -特戊醯基-α-D-葡萄糖基溴(式(17)所示的化合物)依次加至反應釜中，加熱至40~45℃，反應4~5h後降溫至15~25℃，過濾，固體用四氫呋喃淋洗一次。濾餅用36L乙酸乙酯和20L水溶解後分液。有機相濃縮至約18L，加入64L乙腈，攪拌15h。過濾，濾餅用乙腈淋洗，60℃真空乾燥24h，得類白色晶體，式(9c)所示的化合物4.50kg，收率57%，HPLC純度99.19%。將4.45kg，式(9c)所示的化合物和45L乙酸丁酯依次加至反應釜中，降溫至15℃~20℃。分批加入4.13kg甲磺酸，反應2~3h。加入22L 9%的氫氧化鉀水溶液，攪拌10min，分液，棄去水相。有機相用依次用10L 9%，4.5L 10%和2L 2.5%的氫氧化鉀水溶液洗滌後濃縮至15L。殘留物中加入68L正庚烷，加畢，繼續攪拌12h。過濾，濾餅用正庚烷淋洗一次。固體60℃真空乾燥24h，得白色晶體，式(10c)所示的化合物的甲磺酸鹽4.37kg，收率99%，純度97.94%。將0.73kg氫氧化鉀，43L甲醇和4.30kg式(10c)所示的化合物依次加至反應釜中，45~50℃下攪拌4h。降溫至20~25℃，過濾，濾液中加入0.56kg乙酸，攪拌15min。反應液減壓濃縮至約15L，加入0.40g乙酸。攪拌10min後，滴加39L含3%水的乙酸乙酯和1.3L純化水。滴畢，繼續攪拌約2h。過濾，濾餅用含3%水的乙酸乙酯淋洗一次。固體轉移至反應釜中，加入3.5L水，攪拌18h。過濾，濾餅依次用水和乙醇/乙酸乙酯混合溶劑淋洗。濾餅35~40℃真空乾燥，得白色固體，式(1)所示的化合物(1)1.84kg，收率67%，純度99.65%。

綜上可知，本發明藉由新的關鍵中間體式(9c)所示的化合物，及式(10c)所示的化合物或其鹽，大大簡化了製備製程。同時，由於關鍵中間體式(9c)所示的化合物，及式(10c)所示的化合物或其鹽可以以晶體的形式析出，易於純化，使式(1)所示的化合物的純度較原製備路線相比大大提高(粗品純度可達99%以上)，有效實現產品的品質可控。同時本發明的製備方法還縮短了生產週期、降低了生產成本，有效提高了生產效率，更利於工業化生產。

上述實施例的作用在於說明本發明的實質性內容，但並不以此限定本發明的保護範圍。本案所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和保護範圍。

無。

為了更清楚地說明本發明實施例和先前技術的技術方案，下面對實施例和先前技術中所需要使用的圖式作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的圖式僅僅是本發明的一些實施例，對於本案所屬技術領域中具有通常知識者來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些圖式獲得其他的圖式。

圖1為式(9c)所示的化合物的核磁譜圖。

圖2為式(10c)所示的化合物的核磁譜圖。

圖3為式(1)所示的化合物的核磁譜圖。

Claims

一種下式(9c)所示的化合物：
其中，Piv是特戊醯基。
一種請求項1所述的式(9c)所示的化合物的製備方法，其包括將式(16)所示的化合物或其鹽，和式(17)所示的化合物反應，獲得式(9c)所示的化合物，
其中，Piv是特戊醯基，X為離去基團。
如請求項2所述的製備方法，其中該離去基團X選自鹵素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯。
如請求項2或3所述的製備方法，其中該式(16)所示的化合物的鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽或琥珀酸鹽。
如請求項2或3所述的製備方法，其中該反應在鹼性條件下，在第一反應溶劑中進行。
如請求項2或3所述的製備方法，其包括以下步驟：(1)將該式(16)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下，在第一反應溶劑中與該式(17)所示的化合物反應4-5小時，反應在40-45℃的溫度下進行；(2)反應結束降溫後過濾、使用第一有機溶劑和水溶解除去無機鹽，加第一不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥獲得該式(9c)所示的化合物，該第一有機溶劑為乙酸乙酯；該第一不良溶劑選自乙腈、甲基第三丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及環己烷中的一種或其任意組合。
如請求項5所述的製備方法，其中該鹼性條件使用的鹼選自碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及磷酸氫鹽中的一種或其任意組合；該第一反應溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及乙酸乙酯中的一種或其任意組合。
一種式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽，
其中，Piv是特戊醯基。
如請求項8所述的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽，其中該式(10c)所示的化合物的鹽為甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
一種請求項8所述的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽的製備方法，其包括：將式(9c)所示的化合物與酸反應，獲得式(10c)化合物或其鹽；
如請求項10所述的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽的製備方法，其包括以下步驟：(a)將該式(9c)所示的化合物在第二反應溶劑中與酸反應2-3小時，反應在15-20℃的溫度下進行，該第二反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一種或其任意組合；該酸為甲磺酸、對甲苯磺酸及對甲苯磺酸一水合物中的一種或其任意組合；(b)反應結束後使用鹼中和過量酸，加入第二不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥獲得該式(10c)所示的化合物或其鹽。
如請求項11所述的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽的製備方法，其中，在步驟(a)中，將該酸分批加入到該第二反應溶劑中；在步驟(b)中，用於中和過量酸的該鹼選自氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀及氫氧化鈉中的一種或其任意組合；該第二不良溶劑選自正庚烷、正己烷、環己烷及甲基環己烷中的一種或其任意組合。
一種請求項1所述的式(9c)所示的化合物，或請求項8所述的式(10c)所示的中間體化合物、或其鹽在製備式(1)所示的化合物中的用途；
一種式(1)所示的化合物的製備方法，其包括以下步驟：(I)將式(10c)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下水解或者醇解獲得式(11)所示的化合物；
(II)將該式(11)所示的化合物與乙酸反應獲得式(1)所示的化合物：
如請求項14所述的製備方法，其中該式(10c)所示的化合物或其鹽由以下方法製得：(III)將式(16)所示的化合物或其鹽，和式(17)所示的化合物反應獲得式(9c)所示的化合物，其中該X是離去基團，該Piv是特戊醯基，
(IV)將該式(9c)所示的化合物與酸反應獲得式(10c)所示的化合物或其鹽；
如請求項14或15所述的製備方法，其中，在步驟(I)中：將該式(10c)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下水解或者醇解，反應在45-50℃的溫度下進行，反應結束降溫後過濾獲得含有該式(11)所示的化合物的濾液；其中，該水解使用含水的乙醇及甲醇中的一種或兩種；該醇解使用無水的乙醇及甲醇中的一種或兩種；該鹼性條件使用的鹼選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、DBU、甲醇鈉及乙醇鈉中的一種或其任意組合；在步驟(II)中：將所得含有該式(11)所示的化合物的濾液加入乙酸，攪拌後，滴加乙酸乙酯和水，繼續攪拌3-4小時；反應結束後過濾、淋洗、真空乾燥獲得該式(1)所示的化合物。
如請求項15所述的製備方法，其中，在步驟(III)中：將該式(16)所示的化合物或其鹽，和該式(17)所示的化合物在鹼性條件下，在第一反應溶劑中反應4-5小時獲得該式(9c)所示的化合物，反應在40-45℃的溫度下進行，其中該化合物(17)的離去基團X選自鹵素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯；該式(16)所示的化合物的鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽；該鹼性條件使用的鹼選自碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及磷酸氫鹽中的一種或其任意組合；該第一反應溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及乙酸乙酯中的一種或其任意組合；反應結束降溫後過濾、使用第一有機溶劑和水溶解除去無機鹽，加第一不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥獲得該式(9c)所示的化合物；該第一有機溶劑為乙酸乙酯；該第一不良溶劑選自乙腈、甲基第三丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷及環己烷中的一種或其任意組合；在步驟(IV)中，其包括以下步驟：(a1)將該式(9c)所示的化合物在第二反應溶劑中與酸反應2-3小時，反應在15-20℃的溫度下進行，該第二反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及三氯甲烷中的一種或其任意組合；該酸為甲磺酸或對甲苯磺酸及對甲苯磺酸一水合物中的一種或其任意組合；該酸分批加入到該第二反應溶劑中；(b1)反應結束後使用鹼中和過量酸，加入第二不良溶劑析出固體、過濾後真空乾燥獲得該式(10c)所示的化合物或其鹽；用於中和過量酸的鹼選自氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀及氫氧化鈉中的一種或其任意組合；該第二不良溶劑選自正庚烷、正己烷、環己烷及甲基環己烷中的一種或其任意組合。