CN102838656B - 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：a）将溶剂加入反应容器中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，冰浴，滴加短链胺溶液至溶液澄清，撤去冰浴，加入其余的短链胺溶液，滴毕室温反应，水浴减压浓缩去除过量的短链胺至pH＝6~7，静置析晶，过滤，滤饼常压干燥，即得粗品；b）粗产品在室温下加水溶解，搅拌下滴加短链醇进行析晶纯化，即得。采用该制备方法制备L－丙氨酰－L－谷氨酰胺，避开了剧毒的水合肼，操作起来更安全，其制品纯度高，旋光度高，杂质含量低。

Description

一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法。 

背景技术

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，简称丙谷二肽，德国Fresenius AG研制， 1995年在德国上市，1999年在中国上市，商品名为20%dipep-tamin(力肽)。力肽具有促进正氮平衡、调节肌蛋白合成的作用，作为肠外营养的重要组成成分，可以防止因长期应用肠外营养而引起的小肠黏膜通透性增强和萎缩，并可增强免疫功能和防止菌血症的发生，用于那些需要补充谷氨酰胺的病人，包括那些处于分解代谢和高代谢状况的病人。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺结构式如下：

专利CN1651456公开了用邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽制备成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，具体是：邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽溶于含等摩尔的弱碱水溶液中，再加入等摩尔的水合肼室温放置48h即可脱除保护基；或者将邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺二肽溶于低级醇溶液中或低级醇一水混合溶液中，加入等摩尔的水合肼进行反应，即得。水合肼为高毒性的氨化试剂，具有强吸湿性、强碱性和强腐蚀性，吸入该物质蒸气，刺激鼻和上呼吸道，还可以出现头晕、恶心和中枢神经系统兴奋；液体或蒸气对眼有刺激作用，可致眼的永久性损害；对皮肤有刺激性，某些接触者可发生皮炎，长时间皮肤反复接触，可经皮肤吸收引起中毒。应用高毒性的肼类制备药品，既不利于环境保护，也不利于操作安全，另外，肼类残留难以完全去除干净，影响人体的用药安全。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种制备过程更安全可靠的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其制品纯度高，旋光度高，杂质含量低。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：

a）       将溶剂加入反应容器中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，冰浴，加入短链胺至溶液澄清，撤去冰浴，加入其余的短链胺，加入完毕室温反应，水浴减压浓缩去除过量的短链胺至pH＝6~7，静置析晶，过滤，滤饼常压干燥，即得L－丙氨酰－L－谷氨酰胺粗品；

b）粗产品在室温下加水溶解，搅拌下滴加短链醇进行析晶纯化，即得。

步骤（a）中所述的溶剂为甲醇或乙醇中的任意一种，所述的冰浴温度为5℃~10℃。所述的短链胺为甲胺、丙胺中的任意一种，优选甲胺；所述的N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺与短链胺的摩尔比为1:2~6，优选1:4。所述的室温反应时间为6-10h。所述的水浴减压浓缩温度为25~35℃，优选为30℃。

步骤（b）中所述的加水量为粗品重量的2~3倍，优选加水量为粗品重量的2.5倍；所述的短链醇为甲醇、乙醇中的任意一种，优选乙醇；滴加短链醇的体积为水的体积的3~5倍，优选为4倍。

本发明L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，详细步骤为：

a）       将溶剂加入反应容器中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，5℃~10℃冰浴，加入短链胺至溶液澄清，撤去冰浴，加入其余的短链胺，加入完毕室温反应6-10h，25~35℃水浴减压浓缩去除过量的短链胺至pH＝6~7，静置析晶，过滤，滤饼常压干燥，即得粗品；

b）粗产品在室温下加粗产品重量1~3倍量的水溶解，搅拌下滴加加水量3~5倍体积的短链醇进行析晶纯化，即得。

本发明的有益效果为： 

（1）采用本发明的制备方法，避开了剧毒的水合肼，而采用毒性较低的有机胺，增加操作的安全性，同时也避免了剧毒的肼类物质的残留。

（2）本发明在低温下操作，产品收率及质量可得到明显提高，检验结果表明，本发明方法制备的产品与上市样品相比，比旋度更高，杂质含量更低，有机溶剂残留低，纯度更高，成品品质更好。

（3）采用本发明方案，可大大简化已有方案中的后处理方法，无需额外加有机酸或无机酸来进行pH调节，直接析晶得到粗品，简化了操作步骤。

（4）采用本发明方案，降低生产成本及三废，减少了现有工艺中的水提取产品步骤，使水的用量大大减少，有机溶剂醇或甲醇的用量也相应减少。

附图说明

图1为实施例1制备的产品的红外鉴别图谱。

图2为实施例2制备的产品的红外鉴别图谱。

图3为实施例3制备的产品的红外鉴别图谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

实施例1

将无水甲醇7000 mL加入10L反应瓶中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺694g（摩尔比N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺：甲胺：＝1:6），冰浴冷却5℃~10℃，滴加40%甲胺水溶液862g至溶液澄清，撤去冰浴，慢慢滴加其余的甲胺溶液，加入完毕室温反应6h，30℃水浴减压浓缩去除过量的甲胺至PH＝6~7，静置析晶10h，过滤，滤饼常压干燥得425g白色固体，收率96%，HPLC：99%。

称取400g粗品，加水800ml搅拌溶液澄清，慢慢滴加4000ml甲醇，加入完毕，室温搅拌2h，过滤，滤饼60℃干燥得388g，收率97%。红外鉴别图谱见附图1。

实施例2

将无水乙醇5000 mL加入10L反应瓶中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺694g（摩尔比N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺：甲胺：＝1:4），冰浴冷却5℃~10℃，滴加33%甲胺甲醇溶液575g至溶液澄清，撤去冰浴，慢慢滴加其余的甲胺溶液，加入完毕室温反应8h，25℃水浴减压浓缩去除过量的甲胺至PH＝6~7，静置析晶10h，过滤，滤饼常压干燥得426g白色固体，收率96.4%，HPLC：99%。

称取400g粗品，加水1000ml搅拌溶液澄清，慢慢滴加4000ml乙醇加入完毕，室温搅拌2h，过滤，滤饼60℃干燥得390g，收率97.5%。红外鉴别图谱见附图2。

实施例3

将无水乙醇5000 mL加入10L反应釜中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺694 g，冰浴冷却5℃~10℃，通入丙胺气体至压力0.3~0.6MPa（摩尔比N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺：丙胺：＝1:2），通毕室温反应10h，35℃水浴减压浓缩去除过量的丙胺至PH＝6~7，静置析晶10h，过滤，滤饼常压干燥得420g白色固体，收率95%，HPLC：98.9%。

称取400g粗品，加水1200ml搅拌溶液澄清，慢慢滴加3600ml乙醇加入完毕，室温搅拌2h，过滤，滤饼60℃干燥得382g，收率95.5%。红外鉴别图谱见附图3。

对本发明实施例制备的L－丙氨酰－L－谷氨酰胺及市售的L－丙氨酰－L－谷氨酰胺（国药准字H20041353，哈尔滨三联药业有限公司）进行了检验，结果见表1：

 由表1的数据可知，本品与上市样品均符合标准规定，本发明方法制备的产品与上市样品相比，比旋度更高，杂质含量更低，有机溶剂残留低，纯度更高，品质更好。

Claims (4)

1.一种L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：

a） 将溶剂加入反应容器中，搅拌，然后加入N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，冰浴，加入短链胺至溶液澄清，撤去冰浴，加入其余的短链胺，滴毕室温反应，水浴减压浓缩去除过量的短链胺至pH＝6~7，静置析晶，过滤，滤饼常压干燥，即得L－丙氨酰－L－谷氨酰胺粗品；

b） 粗产品在室温下加水溶解，搅拌下滴加短链醇进行析晶纯化，即得；

所述步骤（a）中的溶剂为甲醇或乙醇中的任意一种，所述的冰浴温度为5℃~10℃；

所述步骤（a）中的短链胺为甲胺、丙胺中的任意一种，所述的N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺与短链胺的摩尔比为1:2~6；

所述步骤（a）中的室温反应时间为6-10h；

所述步骤（a）中的水浴减压浓缩温度为25~35℃；

所述步骤（b）中的加水量为粗品重量的2~3倍，所述的短链醇为甲醇、乙醇中的任意一种，滴加短链醇的体积为水的体积的3~5倍。

2.根据权利要求1所述的L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中的短链胺为甲胺，所述的N-邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺与短链胺的摩尔比为1:4。

3.根据权利要求1所述的L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中的水浴减压浓缩温度为30℃。

4.根据权利要求1所述的L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中的加水量为粗品重量的2.5倍，所述的短链醇为乙醇，滴加短链醇的体积为水的体积的4倍。