CN102070477A - 一种药用级醋酸赖氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药用级醋酸赖氨酸的制备方法，包括1)将含有L-赖氨酸的生物发酵液同醋酸反应，将反应液加入活性炭进行至少一次脱色，然后浓缩结晶，得醋酸赖氨酸粗品；2)将步骤1)获得的醋酸赖氨酸粗品加入蒸馏水溶解，进行至少一次脱色，再精滤、浓缩结晶。根据本发明制备的药用级醋酸赖氨酸，各项指标均符合药典标准，而且用赖氨酸发酵液制备药用级醋酸赖氨酸，无苛刻的反应条件，适合工业化生产，由相对价廉的赖氨酸发酵液制备药用级醋酸赖氨酸晶体可以最大程度实现价值的增值。

Description

一种药用级醋酸赖氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药用级醋酸赖氨酸的制备方法。
背景技术
醋酸赖氨酸是人体必需的氨基酸之一，具有补充蛋白质的营养效果，在医药上可用于配制氨基酸注射液和口服制剂。用于配制氨基酸注射液和口服制剂；利尿剂的辅助药物，治疗因血中氯化物减少而引起的铅中毒现象；可与酸性药物生成盐来减轻不良反应。
目前市场上供应的主要是以营养为目的的食品级醋酸赖氨酸。食品级醋酸赖氨酸中含有微量的杂糖，金属含量超标，颜色发黄等。而制备符合药典标准的药用级醋酸赖氨酸的方法大多由食品级醋酸赖氨酸精制而得，成本较高，步骤繁琐，限制了其在制药上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药用级醋酸赖氨酸的方法。
本发明提供的药用级醋酸赖氨酸的制备方法，包括如下步骤：
1)将含有L-赖氨酸的生物发酵液同醋酸反应，将反应液加入活性炭进行至少一次脱色，然后浓缩结晶，得醋酸赖氨酸粗品；
2)将步骤1)获得的醋酸赖氨酸粗品加入蒸馏水溶解，再次进行至少一次脱色，再精滤、浓缩结晶。
其中，所述的生物发酵液中L-赖氨酸的质量百分比为30～40％。
在一种实施方案中，本发明的药用级醋酸赖氨酸的制备方法还可包括用阳离子交换树脂去除步骤2)中精滤后的溶液中的氯离子，或用终浓度为0.1～0.5g/L的乙酸钙去除步骤2)中精滤后的溶液中的硫酸根离子，或用终浓度为0.05～0.1g/L的饱和碳酸钠溶液去除步骤2)中精滤后的溶液中的金属离子或其组合，使溶液各项指标符合药典标准(表1)。
表1中国药典标准
  检查项目   2000版中国药典标准
  透光率   ≥98.0％
  氯化物   ≤0.02％
  硫酸盐   ≤0.02％
  其他氨基酸   ≤0.2％
  金属离子   ≤10ppm
根据本发明，用于去除醋酸赖氨酸溶液中的氯化物的阳离子交换树脂可选用本领域公知的任何阳离子交换树脂，优选732型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
根据本发明，醋酸的加入量根据反应液的pH值而定，在含有L-赖氨酸的生物发酵液(pH＝7.5～10.5)中加入醋酸，直到反应液的pH值为5.5～6.5，优选的反应液的pH值为6.0。
根据本发明，含有L-赖氨酸的生物发酵液同醋酸反应的反应温度优选为50～60℃，反应时间优选为4～6h。
根据本发明，反应结束后，至少用活性脱色一次，使溶液的透光率不低于95.0％，优选使用的活性炭的用量为5～15g/L，优选用量为8～12g/L，脱色的温度优选为50～60℃。
根据本发明，将赖氨酸粗品加入蒸馏水溶解，再次进行至少一次脱色，使溶液的透光率不低于99.0％，优选使用的活性炭的用量为5～15g/L，优选用量为8～12g/L，脱色的温度优选为50～60℃。
根据本发明，可用孔径为50μm的微孔滤膜过滤器对符合透光率要求的醋酸赖氨酸溶液进行精滤，除去微小杂质。
本发明以含有L-赖氨酸的发酵液为原料制备医药级醋酸赖氨酸，可以一步到位控制各项指标符合药典标准，缩短了制备医药级醋酸赖氨酸的工艺流程，简化了操作。本发明提供的赖氨酸发酵液制备药用级醋酸赖氨酸的方法，无苛刻的反应条件，适合工业化生产，由相对价廉的赖氨酸发酵液制备药用级醋酸赖氨酸晶体可以最大程度实现价值的增值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
根据张伟国报道的L-赖氨酸发酵的研究(发酵科技通讯，2005，34(1))公开的方法发酵L-赖氨酸。将70L的赖氨酸发酵液(含L-赖氨酸30％)加入到100L反应釜中，搅拌下升温至55℃，开始缓慢滴加冰乙酸，调节反应液的pH为6.0，停止滴加。保温反应5h，加入活性炭1.0kg，保温脱色1h，趁热过滤，得澄清液。压回反应釜中，用0.8kg的活性炭，保温脱色1h，再次进行脱色，使反应液透光率为96.0％。于75℃时进行真空浓缩，浓缩至密度1.26～1.30g/cm3时，开始以5℃/h的速率降温至55℃，有白色细小晶体生成，保温缓慢搅拌3h后，以2℃/h的降温速率降温至35℃析出大量白色晶体。放料，甩滤。得醋酸赖氨酸晶体粗品。
将上述晶体粗品溶解于蒸馏水中配成50％浓度的水溶液，加入活性炭0.8kg，50℃时保温脱色1.5h，以进一步提升醋酸赖氨酸的色度，趁热过滤，得澄清滤液，滤液透光率为99.3％。再将滤液用孔径为50μm的微孔滤膜过滤器进行精滤，精滤后溶液取样检测氯化物、硫酸盐、铁盐、其他氨基酸。
经检测发现，精滤后的溶液中各项指标均符合药典标准。将符合药典标准的精滤液压入结晶釜进行真空浓缩，浓缩温度为75-80℃，浓度控制范围为85％-90％，在6h内降温至55-60℃，加入晶种500g，保温缓慢搅拌养晶2-3h，8h内缓慢降温至35℃，离心甩滤得晶体20.8kg，收率为85％。
实施例2
根据张伟国报道的L-赖氨酸发酵的研究(发酵科技通讯，2005，34(1))公开的方法发酵L-赖氨酸。将70L的赖氨酸发酵液(含L-赖氨酸30％)加入到100L反应釜中，搅拌下升温至55℃，开始缓慢滴加冰乙酸，调节反应液的pH为5.5，停止滴加。保温反应5h，加入活性炭1.0kg，保温脱色2h，趁热过滤，得澄清液。测定其反应液透光率为95.5％。于75℃时进行真空浓缩，浓缩至密度1.26～1.30g/cm3时，开始以5℃/h的速率降温至55℃，有白色细小晶体生成，保温缓慢搅拌3h后，以2℃/h的降温速率降温至35℃析出大量白色晶体。放料，甩滤。得醋酸赖氨酸晶体粗品。
将上述晶体粗品溶解于蒸馏水中配成50％浓度的水溶液，加入活性炭0.8kg，50℃时保温脱色1.5h，趁热过滤，得澄清滤液，测定滤液透光率为98.5％，再次重复上述的脱色过程，测定滤液透光率为99.2％。再将滤液通过孔径为50μm的微孔滤膜过滤器进行精滤，精滤后溶液取样检测氯化物、硫酸盐、铁盐、其他氨基酸。
经检测发现，精滤后的溶液中金属离子浓度为15ppm，超出了药典标准，往滤液中加入饱和碳酸钠水溶调醋酸赖氨酸溶液碳酸根浓度为0.05g/L，PH至7.5～8.5，过滤除去金属盐。再将获得的溶液进行检测，各项指标均符合药典标准后加入醋酸调溶液PH＝6.0。将符合药典标准的精滤液压入结晶釜进行真空浓缩，浓缩温度为75-80℃，浓度控制范围为85％-90％，在6h内降温至55-60℃，加入晶种500g，保温缓慢搅拌养晶2-3h，8h内缓慢降温至35℃，离心甩滤得晶体20.5kg，收率为83.5％。
实施例3
根据张伟国报道的L-赖氨酸发酵的研究(发酵科技通讯，2005，34(1))公开的方法发酵L-赖氨酸。将70L的赖氨酸发酵液(含L-赖氨酸30％)加入到100L反应釜中，搅拌下升温至55℃，开始缓慢滴加冰乙酸，调节反应液的pH为6.5，停止滴加。保温反应5h，加入活性炭1.0kg，保温脱色2h，趁热过滤，得澄清液。压回反应釜中进行二次脱色，反应液透光率为96.5％。于75℃时进行真空浓缩，浓缩至密度1.26～1.30g/cm3时，开始以5℃/h的速率降温至55℃，有白色细小晶体生成，保温缓慢搅拌3h后，以2℃/h的降温速率降温至35℃析出大量白色晶体。放料，甩滤。得醋酸赖氨酸晶体粗品。
将上述晶体粗品溶解于蒸馏水中配成50％浓度的水溶液，加入活性炭0.8kg，60℃时保温脱色1h，趁热过滤，得澄清滤液，测定滤液透光率为99.5％。再将滤液通过孔径为50μm的微孔滤膜过滤器进行精滤，精滤后50％的溶液检查氯化物、硫酸盐、铁盐、其他氨基酸。
经检测发现，精滤后的溶液中氯化物和硫酸根质量百分比分别为0.032％和0.035％，超出了药典标准。加入终浓度为0.3g/L的乙酸钙，35～40℃下搅拌0.5～1h，过滤以除去硫酸根离子；再加入饱和碳酸钠水溶调醋酸赖氨酸溶液碳酸钠浓度为0.1g/L，过滤，滤液用乙酸调pH5.5～6.0，然后过732型阳离子交换树脂，至交换液中无氯离子(硝酸银试剂检测)，用氨水洗脱，浓缩至50％(质量浓度)除去游离氨，乙酸调pH至5.5～6.0。再将获得的溶液进行检测，各项指标均符合药典标准。将符合药典标准的精滤液压入结晶釜进行真空浓缩，浓缩温度为75-80℃，浓度控制范围为85％-90％，在6h内降温至55-60℃，加入晶种500g，保温缓慢搅拌养晶2-3h，8h内缓慢降温至35℃，离心甩滤得晶体20.0kg，收率为82.0％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种药用级醋酸赖氨酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将含有L-赖氨酸的生物发酵液同醋酸反应，将反应液加入活性炭进行至少一次脱色，然后浓缩结晶，得醋酸赖氨酸粗品；
2)将步骤1)获得的醋酸赖氨酸粗品加入蒸馏水溶解，进行至少一次脱色，再精滤、浓缩结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括用终浓度为0.1～0.5g/L乙酸钙去除步骤2)中精滤后的溶液中的硫酸根离子。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括用阳离子交换树脂去除步骤2)中精滤后的溶液中的氯离子。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，还包括用终浓度为0.05～0.1g/L的饱和碳酸钠溶液去除步骤2)中精滤后的溶液中的金属离子。
5.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，所述的生物发酵液中L-赖氨酸的质量百分比为30～40％。
6.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，在含有L-赖氨酸的生物发酵液中加入醋酸，调节反应pH值为5.5～6.5。
7.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，所述的含有L-赖氨酸的生物发酵液同醋酸反应的反应温度为50～60℃，反应时间为4～6h。
8.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中用活性炭脱色后，溶液的透光率不低于95.0％。
9.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中用活性炭脱色后，溶液的透光率不低于99.0％。
10.根据权利要求1～3任一项所述方法，其特征在于，所述的步骤2)中的精滤为用孔径为50μm的微孔滤膜过滤器进行过滤，除去微小杂质。
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