CN115417819B - 一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法 - Google Patents

一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种改进的甲磺酸酚妥拉明制备工艺，在盐酸酚妥拉明溶液中加入碱化的介孔MCM‑41,加热情况下搅拌反应，过滤，冷却滤液，抽滤，得白色固体，加入甲磺酸的乙醇溶液中，滴加乙酸乙酯，冷却析晶，冰水冲洗，真空干燥后得到甲磺酸酚妥拉明。

Description

一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法领域，具体而言是甲磺酸酚妥拉明的制备工艺改进，得到产品性能改善。
背景技术
甲磺酸酚妥拉明，化学名称：3-{[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-(4-甲苯基)氨基}苯酚甲磺酸盐(2-(N-[m-Hydroxyphenyl]-p-toluidinomethyl)imidazoline)。临床用于治疗肺充血或肺水肿的急性心力衰竭、勃起障碍，血管痉挛性疾病、手足发绀症、感性中毒性休克及嗜铬细胞瘤的诊断试验等。
现有合成方法包括以氯乙腈为原料制备2-氯甲基咪唑啉盐酸盐，将3‘-羟基-4-甲基二苯胺与2-氯甲基咪唑啉盐酸盐、二甲苯投入反应，生成盐酸酚妥拉明，盐酸酚妥拉明精制脱盐酸盐后加入甲磺酸生成甲磺酸酚妥拉明。现有技术认为烷基甲磺酸盐的高反应性可能导致其快速降解，同时酚妥拉明结构中含有有机酚，碱性条件下氧化加速，酚氧化为醌，产生变色，容易降低药物治疗效果，副作用较多，难于符合临床使用标准。
CN101463009B公开了一种甲磺酸酚妥拉明合成方法，其中步骤包括将获得的盐酸酚妥拉明固体，通过调节pH碱化，脱色、析结晶制备酚妥拉明，最后在异丙醇中成盐，以乙醇-乙酸乙酯的混合溶媒精制，得到甲磺酸酚妥拉明。制备酚妥拉明碱化过程中产生明显变色，需要脱色处理后结晶，可控性较差。得到的甲磺酸盐容易变色，乙酸乙酯有机溶剂有一定毒性，对氯排除不利，由于制备过程中需要两次无机碱调节，第一次生产酚妥拉明，然后活性炭脱色，继续加入碱第二次析晶，在脱色后的析晶过程中仍产生变色问题，特别是第二次碱化过程中变色较为迅速，成品中甲磺酸不稳定易降解。
CN101104603A,CN103408495B采用将酚妥拉明溶解在水中过硅胶层析柱，用氨水调PH值的方法，由于氨水对人体刺激较大，工业化生产操作困难，不适于大规模的工业化生产需要，另外硅胶层析也不利于大规模工业化，生产成本较高。
为了克服变色和杂质问题，现有技术采也有用氯仿/乙醇混合溶液进行精制析晶，将碱化液稀释并降低滴加速度提高结晶温度等方法，使得固体析出粗结晶，氯离子易于冲洗排除。此制备工艺过程一是结晶操作比较复杂，在降低滴速的过程中变色问题同时产生，同时碱液缓慢滴加过程中PH的变化导致结晶产物杂质较多，二是氯仿和乙醇有一定混溶性，使用二者作为混溶剂结晶产品导致析晶过程中损失较大收率偏低，氯仿也有比较大的毒性，后续难于清除；三是分步析晶的过程难于控制进程。
本发明依据上述工艺制备的产品均具有随时间易变色问题，并且由于氯离子去除和多步骤析晶问题，制备工艺较为繁琐，影响临床使用。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明通过了系统的研究和试验，采用碱化介孔材料作为媒介，简化了工艺流程，稳定了反应体系，减少了副产物生成。另外本发明还可包括结晶纯化过程，该结晶过程可以甲磺酸成盐过程结合，具有协同提高纯度的效果。本发明通过改变制备工艺，和结晶过程，降低成本，减少溶剂使用，得到较为纯净的高于药典标准的产品，在色差控制和痕量毒性杂质控制等方面均具有预料不到的技术效果，方便了临床药物使用，制备过程更为环保安全。
本发明采用的具体步骤包括：
步骤1)取酚妥拉明盐酸盐(化合物I)溶于水中，加入碱化的介孔MCM-41,加热情况下搅拌反应，过滤，冷却滤液，抽滤，得白色固体II，
步骤2)将上述白色固体加入甲磺酸的乙醇溶液中，加热溶解后，回流反应，趁热过滤，滤液中滴加乙酸乙酯，冷却析晶，抽滤，冰水冲洗，真空干燥后得到甲磺酸酚妥拉明(化合物III)。
其中碱化介孔MCM-41的制备方法包括：将介孔MCM-41材料和三羟甲基氨基甲烷粉末混合倒入搅拌器中搅拌均匀，转入配有冷凝器的反应设备中，40-80℃加热搅拌同时加入NaOH溶液，反应10-20min后，冷却过滤真空干燥；优选地，介孔MCM-41和三羟甲基氨基甲烷粉末的重量比1：1-2，NaOH溶液浓度2-5mol/L。
优选的，步骤1中的过滤为将反应液通过碱化的介孔MCM-41进行过滤；步骤2的过滤是将反应液通过滤纸或滤膜过滤；
更进一步的，所述滤纸包括但不限于玻璃纤维滤纸、纸质滤纸、定性分析滤纸、定量分析滤纸；滤膜包括但不限于微孔滤膜，聚丙烯类滤膜、尼龙滤膜、聚乙烯类滤膜、纤维素类滤膜，优选聚乙烯、聚丙烯类滤膜，例如聚偏二氟乙烯滤膜、聚四氟乙烯滤膜等。
优选的，步骤1中加入碱化的介孔MCM-41后，反应液的PH值为8.0-8.5，酚妥拉明盐酸盐和碱化的介孔MCM-41的重量比为1-15：1，优选5-9：1。
进一步的技术方案包括，步骤2的析晶过程中加入少量甲磺酸酚妥拉明晶种。
更进一步的，本发明制备方法中加入碱化介孔材料后，不需要再添加碱性物质，不需要进一步调节PH，只需要改变温度，所述制备方法包括步骤1和步骤2。
优选的，步骤1中加热搅拌温度为35-65℃，更优选40-55℃；冷却温度为0-15℃，更优选5-10℃；
优选的，步骤1中的过滤步骤包括，在温度为35-65℃，更优选40-55℃的情况下过滤；进一步地，反应液通过碱化的介孔MCM-41进行过滤；更进一步地，将反应瓶中的反应液及碱化的介孔MCM-41移入分液漏斗中进行过滤。
可选的技术方案，步骤1冷却滤液的过程中可以加入少量酚妥拉明碱晶种使得晶体加快析出。
优选的技术方案，反应瓶是密闭的；另一个优选的技术方案，反应瓶内通入氮气。
优选的，化合物II和甲磺酸重量比1-10：1，更优选2-7：1，更优选3-5：1，最优选4：1；乙酸乙酯和乙醇的体积比为1：1-5，更优选1：2-4；
优选的，步骤2中加热温度40-80℃；加入少量晶种加速析晶过程，冷却温度为0-15℃，优选5-10℃；
进一步的，在步骤1中搅拌反应时间0.5-2h，优选1h，步骤2中回流反应30-60min后在出现浑浊之前过滤；
本发明真空干燥温度30-110℃，优选40-70℃，其中水泵真空干燥温度优选50-90℃，更优选70-85℃。
本发明制备得到甲磺酸酚妥拉明≥99.5％，单杂含量≤0.05；
本发明乙酸乙酯购自广东硕谱生物科技有限公司，纯度99％；
三羟甲基氨基甲烷购自SIGMA公司；
酚妥拉明盐酸盐粗品购自比德医药科技有限公司或依照现有技术制备；
介孔MCM-41，即介孔二氧化硅颗粒，购自Bioparticles，纯度99.9％，孔径3.8nm，密度1.8g/cm3，比表面积800m2/g；
其他化学试剂及材料购自北京伊诺凯科技有限公司及SIGAMA公司。
本发明所述酚妥拉明盐酸盐若无特殊说明为酚妥拉明盐酸盐粗品，即购买或制备后无需析晶纯化步骤，获得方法可以依据现有技术已知的方法制备或购买市售的产品。
本发明有益效果包括：
1)制备过程中试验条件更为简化，反应体系较稳定，而且不需要对酚妥拉明盐酸盐粗品的精制析晶；特别是PH分步骤调节和析晶步骤得到简化，获得的产品不仅变色问题得到整体改善。
2)介孔材料可回收重复利用，减少有机试剂使用，环保安全。
3)本发明产品可以在制备和过滤过程中可去除氯离子，得到化合物纯度极高，单杂含量远远低于药典规定的标准；反应时间缩减，甲磺酸在体系中较稳定，析晶过程优化，相比现有技术控制了磺酸酯痕量杂质。
附图说明
图1：实施例1甲磺酸酚妥拉明的鉴定图谱。
具体实施方式
本发明实施例中的酚妥拉明盐酸盐粗品，购自市售产品或依照现有技术制备，未经析晶纯化步骤。
实施例1
将10g介孔MCM-41与15g三羟甲基氨基甲烷粉末混合，倒入搅拌器中搅拌均匀，转入配有冷凝器的反应釜中，40℃加热同时滴加2mol/L的NaOH溶液100ml，回流反应20min后，冷却至室温(20-25℃)，过滤后真空干燥，得到碱化的介孔MCM-41。
取酚妥拉明盐酸盐粗品10g，溶于200ml水中，置于反应瓶内，加入2g上述碱化的介孔MCM-41，反应瓶内通入氮气，加热至50℃，溶液PH约8.2，搅拌反应1h，至溶液略有浑浊后即刻转入分液漏斗中，反应液通过介孔材料缓慢过滤出得到滤液，滤液置于封闭瓶内自然冷却至室温后继续冷却20min至5-10℃，直至有白色沉淀，或者加入少量酚妥拉明碱结晶晶种加速固体析出过程，抽滤得到白色固体(酚妥拉明碱，mp169-171℃)；收率92％。
甲磺酸1g溶解于100ml乙醇中，倒入配有冷凝器的反应瓶中，加入4g上述白色固体，加热至60℃，通入少量氮气，回流反应30min后，保温情况下反应液通过滤纸过滤，过滤后的滤液继续在通风橱内进行回流反应，至溶液体积减少至50ml时体系开始浑浊，自然降温的同时滴加乙酸乙酯50ml，滴加30min-45min，温度降至室温，冷却至10℃，冷却所需时间15-20min，抽滤沉淀物，滤饼用冰水(40ml，-5-5℃)洗涤两次，水泵真空干燥，即得甲磺酸酚妥拉明，收率92％；检测图谱参见附图1；其纯度≥99.5％，单杂含量≤0.05％，氯离子杂质含量≤0.03％。
实施例2
将10g介孔MCM-41与15g三羟甲基氨基甲烷粉末混合，倒入搅拌器中搅拌均匀，转入配有冷凝器的反应釜中，80℃加热同时滴加4mol/L的NaOH溶液100ml，回流反应20min后，冷却至室温(20-25℃)，过滤后真空干燥，得到碱化的介孔MCM-41。
取酚妥拉明盐酸盐粗品10g，溶于200ml水中，置于反应瓶内，加入1.5g上述碱化的介孔MCM-41，加热至50℃(溶液PH8.0)，搅拌反应1h，至溶液略有浑浊后即刻转入分液漏斗中，反应液通过介孔材料缓慢过滤出得到滤液，滤液置于封闭瓶内自然冷却至室温后继续冷却20min至5-10℃，直至有白色沉淀，或者加入少量酚妥拉明碱结晶晶种加速固体析出过程，抽滤得到白色固体(酚妥拉明碱，mp169-171℃)；收率92％。
将甲磺酸1g溶解于100ml乙醇中，倒入配有冷凝器的反应瓶中，加入5g上述白色固体，加热至60℃，通入少量氮气，回流反50min后，保温情况下反应液通过滤膜过滤，过滤后的滤液继续进行回流反应，至溶液体积减少至50ml时体系开始浑浊，自然降温的同时滴加乙酸乙酯30ml，滴加30min，温度降至室温，冷却至5℃，冷却所需时间15-20min，抽滤沉淀物，滤饼用冰水(40ml，-5-5℃)洗涤两次，水泵真空干燥，即得甲磺酸酚妥拉明，收率90％；检测图谱和实施例1相同；其纯度≥99.5％(HPLC)，单杂含量≤0.05％，氯离子杂质含量≤0.03％。
实施例3
采用现有技术工艺制备
将盐酸酚妥拉明2g溶解在80ml50-60摄氏度的蒸馏水中搅拌下缓慢滴加2％NaOH至PH9.5，使得固体逐渐析出，30-40°继续搅拌1h，抽滤，蒸馏水洗涤至氯离子复合要求干燥的固体产物，收率90％(酚妥拉明碱mp 170-172℃)，纯度HPLC≥98.5％。
将上述固体产物17g，无水乙醇64ml投入反应瓶，搅拌下滴加甲磺酸至PH3-4，抽滤，滤液减压浓缩至糖浆状，加入乙酸乙酯使得酚妥拉明完全析出，抽滤加入10％乙醇-乙酸乙酯洗涤，60℃减压干燥得白色结晶，收率82％(甲磺酸酚妥拉明mp178-180℃)。
实施例4和实施例5分别以CN101463009B和CN103408495B工艺制备获得；纯度分别为96％和99％。
另外采用市售的甲磺酸酚妥拉明作为对照品(购自SIGAMA)，纯度99％。
实施例6：介孔材料的回收再利用
将上述实施例1和2的碱化的介孔MCM-41材料10g加入200ml水和50ml乙醚混合液中，搅拌1h后分液收集沉淀，加入200ml水，加热至40℃以上，超声振荡20min，再次过滤后水洗，至溶液PH至5以下，真空干燥即得，回收率可达90％。
试验一：
采用SPSS20.0统计软件进行分析，采用t检验比较组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义，结果参见表1。
1)色差检测
在暗室中将待测品置于白色桌面，恒温恒湿(25℃，50％湿度)条件；先使用校正后的色差仪进行检测，产物干燥后即刻检测作为参照标准，自然光条件下2h后再次检测，计算ΔE值。
2)磺酸酯检测，使用常压化学电离(APCI)方法来定量检测痕量磺酸酯杂质，将测试品配置成10％(mg/l)水溶液，采用ODS色谱柱作为固定相，水乙腈作为溶剂进行梯度洗脱，计算测试品溶液中的磺酸酯含量(ppm)。
表1
实施例1和2之间无显著差异，实施例1与实施例、4、5之间均具有显著差异。
由上述结果可见，本发明产品色差变化相对现有产品在短时间内保持稳定，易于临床配置，但根据本发明试验，如果长期在光线和氧气条件下放置无论是本发明产品还是现有产品都会产生明显的变色现象，随时间延长色差值逐渐趋同，这和晶体稳定性以及酚类物质氧化有关。由于甲磺酸酚妥拉明药物储藏多采用避光密闭，现用现配的方式，短期的稳定性已经大大改善了临床用药的便利和安全。
由于对人类的实际或可能的致癌性和致突变性，磺酸酯已被认为是药物中潜在的遗传毒性杂质，国际人类用药物技术协调理事会近期建议在长期治疗(>10年)内对单个遗传毒性杂质设定毒理学关注阈值；从药物长期使用角度看，该杂质痕量限定在未来一定是有较高要求的，本发明制备方法获得的产品相比对照产品或市售产品来说，磺酸酯含量极低，安全性较高，可能与现有产品制备过程中使用醇清洗含氮或氧的物质，容易形成分子间氢键，生成的磺酸酯难于析出有关，也可能与游离碱制备中溶剂的使用或晶体析出过慢有关。
综上可见，本发明产品在痕量杂质和临床用药质量控制方面取得了预料不到的技术效果。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。

Claims (4)

1.一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法，包括如下步骤：
III II I
步骤1）取酚妥拉明盐酸盐(化合物I)溶于水中，加入碱化的介孔MCM-41, 其中酚妥拉明盐酸盐和碱化的介孔MCM-41的重量比为1-15：1，且加入碱化的介孔MCM-41后，反应液的PH值为8.0-8.5，加热情况下搅拌反应，将反应瓶中的反应液及碱化的介孔MCM-41移入分液漏斗中进行过滤，冷却滤液，抽滤，得白色固体II；
步骤2）将上述白色固体加入甲磺酸的乙醇溶液中，加热溶解后，回流反应，趁热过滤，滤液中滴加乙酸乙酯，冷却析晶，抽滤，冰水冲洗，真空干燥后得到甲磺酸酚妥拉明（化合物III）；
其中，碱化的介孔MCM-41通过如下方法制备：将介孔MCM-41和三羟甲基氨基甲烷粉末混合搅拌均匀，转入配有冷凝器的反应设备中，40-80℃加热搅拌同时加入NaOH溶液，反应10-20min后，冷却过滤真空干燥，即得；所述介孔MCM-41和三羟甲基氨基甲烷粉末的重量比1：1-2，NaOH溶液浓度2-5mol/L。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中酚妥拉明盐酸盐和碱化的介孔MCM-41的重量比为5-9：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的过滤是将反应液通过滤纸或滤膜过滤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的析晶过程中加入少量甲磺酸酚妥拉明晶种。
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