CN116813557A - 来特莫韦有关物质q及其制备方法和检测方法 - Google Patents

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CN116813557A CN202310774055.7A CN202310774055A CN116813557A CN 116813557 A CN116813557 A CN 116813557A CN 202310774055 A CN202310774055 A CN 202310774055A CN 116813557 A CN116813557 A CN 116813557A
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柴雨柱
张二龙
廖娟
候方园
郑军
葛李薇
武华周
周旭
吴晶
李莹
徐丹
孙伯旺
朱春霞
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Southeast University
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Southeast University
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Abstract

本发明涉及来特莫韦有关物质Q及其制备方法和检测方法。本发明提供的来特莫韦有关物质能够有效地提高来特莫韦杂质检测的科学性和准确性，能有效地、方便地监控来特莫韦及其制剂的杂质含量，有利于控制来特莫韦及其制剂的质量，从而保证该化合物及其制剂的安全性和有效性。

Description

来特莫韦有关物质Q及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及来特莫韦有关物质Q及其制备方法和检测方法。
背景技术
来特莫韦是一种新型非核苷巨细胞病毒(CMV)抑制剂，通过特异性靶向病毒终止酶复合物来抑制病毒复制。目前正开发用于预防CMV感染，用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后CMV血清呈阳性的成人患者预防CMV感染和相关疾病，化学名为(4S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，化学结构式如下：
在药物的研发过程中，我们发现了结构全新的化合物Q，经分离、鉴定和结构确认，化合物Q是来特莫韦在降解中产生的有关物质。本申请采用特定的合成方法，成功制备得到了化合物Q。本申请中化合物Q的发现能进一步完善来特莫韦的质量标准，显著提升现有药品的质量，提高其用药安全性，降低了可能的毒副作用，并提供了重要的对照品或者标准品。因此，确定上述有关物质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。
发明内容
一方面，本发明提供了化合物Q或其盐、立体异构体，化合物Q结构如下：
在一些实施方案中，化合物Q的纯度为95％以上；在一些实施方案中，化合物Q的纯度为97％以上；在一些实施方案中，化合物Q的纯度为98％以上；在一些实施方案中，化合物Q的纯度为99％以上。
另一方面，本发明提供了化合物Q的制备方法，所述制备方法包括：
如以下合成路线所示的步骤g，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤f，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤e，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤d，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤c，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤b，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤a，
在一些实施方案中，所述步骤g使用SFC拆分。
在一些典型的实施方案中，所述步骤g使用超临界流体色谱拆分，采用填充柱；优先地，填充柱为Nucifera-AD色谱柱，规格为250mm×10mm,5μm。
在一些典型的实施方案中，所述步骤g使用超临界流体色谱拆分，流动相A为高纯二氧化碳，流动相B为甲醇；优选地，高纯二氧化碳和甲醇的体积比为80～90：10～20；更为优选地，高纯二氧化碳和甲醇的体积比为90：10。
在一些典型的实施方案中，所述步骤g使用超临界流体色谱拆分，检测波长为240～260nm；优选地，检测波长为254nm。
在一些典型的实施方案中，所述步骤g使用超临界流体色谱拆分，柱温为30～40℃；优选地，柱温为36℃。
在一些典型的实施方案中，所述步骤g使用超临界流体色谱拆分，柱压为100～120bar；优选地，柱压为120bar。
在一些典型的实施方案中，所述步骤g使用超临界流体色谱拆分，流速为5～10mL/min；优选地，流速为8mL/min。
在一些实施方案中，所述步骤f中使用的溶剂选自酮类溶剂；优选地；所述酮类溶剂为丙酮。
在一些实施方案中，所述步骤f中使用的碱为氢氧化锂。
在一些实施方案中，所述步骤f包括：
(f1)将Q7加入丙酮和氢氧化锂溶液的混合溶液中搅拌；
(f2)调节(f1)的反应液的pH至7.0；
(f3)将步骤(f2)的浓缩后得到的固体加入极性非质子性溶剂中搅拌反应；
(f4)向步骤(f3)的反应液中加入甲乙酸酐和NaH，搅拌反应。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f1)的反应温度为30～40℃；优选地，步骤(f1)的反应温度为35℃。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f1)的反应时间为4～6h；优选地，反应时间为4h。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f2)使用1M HCl调节PH。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f3)的极性非质子性溶剂选自DMF或DMSO；优选地，所述极性非质子性溶剂为DMF。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f3)的甲乙酸酐和Q7的摩尔比为12～15:1；优选地，甲乙酸酐和Q7的摩尔比为13～14:1。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f3)的NaH和Q7的摩尔比为9～12:1；优选地，甲乙酸酐和Q7的摩尔比为10～11:1。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f3)搅拌下冷却至10～15℃；优选地，冷却至10℃。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f4)反应温度为5～10℃；优选地，反应温度为5℃。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(f4)反应时间为1～2h；优选地，反应时间为1h。
在一些实施方案中，所述步骤e使用的溶剂为极性非质子性溶剂，所述极性非质子性溶剂选自DMF或DMSO；优选地，所述极性非质子性溶剂为DMF。
在一些实施方案中，所述步骤e包括：
(e1)将Q6加入极性非质子性溶剂中搅拌冷却；
(e2)向(f1)的溶液中加入甲乙酸酐和NaH，降温搅拌；
(e3)升温搅拌反应。
在一些典型的实施方案中，步骤(e1)的极性非质子性溶剂为DMF。
在一些典型的实施方案中，步骤(e1)的搅拌冷却温度为10～15℃；优选地，冷却温度为10℃。
在一些典型的实施方案中，步骤(e2)的降温搅拌温度为5～10℃；优选地，冷却温度为5℃。
在一些典型的实施方案中，步骤(e2)的降温搅拌时间为30～45min；优选地，降温搅拌时间为30min。
在一些典型的实施方案中，步骤(e2)的甲乙酸酐和Q6的摩尔比为9～11:1；优选地，甲乙酸酐和Q7的摩尔比为9.5～10.5:1。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(e3)的NaH和Q6的摩尔比为16～19:1；优选地，甲乙酸酐和Q7的摩尔比为17～18:1。
在一些典型的实施方案中，步骤(e3)的升温温度为20～25℃；优选地，升温温度为20℃。
在一些典型的实施方案中，步骤(e3)的升温搅拌时间为35～45min；优选地，升温搅拌时间为35min。
在一些实施方案中，所述步骤d使用的溶剂为极性非质子性溶剂，所述极性非质子性溶剂选自DMF或DMSO；优选地，所述极性非质子性溶剂为DMF。
在一些实施方案中，所述步骤d使用的碱为DBU。
在一些典型的实施方案中，所述步骤d中的Q3和溶剂的质量体积比为0.1～0.2g/mL。
在一些典型的实施方案中，所述步骤d中的Q3和DBU的摩尔比为1:3～4g/mL。
在一些典型的实施方案中，所述步骤d中的Q3和S1的摩尔比为1.0～1.2g/mL。
在一些实施方案中，所述步骤d包括：将Q3、极性非质子性溶剂和碱加入S1的溶液中，搅拌反应。
在一些典型的实施方案中，所述反应温度为20～30℃；优选地，所述反应温度为25℃。
在一些典型的实施方案中，所述反应时间为20～24h；优选地，所述反应时间为21h。
在一些实施方案中，所述步骤c使用的试剂为氯化氢乙醇；优选地，所述试剂为4M氯化氢乙醇。
在一些实施方案中，所述步骤c中Q2与氯化氢乙醇的质量体积比为0.1～0.3g/mL；优选地，Q2与氯化氢乙醇的质量体积比为0.2g/mL。
在一些实施方案中，所述步骤c的反应温度为20～30℃；优选地，步骤c的反应温度为25℃。
在一些实施方案中，所述步骤c的反应时间为18～24h；优选地，步骤c的反应时间为19h。
在一些实施方案中，所述步骤b使用的溶剂为甲苯。
在一些实施方案中，所述步骤b的Q1和溶剂的质量体积比0.8～1g/mL；优选地，步骤b的Q1和溶剂的质量体积比1g/mL。
在一些实施方案中，所述步骤b使用的还原试剂为红铝溶液。
在一些具体的实施方案中，所述还原试剂与Q1的摩尔比为18～22:1；优选地，所述还原试剂与Q1的摩尔比为19～20:1。
在一些实施方案中，所述步骤b包括：
(b1)将Q1加入溶剂中搅拌，缓慢加入还原试剂；
(b2)还原试剂加毕后，升温搅拌反应。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(b1)是在室温下缓慢加入还原试剂。
在一些典型的实施方案中，上述步骤(b2)升高的温度为40～50℃；优选地，上述步骤(b2)升高的温度为45℃。
在一些实施方案中，上述步骤(b2)反应时间为5～7h；优选地，步骤(b2)反应时间为6h。
在一些实施方案中，所述步骤a使用的溶剂为极性非质子性溶剂，所述极性非质子性溶剂选自DMF或DMSO；优选地，所述极性非质子性溶剂为DMF。
在一些实施方案中，所述步骤a使用的缩合剂为HATU。
在一些实施方案中，所述步骤a使用的碱为DIPEA。
在一些典型的实施方案中，所述SM2和SM1的摩尔比为1.1～1.2:1。
在一些典型的实施方案中，所述缩合剂和SM1的摩尔比为1.4～1.5:1。
在一些典型的实施方案中，所述碱和SM1的摩尔比为2.9～3.0:1。
在一些典型的实施方案中，所述SM1和溶剂的质量体积比为0.15～0.25g/mL；优选地，所述SM1和溶剂的质量体积比为0.2g/mL。
在一些实施方案中，所述步骤a包括：
(a1)将SM1、SM2和缩合剂加入溶剂中；
(a2)0℃下加入碱，搅拌反应。
在一些典型的实施方案中，所述步骤(a2)的搅拌反应温度为25℃。
在一些典型的实施方案中，所述步骤(a2)的搅拌反应时间为2～4h；优选地，所述步骤(a2)的搅拌反应时间为2h。
在一个具体的实施方案中，提供了一种化合物Q的制备方法，其反应路线如下：，
其制备方法包括如下步骤：
a):将SM1、SM2和HATU加入DMF中，然后在0℃下加入DIPEA，反应混合物在25℃下搅拌2h；
b):将步骤a)所制备得到的Q1溶于甲苯中，室温搅拌下缓慢加入70％红铝溶液；
c):将步骤b)所制备得到的Q2加入4M氯化氢乙醇中，25℃下搅拌19h；
d):将步骤c)所制备得到的Q3、DMF和DBU加入到S1溶液中，反应混合物在25℃下搅拌21h；
e):将步骤d)所制备得到的Q6加入DMF中，搅拌下冷却至10℃。将甲乙酸酐和NaH缓慢加入反应中,然后降温至5℃下搅拌30min，随后升温至20℃下搅拌35min；
f):将步骤e)所制备得到的Q7加入丙酮和氢氧化锂溶液的混合溶液中，在35℃下搅拌4h。反应结束后，用1M HCl溶液将溶液的pH调节至～7.0。将反应体系浓缩获得固体,将所得固体加入DMF中，搅拌下冷却至10℃,向反应中缓慢加入甲乙酸酐和NaH,然后在5℃下搅拌反应1h；
g):用制备手性SFC分离1.0g步骤f)所制备得到的Q8，即可制备得到化合物Q。
在一些典型的实施方案中，上市步骤a)～f)任选地包括后处理步骤。
另外，本申请还提供了化合物Q用作标准品或者对照品的应用；优选地，本申请还提供了化合物Q在来特莫韦或其药学上可接受的盐的杂质检查时作为标准品的用途。
此外，本发明还提供了化合物I有关物质的分析方法，所述有关物质包括化合物Q，该方法可以检测其是否存在，和/或检测其含量，该方法采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，梯度洗脱，所述化合物I或化合物Q的结构如下：
在一些实施方案中，所述分析方法的梯度洗脱程序是线性的，具体如下：
时间T/min 流动相A/％ 流动相B/％
0 70 30
3 65 35
20 55 45
45 20 80
50 20 80
51 70 30
60 70 30
。
在一些实施方案中，所述色谱柱为Hypersil C18色谱柱；优选地，所述色谱柱的规格为250mm×4.6mm,5μm。
在一些实施方案中，所述分析方法中的柱温选自30～40℃；优选地，所述分析方法中的柱温为35℃。
在一些实施方案中，所述分析方法中的流速选自0.9～1.1mL/min；优选地，所述分析方法中的流速为1.0mL/min。
在一些实施方案中，所述分析方法中的检测波长选自220～240nm；优选地，所述分析方法中的检测波长为230nm。
在一些实施方案中，所述流动相A的pH值为2.3～2.7；优选为2.5。
在一些实施方案中，所述流动相A的浓度为0.01mol/L。
在一个具体的实施方案中，提供了化合物I中化合物Q的检测方法，包括检测其是否存在，和/或检测其含量，该方法采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，柱温为30～40℃，流动相A为磷酸盐缓冲溶液，流动相B为乙腈，检测波长为230nm，流速为0.9～1.1mL/min，线性梯度洗脱程序如下：
时间T/min 流动相A/％ 流动相B/％
0 70 30
3 65 35
20 55 45
45 20 80
50 20 80
51 70 30
60 70 30
，所述化合物I或化合物Q的结构如下：
本发明中，有关物质也表述为杂质。
本发明中，除另有说明外，“％”均指质量百分比。
本发明中，除另有说明外，所用到的水或所指的水溶液是指分析领域通常所使用分析用水，包括但不限于纯化水、超纯水、去离子水等。
本发明中，高纯二氧化碳是指二氧化碳纯度为99.99％以上，以更大限度地减少影响SFC性能的关键杂质。
本发明中，“SFC”是指超临界流体色谱，Super Critical Fluid,SFC。
本发明中的相关缩写定义如下：
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
HATU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；
MTBE：甲基叔丁基醚；
“M”代表mol/L，例如“1M HCl”代表1mol/L HCl。
本发明具有以下有益效果：
首先，本发明提供了一种结构全新的来特莫韦有关物质化合物Q，该杂质作为需要严格控制限度的杂质，其发现提高了来特莫韦的质量标准，为来特莫韦的安全用药提供保证。
其次，本发明提供了来特莫韦有关物质化合物Q的检测方法，该方法灵敏度高，检测限低，能够有效的检测出来特莫韦终产品中的化合物Q，为来特莫韦的质量控制提供保证。
同时，本发明提供了有关物质化合物Q的制备方法，原料易得，工艺简单，为来特莫韦原料以及制剂有关杂质的定性、定量研究提供保证。
具体实施方式
以下提供实施例对本发明的进行示例性说明。应当理解的是，此处所描述的实施例仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和溶剂均为市售商品，或者通过已知方法制备。例如本发明的化合物R1-1可以参照专利CN115850192A制备得到。
实施例1
1)化合物R1的合成：
将化合物R1-1(2.0g)，L-脯氨酸(53.3mg)和DBU(0.15g)加至1,4-二氧六环(20ml)中。加毕，将反应液在20℃下搅拌24h。反应结束后，浓缩得到的固体加至MTBE(5ml)中搅拌1h，抽滤，得到2.0g化合物R1。
2)化合物S1的合成：
将化合物R1(4.0g)和2-甲基吡啶(5.2g)加至甲苯中(48ml)。缓慢加入PCl5(3.9g)。加毕，反应液在70℃下搅拌5h。反应结束后将反应液降至20℃，用1M KOH调节pH至7.0左右。分去水相，有机相先后用10ml饱和柠檬酸水溶液和10ml水洗涤。分去水相，得到化合物S1的甲苯溶液。直接用于下步反应。
3)甲乙酸酐的合成：
向150ml MTBE中加入甲酸钠(30.0g，441.0mmol)和乙酰氯(31.5g，357.7mmol)。在15℃下搅拌16.5h。过滤，滤液在0℃下浓缩30min除去溶剂，得到31.9g的甲乙酸酐。
4)化合物Q1的合成：
将SM1(8.0g)、SM2(12.8g)和HATU(36.8g)加入40ml DMF中。然后在0℃下加入DIPEA(24.8g)。反应混合物在25℃下搅拌2h。反应结束后，向体系中加入400毫升水和104毫升乙酸乙酯，静置，分液。水相继续用82ml乙酸乙酯萃取，静置，分液，合并有机相，真空浓缩得到的粗品经柱层析纯化(洗脱剂比例：正庚烷/乙酸乙酯＝1/1V/V)得到14.2g化合物Q1。MS(ESI)281.18[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):9.89(s,1H),7.29(s,1H),7.24(t,1H,J＝8.08Hz),7.12(d,1H,J＝8.00Hz),7.02(t,1H,J＝5.96Hz),6.63(dd,1H,J＝8.08,2.32Hz),3.73(s,3H),3.71(s,2H),1.40(s,9H).13C NMRδ(ppm):168.75,159.99,156.40,140.59,129.95,111.83,108.98,105.41,78.50,55.36,44.28,28.63.
5)化合物Q2的合成：
/>
将化合物Q1(4.0g)溶于4ml甲苯中，室温搅拌下缓慢加入70％红铝溶液(57g)。加毕，反应体系升温至45℃下搅拌6h。然后，将反应溶液加至400ml冰水中，并向溶液中加入40ml乙酸乙酯。静置，分液，收集有机相在真空中浓缩，得到4.2g的化合物Q2。MS(ESI)267.22[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.96(t,1H,J＝8.16Hz),6.86(s,1H),6.16(d,1H,J＝8.76Hz),6.11(m,2H),5.59(t,1H,J＝5.40Hz),3.67(s,3H),3.05(m,4H),1.39(s,9H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.89,156.20,150.45,130.06,105.44,101.75,97.98,78.14,55.05,43.27,39.72,28.69.
6)化合物Q3的合成：
将化合物Q2(4.0g)加入20ml 4M氯化氢乙醇中，25℃下搅拌19h。反应结束后，过滤，收集固体真空干燥，得到1.8g的化合物Q3。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):8.27(s,3H),7.31(br s,2H),7.11(t,1H,J＝8.04Hz),6.42(m,3H),3.71(s,3H),3.36(t,2H,J＝6.40Hz),3.01(q,2H,J＝5.84Hz).13C NMRδ(ppm):160.60,141.99,131.01,111.80,110.34,105.44,55.76,45.40,36.56.
7)化合物Q6的合成：
将化合物Q3(5.9g)、50ml DMF和DBU(12.4g)加入到化合物S1溶液中(含10.0gS1)，反应混合物在25℃下搅拌21h。反应结束后，向反应体系中加入300ml水。静置，分液，有机相分别用200ml饱和柠檬酸溶液和200ml水洗涤。收集有机相在真空中浓缩，得到棕色油状物。柱层析纯化所得油状物(洗脱剂比例：正庚烷/乙酸乙酯＝4：1V/V)得到7.3g化合物Q6。MS(ESI)575.31[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.68(dd,1H,J＝8.68,7.20Hz),7.58(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.72Hz),6.93-7.04(m,2H),6.75-6.79(m,2H),6.27(dd,1H,J＝9.28,1.32Hz),6.07-6.11(m,3H),5.97(t,1H,J＝4.72Hz),4.85(t,1H,J＝6.44Hz),3.94-3.97(m,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),3.34-3.42(m,2H),3.07-3.13(m,2H),2.83(dd,1H,J＝14.64,5.64Hz),2.54(d,1H,J＝7.40Hz),1.09(t,3H,J＝7.12Hz).13CNMRδ(ppm):170.36,160.82,158.23,153.29,151.96,150.68,133.44,133.34,131.77,130.11,127.75,125.94,123.25,122.14,121.81,114.88,114.69,113.85,105.18,101.50,97.92,60.58,58.73,56.61,54.98,43.95,41.39,40.66,14.25.
8)化合物Q7的合成：
将化合物Q6(5.5g)加入33ml DMF中，搅拌下冷却至10℃。将甲乙酸酐(8.43g)和NaH(70％，5.74g)缓慢加入反应中。然后降温至5℃下搅拌30min，随后升温至20℃下搅拌35min。完成后，将悬浮液加至300ml冰水中淬灭反应。淬灭后的溶液用50ml乙酸乙酯萃取2次。有机相用自来水洗涤并在真空中浓缩，得到棕色油状物。柱层析纯化所得油状物(洗脱剂比例：正庚烷/乙酸乙酯＝1：1V/V)得到4.7g的化合物Q7。MS(ESI):631.35[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):δ:8.64(s,1H),8.51(s,1H),7.64(dd,1H,J＝8.68,1.44Hz),7.32(t,1H,J＝8.12Hz),7.10-7.22(m,4H),7.00-7.02(m,1H),6.93-6.95(m,2H),6.84(dd,1H,J＝8.24,2.08Hz),5.10(s,1H),4.07(t,3H,J＝7.24Hz),3.94-4.03(m,2H),3.76(s,3H),3.65-3.74(m,4H),2.98(dd,1H,J＝14.96,6.40Hz),2.58(q,1H,J＝7.76Hz),1.15(t,3H,J＝7.12Hz).13C NMRδ(ppm):δ:170.36,163.65,162.72,160.48,156.93,156.81,154.32,142.59,130.61,130.16,130.05,129.72,126.02,125.67,124.08,122.97,121.45,115.61,115.42,114.77,113.79,111.96,60.91,56.92,55.62,55.52,42.62,40.84,14.27.
9)化合物Q8的合成：
将Q7(3.0g)加入丙酮和氢氧化锂溶液的混合溶液中，在35℃下搅拌4h。反应结束后，用1M HCl溶液将溶液的pH调节至～7.0。将反应体系浓缩获得固体。将所得固体加入15ml DMF中，搅拌下冷却至10℃。向反应中缓慢加入甲乙酸酐(5.75g)和NaH(70％，1.74g)。然后在5℃下搅拌反应1h。将悬浮液加至20ml冰水中淬灭，淬灭后的溶液用30ml乙酸乙酯萃取。有机相用自来水洗涤并在真空中浓缩得到的粗品经柱层析纯化(洗脱剂比例：正庚烷/乙酸乙酯＝1：1V/V)得到1.9g的化合物Q8。MS(ESI):603.22198[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.66(br s,1H),8.66(s,1H),8.51(s,1H),7.87(s,1H),7.63(dd,1H,J＝8.72,1.68Hz),7.32(t,1H,J＝8.12Hz),7.17-7.21(m,2H),7.09-7.15(m,1H),7.02-7.05(m,1H),6.95-6.98(m,2H),6.84(dd,1H,J＝8.28,2.20Hz),5.06(s,1H),3.95-4.05(m,2H),3.77(s,4H),3.66-3.75(m,4H),2.90-2.96(m,1H),2.47(t,1H,J＝7.80Hz).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:172.09,163.66,162.75,160.47,156.94,156.77,154.29,142.58,130.64,130.22,130.13,130.02,126.06,125.99,125.71,124.15,121.42,115.54,115.35,114.80,113.76,112.01,108.62,60.14,56.95,55.68,55.58,42.67,40.78.
9)化合物Q的合成：
用制备手性SFC(江苏汉邦科技有限公司，Nucifera-AD柱(250mm×10mm,5μm)，紫外检测波长为254nm，使用高纯度二氧化碳作为流动相A，使用甲醇作为流动相B(A相：B相＝90％:10％)，柱压为120bar，柱温为36℃，流速为8mL/min)分离1.0g化合物Q8，得到200mg化合物Q(。MS(ESI):603.18530[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.70(br s,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),7.93(s,1H),7.63(dd,1H,J＝1.62,1.56Hz),7.31-7.33(m,1H),7.17-7.20(m,2H),7.11-7.19(m,1H),7.02-7.04(m,2H),6.95-6.97(m,2H),6.83-6.85(m,1H),5.06(s,1H),4.03(s,1H),3.96(s,1H),3.77(s,3H),3.75(d,2H,J＝12.66Hz),3.64-3.67(m,3H),2.90-2.94(m,1H),2.45-2.51(m,1H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:172.12,163.69,162.75,160.47,156.92,156.36,154.70,142.58,130.64,130.04,127.05,126.03,124.16,123.45,121.66,117.21,115.45,114.77,113.71,112.13,111.44,108.58,56.92,56.66,55.66,42.68,40.80,40.63.
实施例2
通过ACD/Percepta 14.52.0(Build 3525)在定性和定量模型中评估来特莫韦和杂质的毒性。它包括基于统计的水生毒性模块(LC50)和LD50模块。水生毒性是用LC50测定水中化合物对水生动物和空气中化合物对哺乳动物毒性的重要参数。LD50模块表示腹膜内注射后导致小鼠半致死的化合物的体重值。
样品 LC50(mg/L) LD50(mg/kg)
来特莫韦(化合物I) 0.2 510
化合物Q 0.042 780
实施例3化合物Q作为有关物质的对照品测定来特莫韦的有关物质。
供试品溶液：取来特莫韦原料适量，精密称定，加溶剂[乙腈-水(50:50)]溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。
系统适用性溶液：分别取来特莫韦及化合物Q各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含来特莫韦1.5mg，含化合物Q为10μg的混合溶液。色谱条件如下：
色谱柱：Hypersil C18(4.6mm×250mm，5μm)
流动相：A相为0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH2.5)、B相为乙腈
梯度洗脱程序
流速：1.0ml/min
柱温：35℃
检测波长：230nm
测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。系统适用性试验符合要求，出峰顺序依次为来特莫韦峰和化合物Q，各成分之间均达到完全分离，且主峰峰纯度符合要求。
确定系统适用性试验符合要求后，精密量取溶剂、供试品溶液与对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按不加校正因子的主成分自身对照法计算。
计算公式：
式中：At表示供试品溶液中各杂质峰面积；
A表示对照溶液中主峰面积。
出峰顺序依次为来特莫韦峰和化合物Q峰，分离度应符合要求。
其中，化合物Q作为杂质对照品测定来特莫韦成品的质量检查结果如下：
实施例4耐用性实验
按照上述1-7色谱条件重复实施例5中的实验方案，对比色谱条件发生变化时，对测定结果的影响：1)混合溶液中，来特莫韦与各杂质、其它各杂质之间的分离度没有影响，均能完全分离；2)对供试液有关物质的测定结果没有影响，各条件下测定杂质个数及含量基本一致。

Claims (10)

1.化合物Q或其盐、立体异构体，化合物Q结构如下：
2.如权利要求1所述的化合物Q，其特征在于：化合物Q的纯度为95％以上；优选地，化合物Q的纯度为97％以上；更优选地，化合物Q的纯度为98％以上；更更优选地，化合物Q的纯度为99％以上。
3.化合物Q的制备方法，其特征在于所述制备方法包括：
如以下合成路线所示的步骤g，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤f，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤e，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤d，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤c，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤b，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的步骤a，
4.一种化合物Q的制备方法，其特征在于反应路线如下：
其制备方法包括如下步骤：
a):将SM1、SM2和HATU加入DMF中，然后在0℃下加入DIPEA，反应混合物在25℃下搅拌2h；
b):将步骤a)所制备得到的Q1溶于甲苯中，室温搅拌下缓慢加入70％红铝溶液；
c):将步骤b)所制备得到的Q2加入4M氯化氢乙醇中，25℃下搅拌19h；
d):将步骤c)所制备得到的Q3、DMF和DBU加入到S1溶液中，反应混合物在25℃下搅拌21h；
e):将步骤d)所制备得到的Q6加入DMF中，搅拌下冷却至10℃，将甲乙酸酐和NaH缓慢加入反应中,然后降温至5℃下搅拌30min，随后升温至20℃下搅拌35min；
f):将步骤e)所制备得到的Q7加入丙酮和氢氧化锂溶液的混合溶液中，在35℃下搅拌4h，反应结束后，用1M HCl溶液将溶液的pH调节至～7.0，将反应体系浓缩获得固体,将所得固体加入DMF中，搅拌下冷却至10℃,向反应中缓慢加入甲乙酸酐和NaH,然后在5℃下搅拌反应1h；
g):用制备手性SFC分离1.0g步骤f)所制备得到的Q8，即可制备得到化合物Q。
5.化合物Q用作标准品或者对照品的应用；优选地，本申请还提供了化合物Q在来特莫韦或其药学上可接受的盐的杂质检查时作为标准品的用途。
6.化合物I有关物质的分析方法，所述有关物质包括化合物Q，该方法采用高效液相色谱法进行检测，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，梯度洗脱，所述化合物I或化合物Q的结构如下：
7.如权利要求6所述的分析方法，其特征在于梯度洗脱程序是线性的，具体如下：
时间T/min 流动相A/％ 流动相B/％ 0 70 30 3 65 35 20 55 45 45 20 80 50 20 80 51 70 30 60 70 30
。
8.如权利要求6所述的分析方法，其特征在于所述色谱柱为Hypersil C18色谱柱；优选地，所述色谱柱的规格为250mm×4.6mm,5μm。
9.如权利要求6所述的分析方法，其特征在于柱温选自30～40℃；优选地，所述分析方法中的柱温为35℃。
10.如权利要求6所述的分析方法，其特征在于流速选自0.9～1.1mL/min；优选地，所述分析方法中的流速为1.0mL/min。
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