CN108727279B - 马昔腾坦有关物质d、其制备方法及用途 - Google Patents

马昔腾坦有关物质d、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如下式D所示的化合物D、其制备方法、其作为马昔腾坦杂质对照品的用途以及分离测定马昔腾坦原料药中杂质D的高效液相色谱方法。本发明的方法反应条件温和、后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的杂质D，以作为马昔腾坦质量分析的杂质对照品。
Figure DDA0001745313690000011

Description

马昔腾坦有关物质D、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及马昔腾坦杂质D、其制备方法以及用途。
背景技术
马昔腾坦是由Actelion开发的双重内皮素受体拮抗剂，2013年FDA批准上市，临床用于肺动脉高压的治疗。其结构式如下所示：
Figure BDA0001745313670000011
对原料药及制剂进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。马昔腾坦合成过程中的起始原料、中间体、副产物及降解产物等均可能成为残留在终产品中的杂质，进而影响产品质量。
目前对马昔腾坦有关物质的研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是对马昔腾坦合成过程中可能产生的有关物质进行研究。
本发明的第一方面提供了下式所示的化合物D：
Figure BDA0001745313670000012
本发明的第二方面提供了上述化合物D制备方法，其合成路线如下式所示：
Figure BDA0001745313670000021
包括以下步骤：
(1)化合物V-1与乙二醇在碱性试剂存在下反应生成化合物V-2；
(2)化合物V-2与IIc在碱性试剂存在下进行缩合反应生成化合物D。
所述碱性试剂选自氢化钠、氢化钾、氨基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；
所述步骤(1)的反应溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
优选地，所述步骤(1)的反应溶剂选自乙二醇二甲醚；
所述步骤(2)的反应溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
优选地，所述步骤(2)的反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种。
本发明第三方面提供了化合物D作为马昔腾坦原料药杂质对照品的用途。
本发明第四方面提供了一种分离测定马昔腾坦原料药中杂质D的高效液相色谱方法，包括以下步骤：
色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以8～12mmol/L 磷酸二氢钾水溶液-乙腈为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；其中磷酸二氢钾水溶液用氢氧化钠调节pH为4.5～5.5；
样品溶液配制：采用乙腈溶解马昔腾坦原料，配制成浓度为0.1～1mg/mL的溶液；
检测：取配制的马昔腾坦溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
其中所述梯度洗脱程序如下：
Figure BDA0001745313670000022
Figure BDA0001745313670000031
。
本发明的有益效果：本发明通过上述制备方法制备出了纯度符合要求的化合物D，作为马昔腾坦原料药质量研究中的杂质对照品。本发明还提供了一种分离测定马昔腾坦与杂质D的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出原料药中是否含有杂质D，为定性定量检测马昔腾坦原料药提供新的选择。
附图说明
图1杂质D的1H-NMR谱
具体实施方式
以下对本发明作进一步阐释，但并不限制本发明。
马昔腾坦原料药由南京正大天晴制药有限公司自制。
实施例1杂质D的制备
取10.0g V-1及80ml乙二醇二甲醚加入单口瓶中，加入6.9g乙二醇和14.6g 叔丁醇钾，回流搅拌反应15h，反应完全后，降至室温，将滤液倒入500ml 10％柠檬酸水溶液搅拌4h，抽滤，滤饼置于鼓风干燥得8.1g中间体。上述固体加入 48ml甲醇，回流搅拌至溶清，关闭加热，降至室温，抽滤，滤饼干燥得4.1g固体。
1.6g钠氢经四氢呋喃洗涤两次后加入单口瓶中，40ml四氢呋喃为溶剂，搅拌。缓慢加入上述所得中间体，搅拌1h后加入16ml DMF和5.4g原料Ⅱc，加热至65℃搅拌反应4h。降温至25℃，将滤液倒入400ml 10％柠檬酸水溶液搅拌，加400ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用200ml饱和氯化钠洗涤分液，有机相浓缩至干得固体，加80ml甲醇回流搅拌至溶清，关闭加热，降至室温，抽滤，滤饼置于鼓风50℃干燥得5.1g固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(4H,s),8.46(1H, s),7.40(2H,d),7.27(2H,d),4.62(8H,d).ESI(+)m/z 690.1
实施例2杂质D的制备
取10.0g V-1及80ml四氢呋喃加入单口瓶中，加入6.9g乙二醇和10.4g叔丁醇锂，回流搅拌反应，反应完全后，降至室温，将滤液倒入500ml 10％柠檬酸水溶液搅拌4h，抽滤，滤饼置于鼓风干燥得7.8g中间体。上述固体加入50mL 甲醇，回流搅拌至溶清，降至室温，抽滤，滤饼干燥得3.8g固体。
1.6g钠氢经四氢呋喃洗涤两次后加入单口瓶中，40ml四氢呋喃为溶剂，搅拌。缓慢加入上述所得中间体，搅拌0.5后加入16ml甲苯和5.4g原料Ⅱc，加热至65℃搅拌反应4h。降温至25℃，将滤液倒入400ml 10％柠檬酸水溶液搅拌，加400ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用200ml饱和氯化钠洗涤分液，有机相浓缩至干得固体，加80ml甲醇回流搅拌至溶清，关闭加热，降至室温，抽滤，滤饼置于鼓风50℃干燥得4.9g固体。
实施例3杂质D的制备
取10.0g V-1及80ml DMF加入单口瓶中，加入6.9g乙二醇和14.5g叔丁醇钾，回流搅拌反应，反应完全后，关闭加热，降至室温，将滤液倒入500ml 10％柠檬酸水溶液搅拌4h，抽滤，滤饼置于鼓风干燥得7.5g中间体。上述固体加入 50mL甲醇，回流搅拌至溶清，降至室温，抽滤，滤饼干燥得3.6g固体。
将叔丁醇钾4.5g加入单口瓶中，加入40ml甲苯搅拌。缓慢加入上述所得中间体，搅拌1h后加入16ml甲苯和5.4g原料Ⅱc，加热至65℃搅拌反应4h。降温至25℃，将滤液倒入400ml 10％柠檬酸水溶液搅拌，加400ml乙酸乙酯萃取分液，有机相用200ml饱和氯化钠洗涤分液，有机相浓缩至干得固体，加80ml 甲醇回流搅拌至溶清，降至室温，抽滤，滤饼置于鼓风50℃干燥得4.9gc固体。
实施例4分析方法
仪器：Agilent 1100/1260高效液相色谱仪
色谱柱：YMC-Pack ODS-A(250×4.6mm，5μm)
流动相：10mmol/L磷酸二氢钾(氢氧化钠溶液调节pH为5.0)-乙腈(90:10) 为流动相A；以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱：
Figure BDA0001745313670000041
检测波长：210nm
流速：1mL/min
柱温：30℃
进样量：10μL
任取上述实施例制备的杂质D适量，精密称定，加入乙腈溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液作为定位溶液。
称取马昔腾坦适量，加入杂质D定位溶液，制成每1mL中含马昔腾坦约 0.5mg，含杂质D约2.5μg的溶液，作为系统适用性溶液。
称取马昔腾坦适量，置于量瓶中，用乙腈溶解并稀释制成0.5mg/mL的溶液作为供试品溶液。
测定：杂质D定位溶液、系统适用性溶液、马昔腾坦供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果表明该方法可以实现杂质D和马昔腾坦的良好分离，马昔腾坦在25.705min出峰，杂质D在40.040min出峰。供试品溶液测定结果表明马昔腾坦原料药中不含杂质D。

Claims (1)

1.一种分离测定马昔腾坦原料药中杂质D的高效液相色谱方法，其特征在于，包括以下步骤：
色谱条件设置：以YMC-Pack ODS-A为色谱柱，以8～12mmol/L磷酸二氢钾水溶液-乙腈为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；其中磷酸二氢钾水溶液用氢氧化钠调节pH为4.5～5.5；检测波长为：210nm；流速：1mL/min；柱温：30℃；
样品溶液配制：采用乙腈溶解马昔腾坦原料，配制成浓度为0.1～1mg/mL的溶液；
检测：取配制的马昔腾坦溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析；
所述杂质D具有以下结构：
Figure FDA0003227583560000011
所述梯度洗脱程序如下：
Figure FDA0003227583560000012
。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105388244A (zh) * 2015-12-10 2016-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法
CN105461639A (zh) * 2015-12-10 2016-04-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
CN106478522A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的制备方法
WO2017191565A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of macitentan
CN107868055A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105388244A (zh) * 2015-12-10 2016-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法
CN105461639A (zh) * 2015-12-10 2016-04-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
WO2017191565A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of macitentan
CN107868055A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法
CN106478522A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HPLC测定马西替坦中的有关物质;聂忠莉 等;《华西药学杂志》;20170815;第32卷(第4期);第433-435页 *
Martin H. Bolli et al..The Discovery of N‑[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]‑N′‑propylsulfamide(Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist.《Journal of Medicinal Chemistry》.2012,第55卷第7849-7861页. *
Simultaneous determination of macitentan and its acitive metabolite in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry;Lixiu Yu et al.;《Journal of Chromatography B》;20150830;第1002卷;第358-363页 *

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