CN108794383A - 硝苯地平与异烟酰胺的共晶 - Google Patents

硝苯地平与异烟酰胺的共晶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及了一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其制备方法和应用。运用X‑射线单晶衍射分析、X‑射线粉末衍射分析、热重分析、差示扫描量热分析、红外光谱分析等手段对硝苯地平与异烟酰胺的共晶进行了全面表征，发现该共晶相比于硝苯地平具有更高的光照稳定性的优点。该硝苯地平与异烟酰胺的共晶的制备方法简单，容易控制，重现性好，可以获得稳定的硝苯地平与异烟酰胺的共晶。

Description

硝苯地平与异烟酰胺的共晶
技术领域
本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，具体地，涉及硝苯地平与异烟酰胺的共晶及其制备方法和应用。
背景技术
硝苯地平(Nifedipine)的化学名为:1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester)，其化学结构式如下：
硝苯地平是1975年第一个上市的二氢吡啶类钙离子阻滞剂抗高血压药物，该药物主要是通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使得细胞内钙离子浓度降低，从而达到降低血压的效果。但是随着研究的深入，发现该类药物结构中的二氢吡啶环容易被氧化成吡啶环，生成杂质，此类杂质对皮肤具有一定的伤害作用。
药物共晶是指药物活性分子(API)同一个或者多个配体分子(Co-crystal Co-formers,CCF)在氢键，范德华力，π-π堆积，卤键等弱相互作用下形成的，具有固定计量比的共结晶物，并且API，CCF，共结晶物在室温条件下均为固体。药物共晶作为一种新型的固体形态，对改善药物的溶解度，稳定性，机械性质等方面具有不容小觑的作用。
药物共晶与药物的其他固体形态，如多晶型和盐相比具有更大的优势。药物多晶型是指药物中活性分子存在两种或两种以上的晶体形态，药物的不同晶型溶解度一般相差不会太大，而共晶中由于配体的引入，共晶相比于API，其溶解度可能提高十几倍。盐则是由正离子和负离子组成的化合物，要求化合物至少有一个离子化中心，而共晶中的各个组分可以是中性分子，将可形成共晶的分子范围扩大许多，可以是食品添加剂，防腐剂，辅料，维生素，矿物质，氨基酸等，甚至是其他药物，为缺乏可电离官能团分子提供了多样化的固体形态。
本申请发明人通过研究，设计并合成了一种新的硝苯地平与异烟酰胺的共晶，并且该共晶的光照稳定性相比硝苯地平有明显提高，而且制备方法简便易行，重现性很好，为改善硝苯地平的光稳定性提供了一种切实可行的手段°
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种光稳定性有所提高的硝苯地平与异烟酰胺的共晶°
本发明的目的之二在于提供一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶的制备方法°
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述硝苯地平与异烟酰胺的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于提供一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶在制备用于治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
根据本发明的第一方面，提供一类硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其中，所述硝苯地平与异烟酰胺的共晶中，硝苯地平和异烟酰胺的摩尔比为1:1。
所述硝苯地平与异烟酰胺的共晶的晶型为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：α＝90°；β＝90.080(5)°；γ＝90°，晶胞体积为
所述硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)中在2θ角度约为7.94°±0.2°，9.77°±0.2°，11.77°±0.2°，13.14°±0.2°，13.38°±0.2°，13.77°±0.2°，15.24°±0.2°，15.85°±0.2°，17.59°±0.2°，17.86°±0.2°，18.32°±0.2°，19.48°±0.2°，19.64°±0.2°，21.04°±0.2°，21.30°±0.2°，22.38°±0.2°，22.86°±0.2°，23.63°±0.2°，24.11°±0.2°，24.96°±0.2°，26.32°±0.2°，26.72°±0.2°，27.27°±0.2°，27.68°±0.2°，29.11°±0.2°，31.92°±0.2°，35.01°±0.2°，36.54°±0.2°处具有特征峰。
特别地，所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线粉末衍射图谱，具有基本上如附图2所示的XRPD图谱。
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。
所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的差示扫描量热分析谱图在约157.86±0.2℃处有特征熔融峰，所述硝苯地平与异烟酰胺的共晶具有基本如图4所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的红外谱图至少在约3408cm-1、3291cm-1、3227cm-1、3093cm-1、2944cm-1、1693cm-1、1672cm-1、1523cm-1、1480cm-1、1427cm-1、1379cm-1、1358cm-1、1309cm-1、1240cm-1、1202cm-1、1112cm-1、1091cm-1、1011cm-1、856cm-1、829cm-1、776cm-1、749cm-1、717cm-1、626cm-1、588cm-1处具有特征峰。
所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的拉曼图谱至少在约3166cm-1、3074cm-1、2996cm-1、2955cm-1、2936cm-1、2840cm-1、1696cm-1、1673cm-1、1641cm-1、1577cm-1、1503cm-1、1362cm-1、1215cm-1、1055cm-1、1004cm-1处具有特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备硝苯地平与异烟酰胺的共晶的方法，所述制备方法为以下制备方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
(a)在室温条件下，将异烟酰胺溶于有机溶剂，配制成异烟酰胺饱和溶液；
(b)往异烟酰胺的饱和溶液中加入硝苯地平粉末，混悬直至形成过饱和状态，析晶，从而形成硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
(c)分离步骤(b)所形成的硝苯地平与异烟酰胺共晶，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
方法二：
所述方法二包括以下步骤：
(d)在室温条件下，将硝苯地平溶于有机溶剂，配制成硝苯地平饱和溶液；
(e)往硝苯地平的饱和溶液中加入异烟酰胺粉末，混悬直至形成过饱和状态，析晶，从而形成硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
(f)分离步骤(e)所形成的硝苯地平与异烟酰胺共晶，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
方法三：
所述方法三包括以下步骤：
(g)在室温条件下，按照摩尔比1:1称取硝苯地平和异烟酰胺，得硝苯地平和异烟酰胺的混合物；
(h)往硝苯地平和异烟酰胺的混合物中滴加有机溶剂，进行研磨，以在固相中形成硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
(i)分离步骤(h)所形成的硝苯地平与异烟酰胺额共晶，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶。
优选地，
所述有机溶剂选自甲基异丁基酮，甲醇，乙酸乙酯，硝基甲烷，乙醇，乙酸异丙酯中的一种或多种；
在步骤(c)和步骤(f)中，
所述的分离包括：
(c1)通过过滤，从而获得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；或
(c2)通过离心和过滤，从而获得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；或
(c3)在采用(c1)或者(c2)步骤分离了硝苯地平与异烟酰胺的共晶后，进一步蒸发去除(c1)或者(c2)步骤中的分离得到的液体溶液，从而获得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
在步骤(h)中，
所述硝苯地平与有机溶剂的重量体积比为1Kg:(8～10)mL；进一步优选为1Kg:(8.5～10)mL。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含上述硝苯地平与异烟酰胺的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面涉及一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶或所述包含硝苯地平与异烟酰胺的共晶以及药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗心脑血管疾病的药物中的用途，所述的心脑血管疾病包括高血压等。
有益效果
本发明提供的一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其制备方法简单，结晶过程容易控制，重现性好，相比于硝苯地平本身，其不仅具有硝苯地平的药物活性，而且光照稳定性有很大提高，为硝苯地平贮存运输，临床运用提供了一种切实可行的技术手段。
附图说明
图1是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线单晶衍射(SCXRD)结构图；
图2是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图3是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的热重分析(TG)图；
图4是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的差示扫描量热分析(DSC)图；
图5是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的红外光谱(IR)图；
图6是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的拉曼光谱(Raman)图；
图7是本发明实施例1的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的光照稳定性实验剩余含量图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
检测仪器及方法：
X-射线单晶衍射(SCXRD)所使用的仪器为布鲁克仪器有限公司Bruker SmartApexII型X射线单晶衍射仪。测定条件为石墨单色器，Mo–Kα射线在室温下进行测试，测试电压为50kV，电流为30mA。所有单晶结构的数据还原和结构解析工作分别由SAINT–5.0和SHELXTL–97程序完成，吸收校正由SADABS程序完成。非氢原子坐标由差值函数法和最小二乘法求出，氢原子通过理论计算加在合适的位置。
X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用Cu用Kα射线(线用)，电压为40千伏，电流为40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade6.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：2θ角度范围：3～40°；步长：0.02°；速度：0.1秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
热重分析(TGA)数据采自于德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型，仪器控制软件是NETZSCH-Proteus-6，分析软件是Proteus Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃，同时软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差热分析(DSC)数据采自于美国TA仪器公司DSC Q2000差示扫描量热仪，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至200℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
红外分析(IR)采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。
拉曼光谱分析采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3500-50cm-1拉曼位移。
异烟酰胺，甲基异丁基酮，甲醇等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。硝苯地平原料药购买自阿达玛斯试剂公司，纯度大于99％。
实施例1
硝苯地平与异烟酰胺的共晶
在室温条件下，将异烟酰胺(12.2g)在200mL甲基异丁基酮溶液中形成饱和溶液，过滤将上清液取出，往其中加入硝苯地平(46.1g)粉末，混悬直至形成过饱和状态，离心和过滤，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶(33.6g)。将制备得到的共晶采用X-射线单晶衍射进行了表征，硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线单晶衍射结构图见图1，X-射线单晶衍射的结果显示硝苯地平和异烟酰胺的摩尔比为1:1。硝苯地平与异烟酰胺的共晶的晶型为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为： α＝90°；β＝90.080(5)°；γ＝90°，晶胞体积为
对制得的硝苯地平与异烟酰胺的共晶还采用X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)光谱进行了表征。X-射线粉末衍射分析结果见附图2，热重分析结果见附图3，差示扫描量热分析结果见附图4，红外分析结果见附图5，拉曼光谱分析结果见附图6。
实施例2
硝苯地平与异烟酰胺的共晶
在室温条件下，将硝苯地平(34.6g)在200mL甲基异丁基酮溶液中形成饱和溶液，过滤将上清液取出，往其中加入异烟酰胺(12.2g)粉末，混悬直至形成过饱和状态，离心和过滤，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶(35.1g)。
实施例3
硝苯地平与异烟酰胺的共晶
在室温条件下，将异烟酰胺(30.5g)在250mL甲醇溶液中形成饱和溶液，过滤将上清液取出，往其中加入硝苯地平(86.5g)粉末，混悬直至形成过饱和状态，离心和过滤，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶(90.6g)。
实施例4
硝苯地平与异烟酰胺的共晶
在室温条件下，将异烟酰胺(12.2g)和硝苯地平(34.6g)按照摩尔比1:1放入研钵中，滴加300μL的甲醇溶剂，进行研磨8分钟后，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶(40.3g)。
实施例5
硝苯地平与异烟酰胺的共晶
在室温条件下，将硝苯地平(34.6g)和异烟酰胺(12.2g)按照摩尔比1:1放入研钵中，滴加300μL的甲基异丁基酮溶剂，进行研磨8分钟后，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶(42.1g)。
实施例6
硝苯地平与异烟酰胺的共晶
在室温条件下，蒸发去除实施例2中得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶之后的液体，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶(11.2g)。
实施例2、3、4、5和6中的制备的硝苯地平与异烟酰胺的共晶，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)光谱等固体化学方法表征后，其结果同实施例1制备的硝苯地平与异烟酰胺的共晶基本一致。
实施例7
硝苯地平与异烟酰胺的共晶与硝苯地平本身的光照稳定性比较
受试样品来源：实施例1制备的硝苯地平与异烟酰胺的共晶和购买自阿达玛斯试剂公司的硝苯地平原料药。
实验方法：将硝苯地平与异烟酰胺的共晶和硝苯地平原料药粉末研磨后，分别称取约15毫克样品，平铺于玻璃板上，并用称量纸轻压，铺平。放入药品强光照射试验箱中。样品距离光源约为20cm，光照间隔一段时间后对样品进行取样。用高效液相色谱方法检测各个取样点的剩余样品含量，最终得到硝苯地平与异烟酰胺共晶以及硝苯地平原料药的光照稳定性曲线。
光照条件：
仪器：药品强光照射试验箱
光照强度：4000lux
光照温度：25摄氏度
取样时间：0小时，2小时，4小时，6小时，8小时，10小时
高效液相色谱测定条件条件：
仪器：安捷伦1260
色谱紫外检测仪型号：安捷伦G1315D
色谱双相泵型号：安捷伦G1331C
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱(4.6×150mm,5μm)
流动相：0.1％，v/v三氟乙酸和乙腈，洗脱梯度如下：
时间(分钟) 0.1％三氟乙酸(体积占比，％) 乙腈(体积占比，％)
0.00 70 30
2.00 70 30
14.00 10 90
16.00 70 30
柱温：35℃
流速：1mL/min
进样量：20μL
检测波长：236nm
实验结果：
硝苯地平与异烟酰胺的共晶和硝苯地平本身相比剩余含量见图7。
如图7所示，本发明所制备的硝苯地平与异烟酰胺的共晶与硝苯地平相比，在相同光照条件下，硝苯地平与异烟酰胺的共晶具有更高的光稳定性。
以上所述仅为本发明的最佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其特征在于，所述的共晶中，硝苯地平和异烟酰胺的摩尔比为1:1。
2.一种硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其特征在于，所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为7.94。±0.2。，9.77。±0.2。，11.77。±0.2。，13.14。±0.2。，13.38。±0.2。，13.77。±0.2。，15.24。±0.2。，15.85。±0.2。，17.59。±0.2。，17.86。±0.2。，18.32。±0.2。，19.48。±0.2。，19.64。±0.2。，21.04。±0.2。，21.30。±0.2。，22.38。±0.2。，22.86。±0.2。，23.63。±0.2。，24.11。±0.2。，24.96。±0.2。，26.32。±0.2。，26.72。±0.2。，27.27。±0.2。，27.68。±0.2。，29.11。±0.2。，31.92。±0.2。，35.01。±0.2。，36.54。±0.2。处具有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其特征在于，所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的X-射线粉末衍射图谱，具有基本上如附图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1或2所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其特征在于，所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的晶型为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为： α＝90°；β＝90.080(5)°；γ＝90°，晶胞体积为
5.如权利要求1或2所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶，其特征在于，所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的差示扫描量热分析谱图在约157.86±0.2℃处有特征熔融峰。
6.一种制备如权利要求1～5任一项所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
(a)将异烟酰胺溶于有机溶剂，配制成异烟酰胺饱和溶液；
(b)往异烟酰胺的饱和溶液中加入硝苯地平粉末，混悬直至形成过饱和状态，析晶，从而形成硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
(c)分离步骤(b)所形成的硝苯地平与异烟酰胺共晶，得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
方法二：
所述方法二包括以下步骤：
(d)将硝苯地平溶于有机溶剂，配制成硝苯地平饱和溶液；
(e)往硝苯地平的饱和溶液中加入异烟酰胺粉末，混悬直至形成过饱和状态，析晶，从而形成硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
(f)分离步骤(e)所形成的硝苯地平与异烟酰胺共晶，得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
方法三：
所述方法三包括以下步骤：
(g)按照摩尔比1:1称取硝苯地平和异烟酰胺，得硝苯地平和异烟酰胺的混合物；
(h)往硝苯地平和异烟酰胺的混合物中滴加有机溶剂，进行研磨，以在固相中形成硝苯地平与异烟酰胺的共晶；
(i)分离步骤(h)所形成的硝苯地平与异烟酰胺的共晶，得到硝苯地平与异烟酰胺的共晶。
7.如权利要求6所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲基异丁基酮，甲醇，乙酸乙酯，硝基甲烷，乙醇，乙酸异丙酯中的一种或多种；
在步骤(c)和步骤(f)中，
所述的分离包括：
(c1)通过过滤，从而获得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；或
(c2)通过离心和过滤，从而获得硝苯地平与异烟酰胺的共晶；或
(c3)在采用(c1)或者(c2)步骤分离了硝苯地平与异烟酰胺的共晶后，进一步蒸发去除(c1)或者(c2)步骤中的分离得到的液体溶液，从而获得硝苯地平与异烟酰胺的共晶。
8.如权利要求6所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶的方法，其特征在于，在步骤(h)中，所述硝苯地平与有机溶剂的重量体积比为1Kg:(8～10)mL；进一步优选为1Kg:(8.5～10)mL。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～5中任一项所述的硝苯地平与异烟酰胺的共晶以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1～5中任一项所述硝苯地平与异烟酰胺的共晶或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
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