CN1190422C - 硝苯地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明硝苯地平的制备方法，涉及有机化学技术领域。邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化量的吡啶羧酸盐的作用下，得到苯亚甲基化物中间体，不经分离，直接与乙酰乙酸甲酯和氨反应生成硝苯地平，以邻硝基苯甲醛计，重结晶后硝苯地平的总收率可达70%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，特别是涉及一种药品硝苯地平的制备方法。
背景技术
在目前公知的心血管类药物硝苯地平的制备方法有很多，US3485847(Bayer 1968)即从邻硝基苯甲醛(IV)、乙酰乙酸甲酯(III)和氨水在溶媒中一步反应合成硝苯地平(I)：
这一合成方法操作简便易行，但反应收率低、副产物多，粗品中杂质含量约7％。据文献介绍，产物用TLC法测定至少有7种副产物，邻硝基苯甲醛(IV)与氨反应产生一系列的醛亚胺化物，如：
这些醛亚胺化物的生成不仅降低了主反应的收率，且能生成多种结构复杂的副产物。
最近报导合成方法[Ger4423445(1996)，US5808084(1998)，WO99，00369(1999)]是将邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯反应生成邻硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯(苯亚甲基化物II)再将乙酰乙酸甲酯与氨水反应得到氨基丁烯酸甲酯(VII)，最后将苯亚甲基化物与氨基丁烯酸甲酯在甲醇中反应生成硝苯地平，反应式如下：
该方法有如下缺点：
1过程繁琐，需分别制作、纯化苯亚甲基化物和氨基丁烯酸甲酯两个中间体
2苯亚甲基化物结晶困难，文献报导其结晶过程约需18小时。
3苯亚甲基化物与氨基丁烯酸甲酯生成硝苯地平的反应时间长，常压下在甲醇中回流反应36小时，使用了催化剂，环合反应需16小时，在压力釜中加压反应尚需10小时。
发明内容
本发明为解决公知硝苯地平(I)的制备方法存在的收率低、副产物多、反应过程繁琐等缺点我们提供一种简便有效的合成方法。
一种制备硝苯地平的方法是：在同一反应器内，首先使邻硝基苯甲醛(IV)与乙酰乙酸甲酯(III)在吡啶羧酸盐的催化作用下生成苯亚甲基化物(II)：
生成的苯亚甲基化物(II)不经分离再与乙酰乙酸甲酯和氨水缩合生成硝苯地平：
在苯亚甲基化反应中，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的克分子比可以是1∶1～1∶1.2，最好是1∶1.03～1∶1.1。邻硝基苯甲醛与吡啶羧酸盐的克分子比可以是1∶0.02～1∶0.08，最好是1∶0.03～1∶0.05。吡啶羧酸盐可以选自吡啶的甲酸盐、乙酸盐或丙酸盐。
苯亚甲基化反应可以在有或无其它溶媒的情况下完成，当与缩合反应采用同一种溶媒时，溶媒可选用乙腈、丙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。
苯亚甲基化的反应温度为30℃～60℃，反应时间为0.5～4小时，采用较高的反应温度则可相应缩短反应时间。
缩合反应的温度可以是60～90℃，完成反应的时间为6～15小时，反应时间与反应温度和采用的溶媒有关。
从缩合反应液中制取粗品和粗品的重结晶均采用常规的操作方法，但两步结晶必需冷却至5℃以下并保持1小时，以提高产品收率。
考虑到原料和产品的光学性质，上述合成、分离和精制操作都是在红色光源照明下进行的。
本发明既省去了制备、分离两个中间体(II)和(VII)的工作，又使收率由60％提高至70％以上，由于邻硝基苯甲醛不直接与氨反应，避免了上述醛亚胺化物的生成，有利于提高产品质量。
具体实施方式
为能进一步了解本发明的发明内容、特点、及功效，兹例举以下实施例：
实施例1：在装有搅拌器的烧瓶中加入邻硝基苯甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)、乙醇56ml和催化量的吡啶羧酸盐，於60℃下搅拌反应1小时，得淡黄色的苯亚甲基化物溶液。
向上述反应液中加入乙酰乙酸甲酯和氨水21ml，升温回流反应7小时，过滤得硝苯地平粗品湿重70g。粗品不经干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加热煮沸15分钟，趁热过滤，用20ml热乙醇洗涤碳层，滤液冷却至5℃，抽滤洗涤湿品於60℃下干燥，得硝苯地平57g，mp172℃～173℃，收率71。1％
实施例2：在装有搅拌器的烧瓶中加入邻硝基苯甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)、丙晴35ml和催化量的吡啶羧酸盐，於50℃下搅拌反应2小时，得淡黄色的苯亚甲基化物溶液。
向上述反应液中加入乙酰乙酸甲酯和氨水21ml，升温，於85℃下反应5小时，搅拌降温至5℃，过滤得硝苯地平粗品湿重62g。粗品不经干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加热煮沸15分钟，趁热过滤，用20ml热乙醇洗涤碳层，滤液冷却至5℃，抽滤洗涤湿品於60℃下干燥，得硝苯地平52.3g，mp172℃～173℃，收率65.2％。
实施例3：在装有搅拌器的烧瓶中加入邻硝基苯甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)、甲醇58ml和催化量的吡啶羧酸盐，於50℃下搅拌反应2小时，得淡黄色的苯亚甲基化物溶液。
向上述反应液中加入乙酰乙酸甲酯和氨水21ml，升温回流反应7小时，搅拌降温至5℃，过滤得硝苯地平粗品湿重70.5g。粗品不经干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加热煮沸15分钟，趁热过滤，用20ml热乙醇洗涤碳层，滤液冷却至5℃，抽滤洗涤湿品於60℃下干燥，得硝苯地平57.1g，mp172℃～173℃，收率71.2％。
实施例4：在装有搅拌器的烧瓶中加入邻硝基甲醛35g(0.23mol)、乙酰乙酸甲酯28g(0.24mol)和催化量的吡啶羧酸盐，於60℃下搅拌反应1小时，得淡黄色的苯亚甲基化物溶液。
向上述反应液中加入乙酰乙酸乙酯和氨水21ml，
升温，於78℃下反应7小时，搅拌降温至5℃，过滤得硝苯地平粗品湿重59g。粗品不经干燥，加5倍量(V/W)乙醇和1g活性碳，加热煮沸15分钟，趁热过滤，用20ml热乙醇洗涤碳层，滤液冷却至5℃，抽滤洗涤湿品於60℃下干燥，得硝苯地平48.8g，mp171.5℃～173℃，收率60.8％。
Claims (4)
1、一种硝苯地平的制备方法，其特征是在同一反应器内，首先使邻硝基苯甲醛(IV)与乙酰乙酸甲酯(III)在吡啶羧酸盐的催化作用下生成苯亚甲基化物(II)，在苯亚甲基化反应中，反应温度为30℃～60℃，反应时间为0.5～4h，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的克分子比是1∶1～1∶1.2，邻硝基苯甲醛(IV)与吡啶羧酸盐的克分子比是1∶0.02～1∶0.08，苯亚甲基化反应可在有或无溶媒的情况下完成，化学反应式：
用生成的苯亚甲基化物(II)不经分离，直接与式(III)的乙酰乙酸甲酯和氨水进行缩合反应，反应温度为60℃～90℃，反应时间为6～15h，化学反应式：
然后经冷却至5℃以下并保持1h，过滤，得到式(I)硝苯地平。
2、按照权利要求1所述的硝苯地平的制备方法，其特征是邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的最佳克分子比是1∶1.03～1∶1.1，邻硝基苯甲醛(IV)与吡啶羧酸盐的最佳克分子比是1∶0.03～1∶0.05。
3、按照权利要求1所述的硝苯地平的制备方法，其特征还在于吡啶羧酸盐可选自吡啶的甲酸盐、乙酸盐或丙酸盐。
4、按照权利要求1所述的硝苯地平的制备方法，其特征还在于苯亚甲基化反应与缩合反应采用同一种溶媒时，溶媒可选用乙腈、丙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。
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