EA003555B1 - Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты - Google Patents
Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA003555B1 EA003555B1 EA200100723A EA200100723A EA003555B1 EA 003555 B1 EA003555 B1 EA 003555B1 EA 200100723 A EA200100723 A EA 200100723A EA 200100723 A EA200100723 A EA 200100723A EA 003555 B1 EA003555 B1 EA 003555B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- acetic acid
- nitromethyl
- cyclohexyl
- acid
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C[N+](=O)[O-])CCCCC1 JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical class Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N (Z)-2-(1-cyanocyclohexyl)but-2-enedioic acid Chemical class C(#N)C1(CCCCC1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- PSJGLGWUXBWXHH-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid cyclohexanecarbonitrile Chemical class N#CC1CCCCC1.OC(=O)\C=C/C(O)=O PSJGLGWUXBWXHH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ILNSHVZICJJMLE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3-nitropropanoic acid Chemical class [O-][N+](=O)CC(C(=O)O)C1CCCCC1 ILNSHVZICJJMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)morpholine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CN1CCOCC1 QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты формулы (I) из нового промежуточного производного 1-(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты формулы (II), где R представляет собой водород, бензильную группу, дифенилметильную группу или их производные, замещенные в ароматическом кольце C-Cалкилом или алкокси.
Description
Изобретение относится к новому способу получения 1 -(аминометил)циклогексилуксусной кислоты формулы (I) из нового промежуточного производного 1 -(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты общей формулы (II), где Я представляет водород, бензильную группу, дифенилметильную группу или их производные, замещенные в ароматическом кольце С1-С.4алки лом или алкокси.
1-(аминометил)циклогексилуксусная кислота формулы (I), иначе известная как габапентин (даЬареийи), является активным ингредиентом САВА-антагонистических лекарственных средств. Из уровня техники известно несколько способов синтеза этого соединения.
В большинстве известных способов промежуточное соединение гидролизуют кислотой, при этом габапентин получают из образующейся соли гидрохлорида габапентина при использовании ионообменной смолы. Указанный спо соб описан в ΌΕ 2 460 891, в соответствии с ним ангидрид 1,1-циклогексилдиуксусной кислоты превращают в гидроксамовую кислоту и по следнюю превращают с помощью реакции разложения по Лозену в гидрохлоридную соль продукта. И8 4 024 175 описывает способ, в котором используют тот же ангидрид 1,1циклогексилдиуксусной кислоты в качестве исходного реагента. Ангидрид сначала превращают в монометиловый эфир моносоли и затем из него получают моноазид монокислоты. Гидрохлорид габапентина получают из последнего с помощью реакции разложения по Курциусу.
Подобным образом гидрохлорид образуется по способу, описанному в ЕР 414 274. В соответствии с этим изобретением алкиловый эфир 1-(нитрометил)уксусной кислоты превращают в производное 2-аза-спиро[4,5]декан-3она каталитическим гидрированием. Гидрохлорид габапентина получают из последнего производного лактама путем его нагревания с обратным холодильником в присутствии соляной кислоты и габапентин выделяют с использованием ионообменной смолы.
Недостатки указанных выше способов заключаются в следующем. Габапентин образуется в виде его гидрохлоридной соли и габапентин сам по себе может быть выделен только с ис пользованием трудоемкого и дорогостоящего ионообменного метода. Для устранения нежелательного образования лактама при побочной реакции также требуется трудоемкая и дорогостоящая техника. Следующим недостатком этих способов является использование опасных реагентов, а именно, цианида калия, азида натрия и дорогостоящего оборудования, устойчивого к давлению.
Способ, описанный в ЕР 414 275, устраняет образование лактамного соединения и гидрохлорида габапентина, и таким образом применение дорогостоящего ионообменного метода. В соответствии с этим способом производные цианоциклогексанмалеиновой кислоты гидролизуют основанием, декарбоксилируют и, наконец, нитрильную группу гидрируют в присутствии катализатора. С другой стороны этот патент не описывает синтез производных цианоциклогексанмалеиновой кислоты, который является многостадийным, утомительным процессом. Важно заметить, что синтез эфира малеиновой кислоты из циклогексанона включает четыре стадии, поэтому синтез габапентина в целом включает семь стадий. В противоположность другим патентам, которые описывают синтез габапентина, например, ЕР 414 274 в данном патенте не приведена характеристика чистоты полученного габапентина.
Задачей изобретения является разработка экономичного, промышленно применимого способа синтеза габапентина, который устраняет неудобства приведенных выше способов и делает возможным осуществление простого синтеза очень чистого целевого продукта формулы (I) в несколько стадий с хорошим выходом.
Синтез габапентина в соответствии со способом по изобретению заключается в следующем:
а) алкильный эфир циклогексилиденуксусной кислоты общей формулы (VI) - где Я2 представляет С1-С4алкильную группу - превращают в алкильный эфир 1-(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты общей формулы (V) - где значение Я2 является таким, как определено выше - с нитрометаном в присутствии основания, затем последний гидролизуют воднометанольным раствором гидроксида калия и полученную 1-(нитрометил)циклогексилуксусную кислоту формулы (Па) гидрируют в растворителе в присутствии катализатора с получением требуемого продукта формулы (I), или
Ь) алкильный эфир циклогексилиденуксусной кислоты общей формулы (VI) -где значение Я2 определено выше - гидролизуют водно-метанольным раствором гидроксида калия и полученную циклогексилиденуксусную кислоту формулы (IV) подвергают взаимодействию с реагентом формулы РГХ - где Κι представляет собой бензильную группу, дифенилметильную группу или при необходимости их производные, замещенные в ароматическом кольце С1С4алкилом или алкокси, и Х представляет собой атом галогена - с получением соответствующего производного циклогексилиденовой кислоты общей формулы (III) - где значение Я! является таким, как определено выше - и этот промежуточный продукт превращают в производное 13 (нитрометил)циклогексилуксусной кислоты общей формулы (ПЬ) - где значение Κι является таким, как определено выше - с нитрометаном и последующим гидрированием в растворителе в присутствии катализатора.
Способ по изобретению представлен на схеме 1.
Изобретение основано на наблюдении, что восстановление новых соединений общей формулы (II) при атмосферном давлении непосредственно приводит к образованию требуемого чистого конечного продукта.
Неожиданно было обнаружено, что использование соединений общей формулы (II) в качестве исходных на стадии восстановления не приводит к образованию лактамного соединения, но непосредственно получается очень чистый габапентин. Этого нельзя было ожидать при изучении предыдущих способов, так как из уровня техники известна способность такого типа соединений к образованию лактама (например, ЕР 414 274).
Алкиловый эфир циклогексилиденуксусной кислоты общей формулы (VI), который используют в качестве исходного сырья, может быть получен в соответствии с известным уровнем техники с помощью реакции циклогексанона и соответствующего эфира диэтилфосфоноуксусной кислоты.
На последней стадии гидрирования могут быть использованы любые катализаторы, которые обычно применяют в реакциях гидрирования, катализаторы на основе редких металлов, например, родия или палладия, никель-Ренея или кобальтовые катализаторы, в данном случае на носителе, например, угле, предпочтительно, палладий на активированном угле, более предпочтительно в количестве 10% от восстанавливаемого соединения.
Гидрирование проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно в С1С4спирте, более предпочтительно в метаноле, при 10-50°С, под давлением 1-20 кПа, предпочтительно при комнатной температуре и под атмосферном давлением.
Конденсацию по Михаэлю эфира циклогексилиденуксусной кислоты с нитрометаном проводят в присутствии основания, предпочтительно гидроксида калия.
Гидролиз алкильной эфирной группы проводят с помощью основания, предпочтительно водно-метанольного раствора гидроксида калия при комнатной температуре, затем кислоту высвобождают 10% водным раствором дигидрофосфата калия.
После отфильтровывания катализатора продукт выделяют путем концентрирования фильтрата. Продукт, полученный при концентрировании, имеет чистоту 98-99%, выход 5070%. Преимуществами этого способа являются следующие:
полученный продукт является очень чистым;
число реакционных стадий меньше, чем в известных способах;
лактамное соединение, которое очень трудно удалить, не образуется;
не требуется ни специального оборудования, устойчивого к давлению, ни дорогостоящего катализатора;
конечный продукт может быть получен без применения трудного и сложного ионообменного метода;
не требуется ядовитых или опасных веществ.
Примеры
Пример 1. а) Синтез 1-(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты.
Раствор 4,3 г (0,02 моль) метил-1(нитрометил)циклогексилацетата в смеси 50 мл метанола и 20 мл 10% водного раствора гидроксида калия перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем метанол упаривают в вакууме. Значение рН полученного водного раствора доводят до 7 с помощью 10%ного водного раствора дигидрофосфата калия. Раствор трижды экстрагируют 30 мл этилацетата, органические слои объединяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют с получением 3,2 г (80%) указанного в заглавии соединения в виде масла.
Ь) Синтез 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты.
Раствор 2,01 г (0,01 моль) 1-(нитрометил) циклогексилуксусной кислоты в 50 мл метанола гидрируют в присутствии 0,2 г палладия на активированном угле при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют до 10 мл. К остатку добавляют 20 мл тетрагидрофурана и выпавшие кристаллы отфильтровывают, высушивают и получают с выходом 1,3 г (80%) указанного в заглавии соединения. Тпл.: 164-1б9°С.
Пример 2. Синтез 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты.
Раствор 5 г (0,017 моль) бензил-1-(нитрометил)циклогексилацетата в 50 мл метанола добавляют к смеси 0,5 г 10%-ного предварительно гидрированного палладия на активированном угле в 50 мл метанола. Эту смесь гидрируют при комнатной температуре под атмосферным давлением пока не израсходуется рассчитанное количество водорода, затем катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют до около 15 мл и добавляют 30 мл тетрагидрофурана для осаждения указанного в заглавии соединения. Выход: 0,5 г (51%). Тпл: 168°С.
Claims (9)
1. Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты, характеризующийся превращением алкилового эфира циклогексилиденуксусной кислоты формулы (VI), где К2 представляет собой С1-С4алкильную группу, в алкиловый эфир 1-(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты формулы (V), где значение К2 является таким, как определено выше, с помощью нитрометана в присутствии основания, гидролизом водно-метанольным раствором гидроксида калия и гидрированием полученной 1(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты формулы (11а) в присутствии катализатора.
2. Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты, характеризующийся гидролизом алкилового эфира циклогексилиденуксусной кислоты формулы (VI), где К2 представляет собой С1-С4алкильную группу, в циклогексилиденуксусную кислоту формулы (IV) водно-метанольным раствором гидроксида калия, взаимодействием полученной кислоты формулы (IV) с реагентом формулы К1-Х, где К1 представляет собой бензильную группу, дифенилметильную группу или при необходимости их производные, замещенные в ароматическом кольце С1-С4алкилом или алкокси, и Х представляет собой атом галогена, с получением промежуточного производного циклогексилиденовой кислоты формулы (III), где значение К1 является таким, как определено выше, превращением этого промежуточного продукта в производное 1-(нитрометил)циклогексилуксусной кислоты формулы (ПЬ), где значение К1 является таким, как определено выше, и гидрировани ем последнего в растворителе в присутствии катализатора. гь '---' соок, (IV)
3. Способ по п.2, в котором в качестве реагента формулы К1-Х используют бензилгалоге- нид.
4. Способ по п.2, в котором в качестве реагента формулы К1-Х используют дифенилметилгалогенид.
5. Способ по пп.1-4, в котором гидрирование проводят в инертном органическом растворителе.
6. Способ по пп.1-4, в котором в качестве катализатора используют палладий на активированном угле.
7. Соединение формулы где К представляет собой водород, бензил, дифенилметильную группу или при необходимо сти их производные, замещенные в ароматическом кольце С1-С4алкилом или алкокси.
8. 1 -(Нитрометил)циклогексилуксусная кислота.
9. Бензил-1 -(нитрометил)циклогексилацетат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9803034A HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| PCT/HU1999/000102 WO2000039074A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100723A1 EA200100723A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EA003555B1 true EA003555B1 (ru) | 2003-06-26 |
Family
ID=89997614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100723A EA003555B1 (ru) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6765114B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002533431A (ru) |
| CN (1) | CN1221525C (ru) |
| AT (1) | ATE250569T1 (ru) |
| AU (1) | AU1996300A (ru) |
| BG (1) | BG65056B1 (ru) |
| CA (1) | CA2349826C (ru) |
| CZ (1) | CZ301922B6 (ru) |
| DE (1) | DE69911646T2 (ru) |
| DK (1) | DK1140793T3 (ru) |
| EA (1) | EA003555B1 (ru) |
| EE (1) | EE04587B1 (ru) |
| ES (1) | ES2207979T3 (ru) |
| HU (1) | HU225502B1 (ru) |
| PL (1) | PL196854B1 (ru) |
| SK (1) | SK287019B6 (ru) |
| UA (1) | UA73108C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000039074A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6699201A (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Teva Pharma | Stable gabapentin having ph within a controlled range |
| ES2439242T3 (es) * | 2006-06-30 | 2014-01-22 | Zach System S.P.A. | Procedimiento para preparar gabapentina |
| CN102112436A (zh) * | 2008-06-03 | 2011-06-29 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于合成氨基酸的新的和有效方法 |
| CN104974037B (zh) * | 2014-04-13 | 2019-04-30 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253039A (en) * | 1962-02-05 | 1966-05-24 | Engelhard Ind Inc | Catalytic hydrogenation of organic nitrocompounds |
| US3594419A (en) * | 1968-04-15 | 1971-07-20 | Gulf Research Development Co | Process for converting nitroparaffins to amines |
| US3766271A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Texaco Inc | Homogeneous catalysts useful in the reduction of nitroparaffins to amines |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| DE3928182A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| ATE323067T1 (de) * | 1997-10-27 | 2006-04-15 | Warner Lambert Co | Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel |
-
1998
- 1998-12-29 HU HU9803034A patent/HU225502B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 JP JP2000590987A patent/JP2002533431A/ja active Pending
- 1999-12-23 DK DK99963652T patent/DK1140793T3/da active
- 1999-12-23 EA EA200100723A patent/EA003555B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 CA CA002349826A patent/CA2349826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 PL PL348461A patent/PL196854B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 UA UA2001075268A patent/UA73108C2/uk unknown
- 1999-12-23 CZ CZ20012070A patent/CZ301922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 CN CNB998129593A patent/CN1221525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 US US09/856,517 patent/US6765114B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 EE EEP200100295A patent/EE04587B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AU AU19963/00A patent/AU1996300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 WO PCT/HU1999/000102 patent/WO2000039074A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-23 AT AT99963652T patent/ATE250569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 DE DE69911646T patent/DE69911646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 SK SK937-2001A patent/SK287019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 ES ES99963652T patent/ES2207979T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-07 BG BG105491A patent/BG65056B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE250569T1 (de) | 2003-10-15 |
| CZ301922B6 (cs) | 2010-07-28 |
| ES2207979T3 (es) | 2004-06-01 |
| CZ20012070A3 (cs) | 2001-09-12 |
| WO2000039074A1 (en) | 2000-07-06 |
| SK9372001A3 (en) | 2002-01-07 |
| DE69911646T2 (de) | 2004-07-08 |
| US6765114B1 (en) | 2004-07-20 |
| DE69911646D1 (de) | 2003-10-30 |
| EA200100723A1 (ru) | 2001-12-24 |
| PL348461A1 (en) | 2002-05-20 |
| CA2349826A1 (en) | 2000-07-06 |
| SK287019B6 (sk) | 2009-09-07 |
| CN1221525C (zh) | 2005-10-05 |
| PL196854B1 (pl) | 2008-02-29 |
| BG65056B1 (bg) | 2007-01-31 |
| CN1325378A (zh) | 2001-12-05 |
| BG105491A (en) | 2001-12-29 |
| AU1996300A (en) | 2000-07-31 |
| DK1140793T3 (da) | 2004-02-02 |
| HU225502B1 (en) | 2007-01-29 |
| HUP9803034A2 (hu) | 2001-02-28 |
| EE04587B1 (et) | 2006-02-15 |
| HU9803034D0 (en) | 1999-02-01 |
| EE200100295A (et) | 2002-12-16 |
| CA2349826C (en) | 2009-05-12 |
| UA73108C2 (en) | 2005-06-15 |
| JP2002533431A (ja) | 2002-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06271519A (ja) | ５−アミノレブリン酸の製造方法 | |
| RU2029761C1 (ru) | Способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты | |
| US20040106818A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| EA003555B1 (ru) | Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты | |
| EP0347818B1 (en) | Process for preparing 3-pyrrolidinol | |
| US20050148792A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| US6465689B1 (en) | Stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues | |
| JP3261503B2 (ja) | Ｎ−置換されたグリシンまたはグリシンエステルの製造方法ならびにインジゴ合成方法への適用 | |
| EP1140793B1 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| US6689913B2 (en) | Process for preparing terbinafine and HCI salt thereof | |
| EP2665700A2 (en) | One-pot preparation of cyclobenzaprine hydrochloride | |
| JP2008514554A (ja) | α、β‐不飽和カルボニル化合物の水素化法 | |
| JP2544926B2 (ja) | 新規なホスフイノピロリジン化合物およびそれを用いた不斉合成法 | |
| CN115246772B (zh) | 一种异丁酰乙酸甲酯的制备方法 | |
| US5675034A (en) | Process for preparing 2-(p-fluorophenyl)-2 methyl-propionic acid and 3-(p-fluorophenyl)-2-methylpropionic acid derivatives | |
| EP1238965B1 (en) | A process for the preparation of 1-(2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol | |
| JPH04283548A (ja) | 新規なテルペン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0892179A (ja) | ５−アミノレブリン酸の製造方法 | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME | |
| CN115894207A (zh) | 一种2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸的合成方法 | |
| KR100710556B1 (ko) | 3,4,5,7,8,9-헥사히드로-2수소-디벤조퓨란-1-온, 및 이를중간체로 하는 1-히드록시디벤조퓨란, 4-히드록시카바졸의제조 방법 | |
| JPH05286890A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 | |
| JPH01224344A (ja) | ２，６−ジヒドロキシアセトフェノンの製造方法 | |
| JP2003212874A (ja) | イソキヌクリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2003246785A (ja) | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |