JP2003246785A - ６，７−ジヒドロキシクマリンの製法 - Google Patents
６，７−ジヒドロキシクマリンの製法Info
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- JP2003246785A JP2003246785A JP2002046674A JP2002046674A JP2003246785A JP 2003246785 A JP2003246785 A JP 2003246785A JP 2002046674 A JP2002046674 A JP 2002046674A JP 2002046674 A JP2002046674 A JP 2002046674A JP 2003246785 A JP2003246785 A JP 2003246785A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、簡便な方法によって、式（１）
【化１】
で示される3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンから、
高収率で式（２） 【化２】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンを製造する、工業
的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製法を提供する
ことを課題とする。 【解決手段】 本発明の課題は、式（１） 【化３】 で示される3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンを還元
することを特徴とする、式（２） 【化４】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製法によって解
決される。
高収率で式（２） 【化２】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンを製造する、工業
的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製法を提供する
ことを課題とする。 【解決手段】 本発明の課題は、式（１） 【化３】 で示される3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンを還元
することを特徴とする、式（２） 【化４】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製法によって解
決される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、3-クロロ-6,7-ジ
ヒドロキシクマリンから、6,7-ジヒドロキシクマリンを
製造する方法に関する。6,7-ジヒドロキシクマリンは、
変形性関節症治療薬（例えば、抗リウマチ剤）の合成中
間体として有用な化合物である（例えば、特表平8-5120
57号公報）。
ヒドロキシクマリンから、6,7-ジヒドロキシクマリンを
製造する方法に関する。6,7-ジヒドロキシクマリンは、
変形性関節症治療薬（例えば、抗リウマチ剤）の合成中
間体として有用な化合物である（例えば、特表平8-5120
57号公報）。
【０００２】
【従来の技術】従来、6,7-ジヒドロキシクマリンを製造
する方法としては、7-アルコキシ-6-ヒドロキシクマリ
ンを脱アルキル化して6,7-ジヒドロキシクマリンへ誘導
する方法が広く知られているが（例えば、Chem.Pharm.B
ull.,38,842(1990)、Tetrahedron,32,2407(1976)）、3-
クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンを還元して、6,7-ジ
ヒドロキシクマリンを製造する方法は全く知られていな
かった。
する方法としては、7-アルコキシ-6-ヒドロキシクマリ
ンを脱アルキル化して6,7-ジヒドロキシクマリンへ誘導
する方法が広く知られているが（例えば、Chem.Pharm.B
ull.,38,842(1990)、Tetrahedron,32,2407(1976)）、3-
クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンを還元して、6,7-ジ
ヒドロキシクマリンを製造する方法は全く知られていな
かった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、即
ち、簡便な方法によって、3-クロロ-6,7-ジヒドロキシ
クマリンから、高収率で6,7-ジヒドロキシクマリンを製
造する、工業的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製
法を提供するものである。
ち、簡便な方法によって、3-クロロ-6,7-ジヒドロキシ
クマリンから、高収率で6,7-ジヒドロキシクマリンを製
造する、工業的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製
法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、式
（１）
（１）
【０００５】
【化３】
【０００６】で示される3-クロロ-6,7-ジヒドロキシク
マリンを還元することを特徴とする、式（２）
マリンを還元することを特徴とする、式（２）
【０００７】
【化４】
【０００８】で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製
法によって解決される。
法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の還元反応において使用す
る3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンは、式（３）
る3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンは、式（３）
【００１０】
【化５】
【００１１】で示されるように、塩素化合物の存在下、
6,7-メチレンジオキシクマリンに分子状塩素を反応させ
た後、次いで、水を加えて加水分解させることによって
得ることが出来る化合物である（後の参考例１に記
載）。
6,7-メチレンジオキシクマリンに分子状塩素を反応させ
た後、次いで、水を加えて加水分解させることによって
得ることが出来る化合物である（後の参考例１に記
載）。
【００１２】本発明における還元反応は、3-クロロ-6,7
-ジヒドロキシクマリンのクマリン骨格に影響を与えず
に、脱塩素化が行え得る方法であれば特に限定されない
が、好ましくは金属触媒の存在下にて水素で還元する方
法によって行われる。
-ジヒドロキシクマリンのクマリン骨格に影響を与えず
に、脱塩素化が行え得る方法であれば特に限定されない
が、好ましくは金属触媒の存在下にて水素で還元する方
法によって行われる。
【００１３】本発明の還元反応において使用する金属触
媒としては、具体的には、例えば、パラジウム/炭素、
パラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸カルシウ
ム、水酸化パラジウム/炭素、パラジウム-白金/炭素、
白金/炭素、酸化白金、ロジウム/炭素、ルテニウム/炭
素等が挙げられるが、好ましくはパラジウム/炭素が使
用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以
上を混合して使用しても良い。
媒としては、具体的には、例えば、パラジウム/炭素、
パラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸カルシウ
ム、水酸化パラジウム/炭素、パラジウム-白金/炭素、
白金/炭素、酸化白金、ロジウム/炭素、ルテニウム/炭
素等が挙げられるが、好ましくはパラジウム/炭素が使
用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以
上を混合して使用しても良い。
【００１４】前記金属触媒の使用量は、3-クロロ-6,7-
ジヒドロキシクマリン1molに対して、金属原子換算で、
好ましくは1/10000〜1mol、更に好ましくは1/5000〜1/5
0molである。
ジヒドロキシクマリン1molに対して、金属原子換算で、
好ましくは1/10000〜1mol、更に好ましくは1/5000〜1/5
0molである。
【００１５】本発明の還元反応は、溶媒の存在下で行う
のが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害せ
ず、それ自体が塩素化され難い溶媒ならば特に限定され
ず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド
等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン
酸類；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン、t-ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；n-ヘキサ
ン、n-へプタン、n-オクタン、n-デカン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エ
チル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられ
るが、好ましくは水、アルコール類、カルボン酸エステ
ル類、更に好ましくは水、アルコール類が使用される。
なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使
用しても良い。
のが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害せ
ず、それ自体が塩素化され難い溶媒ならば特に限定され
ず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド
等のアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン
酸類；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン、t-ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；n-ヘキサ
ン、n-へプタン、n-オクタン、n-デカン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エ
チル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられ
るが、好ましくは水、アルコール類、カルボン酸エステ
ル類、更に好ましくは水、アルコール類が使用される。
なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使
用しても良い。
【００１６】前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪
拌性により適宜調節するが、3-クロロ-6,7-ジヒドロキ
シクマリン1gに対して、好ましくは1〜50ml、更に好ま
しくは5〜20mlである。
拌性により適宜調節するが、3-クロロ-6,7-ジヒドロキ
シクマリン1gに対して、好ましくは1〜50ml、更に好ま
しくは5〜20mlである。
【００１７】本発明の還元反応は、例えば、水素雰囲気
下、3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン、金属触媒及
び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法に
よって行われる。その際の反応温度は、好ましくは5〜1
00℃、更に好ましくは25〜80℃であり、反応圧力は、常
圧又は加圧である。なお、前記還元反応は、反応途中に
水素を供給しながら行っても良い。
下、3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン、金属触媒及
び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法に
よって行われる。その際の反応温度は、好ましくは5〜1
00℃、更に好ましくは25〜80℃であり、反応圧力は、常
圧又は加圧である。なお、前記還元反応は、反応途中に
水素を供給しながら行っても良い。
【００１８】なお、最終生成物である6,7-ジヒドロキシ
クマリンは、例えば、反応終了後、晶析、再結晶、蒸
留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法に
よって単離・精製される。
クマリンは、例えば、反応終了後、晶析、再結晶、蒸
留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法に
よって単離・精製される。
【００１９】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。
【００２０】参考例１（3-クロロ-6,7-ジヒドロキシク
マリンの合成） 攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びガス導入管を備えた内
容積25mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、6,7-メチレン
ジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びトルエン10mlを
加えた後、攪拌しながら三塩化リン220mg(1.59mmol)を
ゆるやかに滴下した。更に、反応液を50℃まで昇温後、
塩素ガスを2時間かけて供給しながら反応させた。次い
で、反応液を室温まで冷却した後に氷水10gを加え、再
び反応液を50℃まで昇温して1時間反応させた。反応終
了後、反応液を室温まで冷却すると結晶が析出したので
濾過し、水で洗浄した後に減圧下50℃で乾燥させ、黄色
結晶として3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン967mgを
得た(単離収率：87％)。3-クロロ-6,7-クロロメチレン
ジオキシクマリンの物性値は以下の通りである。
マリンの合成） 攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びガス導入管を備えた内
容積25mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、6,7-メチレン
ジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びトルエン10mlを
加えた後、攪拌しながら三塩化リン220mg(1.59mmol)を
ゆるやかに滴下した。更に、反応液を50℃まで昇温後、
塩素ガスを2時間かけて供給しながら反応させた。次い
で、反応液を室温まで冷却した後に氷水10gを加え、再
び反応液を50℃まで昇温して1時間反応させた。反応終
了後、反応液を室温まで冷却すると結晶が析出したので
濾過し、水で洗浄した後に減圧下50℃で乾燥させ、黄色
結晶として3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン967mgを
得た(単離収率：87％)。3-クロロ-6,7-クロロメチレン
ジオキシクマリンの物性値は以下の通りである。
【００２１】1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；6.785(1H,s)、
6.988(1H,s)、8.267(1H,s)、9.00〜11.00(2H,brs) CI-MS(m/e)；213(MH+) 元素分析；炭素50.74％、水素2.32％ （理論値(C9H5ClO4)；炭素50.85％、水素2.37％）
6.988(1H,s)、8.267(1H,s)、9.00〜11.00(2H,brs) CI-MS(m/e)；213(MH+) 元素分析；炭素50.74％、水素2.32％ （理論値(C9H5ClO4)；炭素50.85％、水素2.37％）
【００２２】実施例１（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置、温度計及び水素ガスを充填した風船を備えた
内容積25mlのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成
した3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン1000mg(4.70mm
ol)、水10ml及び5質量％パラジウム／炭素217mg(水分含
量53.6質量％、パラジウム原子として0.05mmol)を加え
た後、水素雰囲気にて、室温で52時間反応させた。反応
終了後、反応液を濾過して、濾物（固体）と濾液（水
層）に分離した。水層を高速液体クロマトグラフィーに
より分析（絶対定量法）したところ、6,7-ジヒドロキシ
クマリンが6mg生成していた。一方、濾物にN,N-ジメチ
ルホルムアミドを加えて生成物を溶解させた後、不溶物
を濾過して有機層を得た。有機層を高速液体クロマトグ
ラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6,7-ジ
ヒドロキシクマリンが677mg生成していた。即ち、6,7-
ジヒドロキシクマリンの合計収量は683mgであった(合計
反応収率：82％)。
成） 攪拌装置、温度計及び水素ガスを充填した風船を備えた
内容積25mlのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成
した3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン1000mg(4.70mm
ol)、水10ml及び5質量％パラジウム／炭素217mg(水分含
量53.6質量％、パラジウム原子として0.05mmol)を加え
た後、水素雰囲気にて、室温で52時間反応させた。反応
終了後、反応液を濾過して、濾物（固体）と濾液（水
層）に分離した。水層を高速液体クロマトグラフィーに
より分析（絶対定量法）したところ、6,7-ジヒドロキシ
クマリンが6mg生成していた。一方、濾物にN,N-ジメチ
ルホルムアミドを加えて生成物を溶解させた後、不溶物
を濾過して有機層を得た。有機層を高速液体クロマトグ
ラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、6,7-ジ
ヒドロキシクマリンが677mg生成していた。即ち、6,7-
ジヒドロキシクマリンの合計収量は683mgであった(合計
反応収率：82％)。
【００２３】実施例２（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置、温度計及び水素ガスを充填した風船を備えた
内容積50mlのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成
した3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン3.00g(14.1mmo
l)、水30ml及び5質量％パラジウム／炭素66mg(水分含量
53.6質量％、パラジウム原子として0.014mmol)を加えた
後、水素雰囲気にて、60℃で11時間反応させた。反応終
了後、実施例１と同様に反応液を処理して、高速液体ク
ロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したとこ
ろ、6,7-ジヒドロキシクマリンの合計収量は2.14gであ
った(合計反応収率：85％)。
成） 攪拌装置、温度計及び水素ガスを充填した風船を備えた
内容積50mlのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成
した3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリン3.00g(14.1mmo
l)、水30ml及び5質量％パラジウム／炭素66mg(水分含量
53.6質量％、パラジウム原子として0.014mmol)を加えた
後、水素雰囲気にて、60℃で11時間反応させた。反応終
了後、実施例１と同様に反応液を処理して、高速液体ク
ロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したとこ
ろ、6,7-ジヒドロキシクマリンの合計収量は2.14gであ
った(合計反応収率：85％)。
【００２４】実施例３（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置、温度計及びガス導入管を備えた内容積25mlの
フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した3-クロロ
-6,7-ジヒドロキシクマリン840.0g(3.95mol)、水8.4L及
び5質量％パラジウム／炭素181.4g(水分含量53.6質量
％、パラジウム原子として0.04mol)を加え、系内を水素
雰囲気で置換した後、更に水素ガスを供給しながら、40
℃で6時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し
て、濾物（固体）と濾液（水層）に分離した。水層を高
速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）し
たところ、6,7-ジヒドロキシクマリンが2.9g生成してい
た。一方、濾物にN,N-ジメチルホルムアミド3.52Lを加
えて生成物を溶解させた後、不溶物を濾過して有機層を
得た。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析
（絶対定量法）したところ、6,7-ジヒドロキシクマリン
が636.5g生成していた。即ち、6,7-ジヒドロキシクマリ
ンの合計収量は639.4gであった(合計反応収率：91％)。
成） 攪拌装置、温度計及びガス導入管を備えた内容積25mlの
フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した3-クロロ
-6,7-ジヒドロキシクマリン840.0g(3.95mol)、水8.4L及
び5質量％パラジウム／炭素181.4g(水分含量53.6質量
％、パラジウム原子として0.04mol)を加え、系内を水素
雰囲気で置換した後、更に水素ガスを供給しながら、40
℃で6時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し
て、濾物（固体）と濾液（水層）に分離した。水層を高
速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）し
たところ、6,7-ジヒドロキシクマリンが2.9g生成してい
た。一方、濾物にN,N-ジメチルホルムアミド3.52Lを加
えて生成物を溶解させた後、不溶物を濾過して有機層を
得た。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析
（絶対定量法）したところ、6,7-ジヒドロキシクマリン
が636.5g生成していた。即ち、6,7-ジヒドロキシクマリ
ンの合計収量は639.4gであった(合計反応収率：91％)。
【００２５】
【発明の効果】本発明により、簡便な方法によって、3-
クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンから、高収率で6,7-
ジヒドロキシクマリンを製造する、工業的に好適な6,7-
ジヒドロキシクマリンの製法を提供することが出来る。
クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンから、高収率で6,7-
ジヒドロキシクマリンを製造する、工業的に好適な6,7-
ジヒドロキシクマリンの製法を提供することが出来る。
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4C062 EE27
4H039 CA42 CB90 CG20
Claims (3)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 で示される3-クロロ-6,7-ジヒドロキシクマリンを還元
することを特徴とする、式（２） 【化２】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製法。 - 【請求項２】金属触媒の存在下にて水素で還元する請求
項１記載の6,7-ジヒドロキシクマリンの製法。 - 【請求項３】金属触媒がパラジウム/炭素である請求項
１記載の6,7-ジヒドロキシクマリンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002046674A JP2003246785A (ja) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002046674A JP2003246785A (ja) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003246785A true JP2003246785A (ja) | 2003-09-02 |
Family
ID=28659990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002046674A Pending JP2003246785A (ja) | 2002-02-22 | 2002-02-22 | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003246785A (ja) |
-
2002
- 2002-02-22 JP JP2002046674A patent/JP2003246785A/ja active Pending
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