ES2207979T3 - Proceso para la sintesis de acido 1-(amino-metil)-ciclohexil-acetico. - Google Patents
Proceso para la sintesis de acido 1-(amino-metil)-ciclohexil-acetico.Info
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Abstract
Proceso para la síntesis de ácido 1-(amino-metil)- ciclohexil-acético y sales farmacéuticamente aceptables de éste, caracterizado por a) la transformación del éster alquílico de ácido ciclohexilidén-acético de fórmula (VI) - en la que R2 representa un grupo C1-C4 alquilo - en el éster alquílico de ácido 1-(nitro-metil)- ciclohexil-acético de fórmula (V) - en la que R2 tiene el significado arriba definido - con nitro- metano en presencia de una base, la hidrólisis con solución metanólica acuosa de hidróxido potásico, y la hidrogenación del ácido 1-(nitro- metil)-ciclohexil-acético obtenido de fórmula (IIa) en un disolvente en presencia de un catalizador, y en caso dado la transformación del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Proceso para la síntesis de ácido
1-(amino-metil)-ciclohexil-acético.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la síntesis de ácido
1-(amino-metil)-ciclohexil-acético
de fórmula (I) a través del nuevo producto intermedio consistente en
un derivado de ácido
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético
de fórmula general (II), en la que R representa hidrógeno, un grupo
bencilo, un grupo difenil-metilo o derivados de
éstos sustituidos por anillo aromático de
C_{1}-C_{4} alquilo o alcoxilo.
El ácido
1-(amino-metil)-ciclohexil-acético
de fórmula (I), también conocido como gabapentina, es el principio
activo del fármaco antagonista de GABA. La literatura da a conocer
varios métodos para la síntesis de este compuesto.
En la mayoría de los métodos conocidos, un
producto intermedio se hidroliza con ácido, y la gabapentina se
obtiene de la sal de clorohidrato de gabapentina así formada
utilizando una resina de intercambio de iones. Este procedimiento se
describe en el documento de patente alemana nº DE 2 460 891, en la
que el anhídrido de ácido
1,1-ciclohexil-diacético se
convierte en ácido hidroxámico y éste se transforma en la sal de
clorohidrato del producto mediante una degradación de Lossen. El
documento de patente US nº US 4 024 175 describe un método en el que
se utiliza el mismo anhídrido de ácido
1,1-ciclohexil-diacético como
material de partida. El anhídrido se transforma primero en una
monosal de éster monometílico y después, a partir de ésta, se
obtiene un monoazida de monoácido. El clorohidrato de gabapentina se
prepara con esta última a través de una degradación de Curtius.
Similarmente, en el procedimiento descrito en el
documento de patente europea nº EP 414 274 también se forma
clorohidrato de gabapentina. De acuerdo con esta invención, el éster
alquílico de ácido
1-(nitro-metil)-acético se
transforma en un derivado de
2-aza-espiro-[4,5]-decan-3-ona
mediante hidrogenación catalítica. El clorohidrato de gabapentina se
obtiene a partir de este derivado de lactama sometiéndolo a reflujo
con ácido clorhídrico y la gabapentina se aísla mediante el empleo
de resina de intercambio de iones.
Los procedimientos arriba mencionados presentan
las siguientes desventajas: La gabapentina se obtiene en forma de su
sal de clorohidrato y la propia gabapentina se puede aislar
únicamente empleando un trabajoso y costoso método de intercambio de
iones. Para evitar la reacción secundaria de formación de lactama no
deseada también se requiere una técnica trabajosa y costosa. Otras
desventajas de estos procedimientos consisten en el empleo de
reactivos peligrosos, por ejemplo cianuro potásico, azida sódica, y
los costosos equipos resistentes a la presión.
El procedimiento descrito en el documento de
patente europea nº EP 414 275 evita la formación del compuesto de
lactama y el clorohidrato de gabapentina y, por consiguiente, el uso
del costoso método de intercambio de iones. De acuerdo con este
procedimiento, ciertos derivados de ácido
ciano-ciclohexano-maleínico se
hidrolizan con una base, se descarboxilan y finalmente el grupo
nitrilo se hidrogena catalíticamente. Por otra parte, dicha patente
no describe la síntesis de los derivados de ácido
ciano-ciclohexano-maleínico, que
consiste en un tedioso proceso de varias pasos. Es importante
señalar que la síntesis del éster de ácido maleínico requiere cuatro
pasos partiendo de la ciclohexanona, de modo que la síntesis de
gabapentina requiere un total de siete pasos. La patente tampoco
menciona la pureza de la gabapentina obtenida, a diferencia de otras
patentes que describen la síntesis de gabapentina, por ejemplo el
documento EP 414 274.
El objetivo de la invención consiste en elaborar
un proceso económico y aplicable industrialmente para la síntesis de
gabapentina, que elimine las desventajas de los procedimientos
arriba mencionados y posibilite la síntesis simple del producto
final muy puro de fórmula (I) en menos pasos y con un buen
rendimiento. La síntesis de gabapentina de acuerdo con el proceso de
la invención tiene lugar de la siguiente manera:
- a)
- el éster alquílico de ácido ciclohexilidén-acético de fórmula general (VI) - en la que R_{2} representa un grupo C_{1}-C_{4} alquilo - se transforma en el éster alquílico de ácido 1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético de fórmula general (V) - en la que R_{2} tiene el significado arriba definido - con nitro-metano en presencia de una base, éste se hidroliza con solución metanólica acuosa de hidróxido potásico y el ácido 1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético de fórmula (IIa) obtenido se hidrogena en un disolvente en presencia de un catalizador para obtener el producto deseado de fórmula (I), y en caso dado el compuesto obtenido se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable,
- o
\;
b) - el éster alquílico de ácido ciclohexilidén-acético de fórmula general (VI) - en la que R_{2} tiene el significado arriba definido - se hidroliza con solución metanólica acuosa de hidróxido potásico y el ácido ciclohexilidén-acético de fórmula (IV) obtenido se somete a reacción con un reactivo de fórmula R_{1}-X - en la que R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo difenil-metilo o, en caso dado, derivados de éstos sustituidos por anillo aromático de C_{1}-C_{4} alquilo o alcoxilo y X representa un átomo halógeno - para obtener el derivado de ácido ciclohexilidénico apropiado de fórmula general (III) -en la que R_{1} tiene el significado arriba definido -, y este producto intermedio se transforma en un derivado de ácido 1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético de fórmula general (IIb) - en la que R_{1} tiene el significado arriba definido - con nitro-metano, y éste se hidrogena en un disolvente en presencia de un catalizador, y en caso dado el compuesto obtenido se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable.
El proceso de la invención se ilustra en el
Esquema 1.
La invención se basa en la observación de que la
reducción de los nuevos compuestos de fórmula general (II) a presión
atmosférica proporciona directamente el producto final puro
deseado.
Sorprendentemente se ha comprobado que utilizando
los compuestos de fórmula general (II) como materiales de partida en
el paso de reducción no se forma ningún compuesto de lactama, sino
que se obtiene directamente gabapentina muy pura. Esto no estaba
previsto en el conocimiento de procedimientos anteriores, ya que la
capacidad de formación de lactama de este tipo de compuestos es
conocida en la literatura (por ejemplo el documento EP 414 274).
El éster alquílico de ácido
ciclohexilidén-acético de fórmula general (VI)
utilizado como material de partida se puede preparar de acuerdo con
la literatura mediante la reacción de ciclohexanona y el éster de
ácido dietil-fosfono-acético
apropiado.
En el último paso de hidrogenación se puede
utilizar cualquier catalizador generalmente aplicable en reacciones
de hidrogenación, catalizadores de metales raros, por ejemplo rodio
o paladio, catalizadores de níquel Raney o cobalto, en caso dado
sobre un soporte, por ejemplo carbono, preferentemente paladio sobre
carbón activado, de forma especialmente preferente en una cantidad
de un 10% del compuesto a reducir.
La hidrogenación se lleva a cabo en un disolvente
orgánico inerte, preferentemente en un
C_{1}-C_{4} alcohol, de forma especialmente
preferente en metanol, a 10-50ºC, bajo una presión
de 1-20 kPa, preferentemente a temperatura ambiente
y bajo presión atmosférica.
La adición de Michael del éster de ácido
ciclohexilidén-acético con
nitro-metano se lleva a cabo en presencia de una
base, preferentemente hidróxido potásico.
La hidrólisis del grupo de éster alquílico se
lleva a cabo con una base, preferentemente una solución metanólica
acuosa de hidróxido potásico a temperatura ambiente. Después, el
ácido se libera con solución acuosa de
dihidrógeno-fosfato potásico al 10%.
Después de filtrar el catalizador, el producto se
aísla por concentración del filtrado. El producto obtenido en la
concentración tiene una pureza de un 98-99%. El
rendimiento es de un 50-70%.
Las ventajas de este procedimiento son las
siguientes:
- -
- El producto obtenido es muy puro.
- -
- El número de pasos de reacción es inferior al de los procedimientos conocidos.
- -
- No se produce formación de compuesto de lactama, que es muy difícil de separar.
- -
- No se requieren equipos especiales resistentes a la presión ni catalizadores costosos.
- -
- El producto final se puede obtener sin aplicar ninguna tecnología difícil y complicada de intercambio de iones.
- -
- No se requiere ningún material venenoso o peligroso.
Una solución de 4,3 g (0,02 mol) de
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acetato
de metilo en una mezcla de 50 ml de metanol y 20 ml de hidróxido
potásico acuoso al 10% se agita a temperatura ambiente durante 24
horas. A continuación, el metanol se elimina por destilación en
vacío. El pH de la solución acuosa resultante se ajusta a un valor 7
con solución acuosa de dihidrógeno-fosfato potásico
al 10%. La solución se extrae tres veces con 30 ml de acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico
y se concentran para obtener 3,2 g (80%) del compuesto indicado en
el título en forma de un aceite.
Una solución de 2,01 g (0,01 mol) de ácido
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético
en 50 ml de metanol se hidrogena en presencia de 0,2 g de paladio
sobre carbón activado a presión atmosférica. El catalizador se
elimina por filtrado y el producto de filtración se concentra a 10
ml. Después se añaden 20 ml de tetrahidro-furano al
residuo y los cristales precipitados se filtran y secan para obtener
1,3 g (80%) del compuesto indicado en el título. Punto de
fusión:
164-169ºC.
164-169ºC.
Una solución de 5 g (0,017 mol) de
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acetato
de bencilo en 50 ml de metanol se añade a una mezcla de 0,5 g de
paladio prehidrogenado, 10% sobre carbón activado en 50 ml de
metanol. Esta mezcla se hidrogena a temperatura ambiente bajo
presión atmosférica hasta que se consume el hidrógeno calculado.
Después se filtra el catalizador, el filtrado se concentra a
aproximadamente 15 ml y se añaden 30 ml de
tetrahidro-furano para precipitar el compuesto
indicado en el título. Rendimiento: 1,5 g (51%). Punto de fusión:
168ºC.
Claims (9)
1. Proceso para la síntesis de ácido
1-(amino-metil)-ciclohexil-acético
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, caracterizado
por
- a)
- la transformación del éster alquílico de ácido ciclohexilidén-acético de fórmula (VI) - en la que R_{2} representa un grupo C_{1}-C_{4} alquilo - en el éster alquílico de ácido 1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético de fórmula (V) - en la que R_{2} tiene el significado arriba definido - con nitro-metano en presencia de una base, la hidrólisis con solución metanólica acuosa de hidróxido potásico, y la hidrogenación del ácido 1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético obtenido de fórmula (IIa) en un disolvente en presencia de un catalizador, y en caso dado la transformación del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o
\;
b) - la hidrólisis del éster alquílico de ácido ciclohexilidén-acético de fórmula (VI) - en la que R_{2} representa un grupo C_{1}-C_{4} alquilo - para obtener el ácido ciclohexilidén-acético de fórmula (IV) con solución metanólica acuosa de hidróxido potásico, la reacción del ácido de fórmula (IV) obtenido con un reactivo de fórmula R_{1}-X - en la que R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo difenil-metilo o, en caso dado, derivados de éstos sustituidos por anillo aromático de C_{1}-C_{4} alquilo o alcoxilo y X representa un átomo halógeno - para obtener el derivado de ácido ciclohexilidénico intermedio de fórmula (III) - en la que R_{1} tiene el significado arriba defi- nido -, la transformación de este producto intermedio en el derivado de ácido 1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético de fórmula (IIb) -en la que R_{1} tiene el significado arriba definido - con nitro-metano, y la hidrogenación de éste en un disolvente en presencia de un catalizador, y en caso dado la transformación del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso b) según la reivindicación 1,
caracterizado porque como reactivo de fórmula
R_{1}-X se utiliza haluro de bencilo.
3. Proceso b) según la reivindicación 1,
caracterizado porque como reactivo de fórmula
R_{1}-X se utiliza haluro de
difenil-metilo.
4. Proceso según las reivindicaciones
1-3, caracterizado porque la hidrogenación se
lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte.
5. Proceso según las reivindicaciones
1-3, caracterizado porque como catalizador se
utiliza paladio sobre carbón activado.
6. Nuevos compuestos de fórmula (II), en la que R
representa hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo
difenil-metilo o, en caso dado, derivados de éstos
sustituidos por anillo aromático de C_{1}-C_{4}
alquilo o alcoxilo.
7. Ácido
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acético.
8.
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acetato
de bencilo.
9.
1-(nitro-metil)-ciclohexil-acetato
de difenil-metilo.
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