JP4729039B2 - ガバペンチンの調製方法 - Google Patents

Description

本発明はガバペンチン調製のための方法に関し、より詳細には、ガバペンチン調製の中間体として用いられる１，１−シクロヘキサン酢酸モノアミドの合成方法に関する。

ガバペンチン（１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸）（非特許文献１）は、抗てんかん活性を有することが知られている薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献１である。

ガバペンチンの調製方法は、数種が文献に報告されている（特許文献１（前述）、特許文献２及び特許文献３（いずれもグーデッケ（Goedecke）Ａ．Ｇ．名義）等参照）。

特許文献１は、ガバペンチン或いは次式：

（式中、Ｒ₁は水素原子又は低級アルキルを表し、ｎは４、５又は６である）で表される類似化合物の各種調製方法を開示しており、これら方法は、第一級アミン類又はアミノ酸類の従来の調製方法（例えば、クルチウス転位やホフマン転位、ロッセン転位）を利用することを特徴とする。

特に、前述のワーナーランバート社の特許（実施例４の変法Ａ（カラム５））は、ガバペンチンの低級環状同族誘導体である１−（メチルアミノ）−１−シクロペンタン酢酸の合成を開示している。この合成においては、対応する酸無水物を２０％ＮＨ₃水溶液と反応させてシクロペンタン二酢酸モノアミドを調製し、得られたモノアミドをホフマン転位させ、酸性化及び抽出を行い、次いで塩基性イオン交換樹脂による溶出とアルコールからの再結晶化からなる最終精製段階に付す。

これら文献に開示される１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製方法は、実質的に、対応する酸の合成と従来法により行う無水物を経由する後続の転換とを行うものである。

この合成スキームは次のように要約することができる。

ブロミンコンパウンズ社（Bromine Compounds）名義の特許文献４は、１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアンモニア水によるアミノ化を含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド合成方法を開示している。

特許文献５（ハンチョウ・ショウシン（Hangzhou Shouxin）Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ）は、１，１−シクロヘキシルシュウ酸モノアミドの調製を開示しており、これは有機溶媒存在下で、対応する無水物をアンモニア水又はアンモニアガスと反応させて行う調製である。

従って、シクロヘキサン二酢酸はモノアミドの調製に極めて重要な基質であり、従って、間接的に最終産物であるガバペンチンの調製に極めて重要な基質である。

１，１−シクロヘキサン二酢酸は知られた技法により調製され、これら技法については前世紀初頭の文献記事を参照することができる。

この合成スキームは次のように要約することができる。

ソープ（Thorpe）（非特許文献２）は、アルコール性溶液で、シクロヘキサノン、エチルシアノアセテート及びアンモニアを出発物質として用いるα，α’−ジシアン−β，β−ペンタメチレングルタルイミド（以下、「ジニトリル」と称する）の合成を記載している。

ソープ（Thorpe）（非特許文献３）は、中間体ジニトリルを濃硫酸に溶解させることにより加水分解して１，１−シクロヘキサン二酢酸とすることを記載している。

これと同一の合成スキームが、非特許文献４、Ｃｅｎｔｒｅ ｄｅ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ名義の特許文献６、ワーナーランバートファーマスーティカル（Warner-Lambert Pharmaceutical）名義の特許文献７及び上述の特許文献５（ハンチョウ・ショウシン（Hangzhou Shouxin）Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ）に記載されている。

特許文献８は、水酸化アンモニウム存在下で、シクロヘキサノン等のケトンをエチルシアノアセテートと反応させることを含む中間体ジニトリル化合物の調製方法を開示している。

最近の特許文献９は、１，５−ジカルボニトリル−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ［５．５］−ウンデカン（イミド）を出発物質として用い、温度の異なる２工程で硫酸と反応させる１，１−シクロヘキサン二酢酸調製方法を開示している。

特許文献１０は、無水酢酸／酢酸アンモニウムの混合物を１，１−シクロヘキサン二酢酸と反応させて３，３−ペンタメチレングルタルイミドを得ること、該イミドを水酸化ナトリウムで処理し溶解させること、得られた溶液を水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムの混合物に滴下すること、塩酸で酸性化すること、を含むガバペンチン塩酸塩合成方法を開示している。
米国特許第４０２４１７５号明細書 米国特許第５０６８４１３号明細書 米国特許第５０９１５６７号明細書 国際公開第２００３／００２５１７号パンフレット 中国特許第１２９７８８５号 フランス特許第１２４８７６４号 英国特許第８９８６９２号明細書 米国特許第６６１３９０４号明細書 国際公開第２００３／００２５０４号パンフレット 米国特許出願公開第２００４／００６３９９７号明細書 メルクインデックス第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９１９、１１５、６８６〜７０４ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９１１、９９、４４５〜４４６ Ａ．Ｉ．フォーゲル（Vogel）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４、１７６８〜１７６５

従って、これら文献における１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製においては、対応する酸を単離し、その酸を転換させることになる。

よって、より少ない合成工程数で１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを調製することができ、従って方法の工業的適用という観点からより好ましい条件で１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを調製することができる代替法の研究が必要となっている。

本発明者らは驚くべきことに、先行技術に開示された方法の問題点を克服できる、ガバペンチン調製の中間体である１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの工業レベルでの合成方法を見出した。

従って本発明は、α，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの塩基を用いた加水分解反応（以下「塩基性加水分解反応」とも称す）を含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製方法を提供することを目的とする。

α，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミド（以下、「ジアミド」と称する）の調製は、上述の国際特許出願第ＷＯ０３／００２５０４に開示されているように６５〜８５℃の温度でジニトリル溶液を硫酸と反応させることにより行われる。

該ジアミドは上述の特許出願において１，１−シクロヘキサン二酢酸の調製における中間体として記載されているが、ケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ）の登録番号が付与されていないという事実からもわかるように、これは単離も特性評価もされていない。

従って本発明は、固体のα，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミド化合物を提供することを更なる目的とする。

好ましい実施形態においては、該ジアミドは、ジニトリルを硫酸で加水分解し、得られた溶液の中和と、生成物の析出とを行うことにより調製される。

加水分解反応は通常、ジニトリルを硫酸水溶液に添加することにより行われる。

ジニトリルの水／硫酸溶液への添加は分割して行うことが好ましい。

反応の発熱を制御するためには、各分割量は、約６０℃の温度で前の分割量が可溶化した後に添加することが好ましい。

加水分解反応は２５〜７０℃の温度で行い、５０〜６０℃の温度で行うことが好ましい。

中和に先行する段階において、温度を７０℃未満、好ましくは約５０℃に維持することにより、副生成物の生成を最小限にすることができる。

ジニトリルの加水分解反応は、濃度７５％〜８５％の水溶液として通常利用される硫酸を用いた反応により行われ、濃度約８５％の硫酸水溶液を用いることが好ましい。

収率を最適とする（平均約９０〜９５％）と共に廃棄物を制限するためには、硫酸とジニトリルのモル比は、通常４．４〜９．３であり、６．１〜７．５であることが好ましい。

中和反応は水／硫酸混合液を用いて行い、ジアミドの析出を促進する反応条件を最適とするためには、質量比は０．６５〜１．８であることが好ましく、約１であることが更に好ましい。

濾過しやすい生成物を得るためには、反応液を中和に使用する水に添加することが好ましく、この逆は好ましくない。

またこの手順により、反応に伴う発熱をより良好に制御することができる。

この方法によって高純度の生成物が得られる。

従って本発明は、純度９５％超の固体のα，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミド化合物を提供することを更なる目的とする。

本発明に係る、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを得るための、ジアミドの塩基性加水分解反応は通常、水酸化ナトリウム溶液を用いた反応により行われる。

好ましい実施形態においては、加水分解は、次のように特定できる異なる３段階から成る方法に従って行う。即ち、
ａ）α，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドを加水分解してα，α’−二酸二ナトリウム塩を得る段階、
ｂ）脱カルボキシル化してペンタメチレングルタルイミドを得る段階、
ｃ）ペンタメチレングルタルイミドを加水分解し、生成物を析出させる段階、
である。

手続きを実行する上で技術的な問題を引起こし得る炭酸アンモニウム等の塩の生成を抑制するためには、本法に従って手続きを進めることが好ましい。

従って該方法は次の合成スキームに従って行われる（主な中間体のみ示す）。

明白なことであるが、本発明者らにより特定されたこれら３工程のいずれにも、手続き上の限定はない。

モノアミド調製方法の中間体は、生成物を得るために必要な工程数が結果的に少なくなれば、単離してもしなくてもよい。

第一の工程は、ジアミドを加水分解して二酸二ナトリウム塩を得ることから成り、乾燥ジアミドを低温で水酸化ナトリウム溶液、好ましくは濃度約３０％の水酸化ナトリウム溶液に添加し、約１０５〜１１０℃の温度で数時間加熱還流することにより行われる。

ジアミドの添加は、大量のアンモニアガスが放出されることを考慮しつつ反応をより良好に制御するために−５〜５℃の温度で行うことが好ましい。

加熱が完了すると、二酸二ナトリウム塩の生成が完了し、反応それ自体により放出されるアンモニアは殆ど除去される。

水酸化ナトリウム／ジアミドのモル比は、反応速度に及ぼす影響を考慮すると、３．５〜４であることが好ましい。

α，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミド二ナトリウム二塩化合物は新規化合物であり、これは本発明の更なる目的物である。

第二の工程は、二酸二ナトリウム塩を脱カルボキシル化して１，１−シクロヘキサン二酢酸のイミドを得ることを含む。

脱カルボキシル化工程を最適とすると共に二酸化炭素の発生を制御するために、該方法は、水と合成塩酸とから生成する溶液を、約５０℃に温度維持した二酸二ナトリウム塩溶液の約１５〜２０質量％相当分に添加し、反応液を約９５℃まで加熱することにより行うことが好ましい。イミドが結晶化し懸濁液を得た後、これを約９５℃に温度維持しながら残りの二酸二ナトリウム塩溶液を該懸濁液に約１時間で添加する。添加終了後、反応が完了するまで懸濁液の温度を維持する。

第三の工程は、イミドの加水分解と、酸性化による反応生成物（即ち、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド）の析出とを含む。

加水分解反応は、水酸化ナトリウム、好ましくは濃度１０〜３０％の水酸化ナトリウムを添加し還流せしめることにより行う。

水酸化ナトリウムとジアミドのモル比は、使用総モル数を考慮すると３．８〜４．７であることが好ましく、加水分解反応を最適とすると共に後続する生成物の析出を促進するためには、約４．３の値であることが更に好ましい。

析出は通常、塩酸、好ましくは合成塩酸を添加することにより行う。

この反応は、析出共溶媒（precipitation co-solvent）（例えば、イソプロパノールやエチルアセテート）存在下で行うことが好ましい。

また、この反応はイソプロパノール存在下で行うことが更に好ましい。

より高い収率と生産性を得るためには、イソプロパノール／ジアミドの質量比を０．５〜１として用いることが好ましく、約０．５として用いることが更に好ましい。

反応液の酸性化は通常ｐＨが２〜６となるまで行い、約４．０〜４．５の値がより好ましい。

析出に最適なｐＨへの調整は２工程で行うことができる（例えば、酸の第一の添加によりｐＨを約６．５とし、次に第二の添加により所定ｐＨに近づける）。

析出後の温度は、プロセス収率を最適とするために６０℃未満の温度に維持することが好ましい。

好ましくは、温度は約５０℃に維持する。

得られた１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを知られた方法、例えばホフマン転位によってガバペンチンに転換させ、酸性化と、抽出と、強カチオン性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩酸塩水溶液の精製と、再結晶化とを行う（同一出願人による国際公開第０２／３４７０９号パンフレットに記載）。

従って本発明は更に、α，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの塩基性加水分解により１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを調製することを含む、ガバペンチン調製方法を提供することを目的とする。

本発明に係る方法によれば、ジニトリル中間体から直接１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを得ることができ、１，１−シクロヘキサン二酢酸を単離する必要がない。

これにより、該酸のモノアミドへの無水物を経由する転換を伴う従来知られた調製工程が省かれる。

本発明に係る方法によれば、より少ない合成工程で１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを得ることができ、結果として時間とコストを低減できる。

本発明に係る方法に従って操作することにより、知られた方法を用いて得られる生成物と同様の特性を有し、後続のガバペンチン調製工程のための純粋で好適な生成物が得られる。

本発明に係る方法の実際の実施形態は、水／硫酸溶液を調製することと、ジニトリルの各分割量を前の分割量が可溶化した後に添加するように分割して添加することと、反応の終了を確認することと、溶液の中和とこれに続くジアミドの単離とを含む。

更に、ジイミドを低温で水酸化ナトリウム溶液に添加して得られた懸濁液を数時間加熱還流すると共にアンモニアの放出を制御することと、水と合成塩酸との溶液を、約５０℃に温度維持した二酸溶液の約１５〜２０質量％量に添加して行う生成二酸の脱カルボキシル化と、反応液を約９５℃まで加熱することと、残りの二酸溶液を添加し反応が完了するまで約９５℃に温度維持することと、水酸化ナトリウムを添加することによるイミドの加水分解と、続いて還流することと、酸性化により生成物を析出させることとを含む。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。

実施例１
α，α’−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの合成
塩基リデューサー（basic reducer）を反応器Ａに接続（collected）し、次いで脱塩水（１６．０ｋｇを投入し、続いて温度を６０℃未満に維持しながら計量ポンプを用いて硫酸（９６％ｗ／ｗ）１３５．８ｋｇ（７４．０Ｌ）を添加した。供給ラインと計量ポンプを脱塩水１．６ｋｇで洗浄した。この洗浄液を、反応器Ａに投入済みの溶液に添加した。硫酸溶液を２５〜３０℃まで冷却して、次いで乾燥ジニトリル１２．５ｋｇをハッチから投入した。懸濁液を得、これを約６０℃まで加熱した。溶液が得られるまでこの温度を約１時間維持し、乾燥ジニトリル１２．５ｋｇを再度添加した。得られた懸濁液の温度を約６０℃とし、溶解するまで約２時間この温度で維持した。次いで、乾燥ジニトリル１２．５ｋｇを更に添加した。得られた懸濁液の温度を約６０℃とし、この温度で維持した。約４時間後、反応の状況を確認した。その際の反応状況が目的の範囲内であった場合、混合液を約５０℃まで冷却した。反応器Ｂに脱塩水１０２．０ｋｇを投入した。この水を約４０〜４５℃まで加熱し、次いで温度が自然に５０〜５５℃に上がるのを待ち、反応器Ａに含まれるジアミド溶液を、供給ラインを通して約２〜３時間かけて添加した。濃厚ではあるが攪拌しやすい溶液が得られた。反応器Ａに脱塩水１１．１ｋｇを投入し、次いで５０〜５５℃に昇温して、硫酸（９６％ｗ／ｗ）１１．１ｋｇ（６．０Ｌ）を耐酸ポンプを用いて投入した。この溶液を約１０分間５０〜５５℃で維持し、次いで反応器Ｂに生成した懸濁液に供給ラインを通して添加した。反応器Ａに脱塩水１４．０ｋｇを投入して、約１０分間５０〜５５℃に維持した後、これを反応器Ｂに存在する懸濁液に供給ラインを通して添加した。反応器Ｂの懸濁液を約３０分間５０〜５５℃に維持し、次に約１．５時間かけて１５〜２０℃まで冷却した。少なくとも１時間１５〜２０℃に維持した後、遠心操作を数回行い、この際、壁面（panel）を脱塩水で複数回洗浄した。なお、遠心の際に洗浄に使用した脱塩水の総量は１８０．０ｋｇであった。母液の５０％は硫酸であるため、これをプラスチック製又は金属製ドラムに入れて、耐酸材料で被覆した。水分を含む生成物を約６０．５ｋｇ得、５０℃で真空乾燥させて乾燥生成物を約５５．５ｋｇ得た。

¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４−１．８８（ｍ，１０Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）及び７．８５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂，１０．９４（ｓ，１Ｈ）
¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．５５（ｔ，２Ｃ），２５．２９（ｔ，１Ｃ），３１．０６（ｔ，２Ｃ），３８．２２（ｓ，１Ｃ），５４．１６（ｄ，２Ｃ），１６８．８３（ｓ，２Ｃ），１７０．５０（ｓ，２Ｃ）
ＭＳ（Ｅ．Ｉ．ｍｏｄｅ）：ｍ／ｚ２５０（Ｍ−ＮＨ₃），２２２（（Ｍ−ＮＨ₃）−Ｃ＝Ｏ），１２２（（Ｍ−ＮＨ₃）−ＮＨ₂ＣＯＣＨＣＯＮＨＣＯ）
Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：３４０９，３１８８（ＮＨ伸縮，２９３７−２８６５（ＣＨ及びＣＨ₂のＣ−Ｈ伸縮），１７３５，１６９６，１６３８（Ｃ＝Ｏ伸縮），１４１７，１３９１，１３６１（ＣＨ及びＣＨ₂のＣ−Ｈベンディング）ｃｍ^-1

実施例２
α，α’−ジカルボキシ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド二ナトリウム二塩の合成
反応器Ｃに電解ソーダ１７０．８ｋｇ（１２８．４Ｌ）を遮断真空下で投入した。供給ラインを脱塩水１．５ｋｇで洗浄し、反応器Ｃに充填した。反応器に窒素を通し、次いで酸リデューサー（acid reducer）と接続した。電解ソーダ溶液を約０℃まで冷却し、次いで乾燥ジアミド９０．０ｋｇをハッチから投入した。懸濁液を約１時間で５５℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで（約１０分）温度を維持した。次いで溶液の温度を約４時間かけて約１０５℃に調整した。約０．５時間溶液の温度を維持し、続いて約５０℃まで冷却した。

実施例３
ペンタメチレングルタルイミドの合成
前の実施例で溶液を５０℃にて反応器Ｄに移し、溶液の質量を測定した後、二酸ナトリウム塩溶液約３７．９ｋｇ（約２８．５Ｌ）（反応液の約１５質量％相当）を反応器Ｃに投入し、残りの溶液は反応器Ｄ中で５０℃に維持した。反応器Ｃに脱塩水７０ｋｇを投入して自然に温度が下がるのを待ち、次いで合成塩酸２．８ｋｇ（２．４Ｌ）を耐酸ポンプで投入した。供給ラインと耐酸ポンプを脱塩水１１．５ｋｇで洗浄し、洗浄液を反応器Ｃの溶液に添加した。反応器Ａの内温を約９５℃に調整し、二酸ナトリウム塩からイミド懸濁液への転換が行われるまでその温度を維持した。温度を約９５℃に維持しながら、二酸ナトリウム塩溶液約２１５ｋｇ（約１６１．５Ｌ）（即ち、反応器Ｄに入っている溶液全部）を反応器Ｃに約１時間かけて投入した。反応器Ｄと供給ラインを脱塩水１２．０ｋｇで洗浄した。洗浄液を反応器Ｃの反応物に添加した。温度を約２時間維持して、その後懸濁液を約８０℃まで冷却した。

実施例４
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの合成
電解ソーダ２５．７ｋｇ（１９．３Ｌ）を計量ポンプで反応器Ｃに投入した。温度を約９５℃に調整して、固体が完全に溶解するまでこの温度に維持し、次いで混合液を還流した（１０１〜１０５℃）。還流状態を約６時間維持して、次いで反応の状況を確認した。反応が完了した時点で、溶液を約２０℃まで冷却し白色固体の凝集物を析出させ、次にこの温度でイソプロパノール４５．０ｋｇ（５７．３）を投入し、続いて約１時間、温度を２５℃未満に維持しながら、ｐＨ６．５±０．２（ｐＨメーターで測定）に達するまで合成塩酸約１２５ｋｇ（１０７．７Ｌ）を投入した。所望のｐＨに到達後、懸濁液を３５〜４０℃まで加熱し、固体が溶解するまでこの温度で維持した。溶解完了後、溶液を反応器Ｅに移して、次いで脱塩水２０ｋｇを前に利用の反応器に投入した。洗浄を５〜１０分間攪拌状態で行い、次いで洗浄液を反応器Ｅに移した。反応器Ｅの内温を約３５〜４０℃に調節して、次に温度を維持しながら合成塩酸４０ｋｇ（３４．５Ｌ）をｐＨ４．０〜４．５（試験紙で測定）に達するまで約１時間かけて添加した。少なくとも１０〜１５分間、懸濁液のｐＨが安定であることを確認して、次いで反応器Ｅの内温を約５０℃に調整し約３０分間維持した。懸濁液を約１時間半かけて約１５〜２０℃まで冷却し、約１時間後に遠心操作を数回行った。壁面をイソプロパノールと水との混合液で２回洗浄した。合計でイソプロパノールを２３．６ｋｇ（３０ｋ）、脱塩水を３０ｋｇ使用した。壁面（panel）をアルコール性混合液で１回洗浄した後、水で６回洗浄した。なお、脱塩水の合計使用量は２７０ｋｇであった。水分を含む生成物を７８．０ｋｇ得、約５０℃で真空乾燥後、所望の乾燥生成物を約５９．０ｋｇ得た。

実施例５
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の合成
得られた１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを知られた方法、例えばホフマン転位によってガバペンチンに転換させ、酸性化と、抽出と、強カチオン性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩酸塩水溶液の精製と、再結晶化とを行う（同一出願人による国際公開第０２／３４７０９号パンフレットに記載）。

Claims (18)

1. α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの塩基性加水分解反応を含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製方法。
2. 塩基性加水分解反応は、水酸化ナトリウム溶液を用いた反応により行う、請求項１に記載の方法。
3. 請求項１に記載の方法であって、次の工程：
   ａ）α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドを加水分解してα，α'−ジカルボキシ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド二ナトリウム二塩を得る工程と、
   ｂ）該α，α'−ジカルボキシ−β，β−ペンタメチレングルタルイミド二ナトリウム二塩を脱カルボキシル化して３，３−ペンタメチレングルタルイミドを得る工程と、
   ｃ）該３，３−ペンタメチレングルタルイミドを加水分解し、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを析出させる工程と
   を含む方法。
4. 工程ａ）は、α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドを水酸化ナトリウム溶液に添加し還流せしめることにより行う、請求項３に記載の方法。
5. 水酸化ナトリウム溶液は濃度が３０％である、請求項４に記載の方法。
6. α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの添加を−５〜５℃の温度で行う、請求項４に記載の方法。
7. 水酸化ナトリウム／α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドのモル比が３．５〜４である、請求項４に記載の方法。
8. 工程ｂ）は、工程ａ）で得られた溶液の一部に塩酸溶液を添加することと、加熱することと、懸濁液を生成させることと、工程ａ）で得られた溶液の残部を添加することとにより行う、請求項３に記載の方法。
9. 反応液の加熱は９５℃の温度に達するまで行う、請求項８に記載の方法。
10. 工程ｃ）は、水酸化ナトリウム溶液を添加することと、還流することと、塩酸の添加により生成物を析出させることとにより行う、請求項３に記載の方法。
11. 水酸化ナトリウム溶液は濃度が１０〜３０％である、請求項１０に記載の方法。
12. 水酸化ナトリウム／α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドのモル比が３．８〜４．７である、請求項１０に記載の方法。
13. 水酸化ナトリウム／α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドのモル比が４．３である、請求項１０に記載の方法。
14. 生成物の析出は析出共溶媒の存在下で行う、請求項１０に記載の方法。
15. 析出共溶媒はイソプロパノールである、請求項１４に記載の方法。
16. α，α'−ジシアン−β，β−ペンタメチレングルタルイミドを硫酸溶液を用いて加水分解することによりα，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドを調製することを更に含む、請求項１に記載の方法。
17. 加水分解反応を２５〜７０℃の温度で行う、請求項１６に記載の方法。
18. α，α'−ジアミノカルボニル−β，β−ペンタメチレングルタルイミドの塩基性加水分解により１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを調製することを含む、ガバペンチンの調製方法。