CN113444011A - 一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法及其应用 - Google Patents

一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，1,1‑环己基二乙酸酐和1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺铵盐进行酰胺化反应，得到1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺(CDMA)；或者，在非苯的非极性溶剂中，1,1‑环己基二乙酸酐与氨加热回流反应，得到3,3‑环戊烷戊二酰亚胺；3,3‑环戊烷戊二酰亚胺经碱水解开环得到1,1‑环己烷‑二乙酸单酰胺(CDMA)。其中，以1,1‑环己基二乙酸为起始原料，在酸催化下脱水得到1,1‑环己基二乙酸酐。

Description

一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法及其在制备加巴喷丁中的应用。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin)，化学名为1-氨甲基-1-环己基乙酸，CAS：60142-96-3，于1993年首次在英国上市，1994年获得美国FDA批准在美国上市，后来陆续在全世界50多个国家上市，用于癫痫病、多种神经痛的治疗。
现代工业中合成加巴喷丁主要采用公开号CN104496833A(公布日2015年4月8日)的中国发明专利申请中披露的方法：即以结构式III的1,1-环己基二乙酸为起始物料，和几乎等量的醋酸酐在加热回流下反应，减压蒸馏得到结构式II的1,1-环己基二乙酸酐，然后1,1-环己基二乙酸酐在苯溶剂中经氨水氨化得到结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺，再经酸水解得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)，最后经霍夫曼降解反应得到加巴喷丁。其中，1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)是合成加巴喷丁必经的一个关键中间体。
Figure BDA0002603198530000011
但上述方法存在的缺陷也很明显：1、第一步脱水反应中醋酸酐作为反应原料，用量大，在减压蒸馏后得到大量的废乙酸，无法回收再利用，不利于环保和成本控制。2、第二步氨化反应中使用过量的氨水，反应产物不经分离直接用于下一步酸化开环反应，会产生大量的高浓度铵盐废水，难以处理，污染较大，不利于环保。3、1,1-环己基二乙酸酐氨化反应的溶剂为苯，毒性大，对操作人员的健康和环境不友好。
近年来，加巴喷丁市场销售不断上升，引人关注，制剂和活性原料的市场竞争也十分激烈，其中控制制造成本是在竞争中胜出的最重要因素之一。如前所述，现有技术中加巴喷丁制备过程中的瓶颈就在于高盐废水量大，造成COD(Chemical Oxygen Demand，化学需氧量)严重超标，处理成本高昂，导致制造成本难以降低。
因此，有必要开发一种经济环保的加巴喷丁关键中间体1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，在此基础上改进加巴喷丁的制备方法，使其更经济、安全、环保。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种加巴喷丁关键中间体1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法。该方法避免使用醋酸酐，产生的废水少，产品收率高、质量优异；与现有技术相比具有显著的成本优势。
为实现上述技术效果，本发明采用如下的技术方案：
一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐进行酰胺化反应，得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)；
Figure BDA0002603198530000021
在上述CDMA的制备方法中，优选地，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式Ⅳ的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的摩尔配比为：1:1～1:5；优选为1:1～1:1.5。
还优选地，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式Ⅳ的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的反应温度为30～100℃；更优选为60～90℃。
还优选地，所述结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐通过如下方法制备：
在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐与氨在0～60℃下进行酰胺化反应，即得。
优选地，所述氨选自氨气或氨水溶液；更优选为氨气。
本发明还提供另一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐与氨加热回流反应，反应结束后冷却析晶，分离得到固态的结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺；所述结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺经碱水解开环得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)；
Figure BDA0002603198530000022
在该制备方法中，优选地，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和氨反应1-10h。
还优选地，所述氨选自氨气、氨水或氨的甲醇溶液；更优选为氨水。
还优选地，所述氨的用量为1,1-环己基二乙酸酐的1.0～5.0当量，更优选为1.1～2.0当量。
还优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
还优选地，所述碱的用量为结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺的1.0～3.0当量，更优选为1.1～2.0当量。
还优选地，所述碱水解温度为0～60℃，更优选为10～40℃。
作为一个优选的实施方案，在上述制备方法中所用的所述结构式II的1,1-环己基二乙酸酐可以通过如下方法制备：
在酸催化下，结构式III的1,1-环己基二乙酸在非苯的非极性溶剂中加热回流，脱水得到结构式II的1,1-环己基二乙酸酐；
Figure BDA0002603198530000031
优选地，所述酸的用量为1.1-环己基二乙酸重量的0.1％～10％。
更优选地，所述酸的用量为1,1-环己基二乙酸重量的0.5％～5％。
还优选地，所述酸选自有机酸、无机酸或者固体酸中的任一种。
进一步优选地，所述有机酸选自取代或非取代的烷基磺酸、取代或非取代的芳基磺酸、取代或非取代的三氟乙酸或取代或非取代的三氯乙酸；更优选地，所述有机酸选自取代或非取代的C1～C3烷基磺酸、取代或非取代的苯基磺酸和取代或非取代的三氟乙酸中的一种；更进一步优选地，所述有机酸选自三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、对硝基苯磺酸和三氟乙酸中的任一种。
进一步优选地，所述无机酸选自硫酸、磷酸、盐酸、硝酸和氢溴酸中的任一种。
进一步优选地，所述固体酸选自固载化液体酸、杂多酸、固体超强酸、阳离子树脂中的任一种；优选地，所述固载化液体酸选自HF/Al2O3、BF3/Al2O3和H3PO4/硅藻土中的任一种；优选地，所述杂多酸选自H3PW12O40、H4SiW12O40和H3PMo12O40中的任一种；优选地，所述固体超强酸选自SO4 2-/ZrO2、WO3/ZrO2、MoO3/ZrO2和B2O3/ZrO2中的一种；优选地，所述阳离子树脂选自磺酸型阳离子树脂和磷酸型阳离子树脂中的一种。
最优选地，所述酸为硫酸、对甲苯磺酸或磺酸型阳离子树脂。
在本发明所述制备方法中，所述非苯的非极性溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯和氯苯中的任意一种或多种。
优选地，所述非苯的非极性溶剂选自甲苯和二甲苯中的任意一种或两种。
按照本发明提供方法制备的所述结构式II的1,1-环己基二乙酸酐，优选地，不经分离直接用于CDMA的制备或结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺的制备。
以结构式III的1,1-环己基二乙酸为起始原料，本发明提供两种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法，其中：
方法1：包括如下步骤：
步骤1：在酸催化下，结构式III的1,1-环己基二乙酸在非苯的非极性溶剂中加热回流，脱水得到结构式II的1,1-环己基二乙酸酐；
步骤2：不经分离，反应体系中加入氨进行酰胺化反应，得到结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐；
步骤3：不经分离，加入结构式II的1,1-环己基二乙酸酐溶液进行酰胺化反应，反应结束后分离得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)；
Figure BDA0002603198530000041
方法2：包括如下步骤：
步骤A：在酸催化下，结构式III的1,1-环己基二乙酸在非苯的非极性溶剂中加热回流，脱水得到结构式II的1,1-环己基二乙酸酐；
步骤B:不经分离，反应体系中加入氨，升温至回流，反应结束后冷却析晶，分离得到固体的结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺；
步骤C：上述结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺经碱水解开环得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)；
Figure BDA0002603198530000051
在上述方法1的步骤3中，所述结构式II的1,1-环己基二乙酸酐可以通过方法2的步骤A制备，也可以通过其它方法制备，如公开号CN104496833A所报道的方法。优选地，所述步骤3中的结构式II的1,1-环己基二乙酸酐通过方法2的步骤A制备。
本发明还有一个目的在于提供上述的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的制备方法在制备加巴喷丁及其盐中的应用。
具体地，所述应用包括：通过上述制备方法制备得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)，然后经霍夫曼降解反应得到加巴喷丁。
本说明书中，如无特殊说明，所述硫酸为浓硫酸，所述盐酸为浓盐酸。
本说明书中，所述“冷却”是指将体系温度最终降低至0～4℃。如通过将反应体系置于冰水浴中使体系冷却至0～4℃。
本说明书中，如无特殊说明，百分比浓度都是指质量百分比浓度。
本发明的有益效果如下所示：
1、结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐直接进行反应得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)，原子利用率高，从根本上解决了三废问题，达到绿色环保的效果。
2、本发明提供的制备方法避免使用毒性大的苯，提高了操作安全性和环境友好性。
3、本发明提供的制备方法，溶剂用量少，且使用的溶剂可回收套用。这样既降低了成本，又减少了三废，一举两得。此外，所述方法2制备得到的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺可以不经分离，直接进行霍夫曼降解反应得到加巴喷丁。
4、本发明提供的两种制备方法，收率都高，反应总收率都在90％以上，得到的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)纯度高(HPLC纯度99.9％以上)。
5、本发明制备1,1-环己基二乙酸酐的反应原理新颖。
现有技术(如CN104496833A)采用醋酸酐为原料进行1,1-环己基二乙酸的脱水反应，醋酸酐的用量几乎与1,1-环己基二乙酸相当，反应原理如下所示：
Figure BDA0002603198530000061
从上式可知，醋酸酐虽然参与了反应，生成中间体，但是醋酸实际上并没进入反应产物，因此整个脱水反应产生大量的醋酸。
本发明提供的1,1-环己基二乙酸酐制备方法中，酸作为催化剂催化1,1-环己基二乙酸的脱水反应，反应原理如下：
Figure BDA0002603198530000062
因此，在本发明提供的制备1,1-环己基二乙酸酐的方法中，酸仅需要催化量。具体地，酸的用量仅是1,1-环己基二乙酸的0.1％-10％，优选为0.5％-5％。基于这样的反应原理，本发明解决了现有技术中大量废酸的问题，从而免除了繁琐的无害化后处理过程，节约了生产成本。
6、1,1-环己基二乙酸生成酸酐后，不需要减压蒸馏操作，反应液直接用于氨化反应或者酰胺化反应，减少了操作步骤，简化了生产流程，降低了生产能耗。
附图说明
下面结合附图，对本发明做进一步说明。
图1为实施例1制备的3,3-环戊烷戊二酰亚胺的HPLC图谱；其中标号1的为3,3-环戊烷戊二酰亚胺的色谱峰。
图2为实施例1制备的3,3-环戊烷戊二酰亚胺的核磁共振氢谱。
图3为实施例10制备的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的HPLC图谱；其中标号2的为1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的色谱峰。
图4为实施例10制备的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的核磁共振氢谱。
图5为实施例11制备的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的HPLC图谱；其中标号2的为1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的色谱峰。
图6为实施例11制备的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的核磁共振氢谱。
图7为实施例21制备的加巴喷丁的HPLC图谱；其中标号3的为加巴喷丁的色谱峰。
图8为实施例21制备的加巴喷丁的核磁共振氢谱。
图9为实施例22制备的加巴喷丁的HPLC图谱；其中标号3的为加巴喷丁的色谱峰。
图10为实施例22制备的加巴喷丁的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
下述实施例制备得到的3,3-环戊烷戊二酰亚胺、1,1-环己烷-二乙酸单酰胺和加巴喷丁的纯度通过高效液相色谱测定。高效液相仪及色谱条件如下所示：
高效液相色谱仪：UltiMate 3000；
色谱柱：Waters Symmetry C18,4.6*250mm*5um；
柱温：30℃；
波长：210nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl；
流动相A：磷酸二氢铵缓冲液(2.9g磷酸二氢铵溶于1000ml水中，以磷酸调pH至2.0)；
流动相B：乙腈；
稀释液：流动相A和流动相B的混合溶液。
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％，v/v) 流动相B(％，v/v)
0-40 62.5 37.5
45 20 80
50 10 90
50.1-60 62.5 37.5
供试品溶液配制：精密称取样品250mg置于25ml容量瓶中，用稀释液(流动相A：流动相B＝625:375(v/v))溶解并稀释至刻度，摇匀。
实施例1～9采用了如下的方案制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)：
Figure BDA0002603198530000081
实施例1制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入500ml甲苯(10v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、0.5g浓硫酸(1％w/w)，升温至回流，反应5小时。然后温度降至20～30℃，投入21g 30％氨水(1.5eq)，升温至回流，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺44g(收率97％，HPLC纯度99.96％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),2.50(s,4H),1.56-1.40(m,10H).
HPLC图谱见图1，核磁共振氢谱见图2。
实施例2制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入250ml二甲苯(5v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、1g浓硫酸(2％w/w)，升温回流，反应3小时。降至30～40℃，投入17g 30％氨水(1.2eq)，升温至回流，反应4小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺44.4g(收率98％，HPLC纯度99.92％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),2.51(s,4H),1.55-1.41(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例3制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入150ml二甲苯(3v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、0.5g甲磺酸(1％w/w)，升温回流，反应3小时。降至30～40℃，通入氨气2小时，升温至回流，反应10小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺43.5g(收率96％，HPLC纯度99.93％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),2.50(s,4H),1.56-1.40(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例4制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入100ml二甲苯(2v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、8.3g盐酸(5％w/w)，升温回流，反应7小时。降至40～50℃，投入21g 30％氨水(1.5eq)，升温至回流，反应7小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺43.1g(收率95.1％，HPLC纯度99.90％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),2.50(s,4H),1.55-1.41(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例5制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入500ml正庚烷(10v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、1g浓硫酸(2％w/w)，升温回流，反应3小时。降至40～50℃，投入17g 30％氨的甲醇溶液(1.2eq)，升温至回流，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺44.4g(收率98％，HPLC纯度99.97％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),2.50(s,4H),1.55-1.39(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例6制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入250ml氯苯(5v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、2.5g WO3/ZrO2(5％w/w)，升温至回流，反应3小时。降至50～60℃，过滤，滤液中投入15.4g30％氨的甲醇溶液(1.1eq)，升温至回流，反应3小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺43g(收率95％，HPLC纯度99.96％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),2.51(s,4H),1.55-1.39(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例7制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入750ml正己烷(15v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、2.5g H3PW12O40(5％w/w)，升温回流，反应3小时。降至30～40℃，过滤，滤液中通入氨气2小时，升温至回流，反应6小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺43.7g(收率96.4％，HPLC纯度99.95％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),2.51(s,4H),1.57-1.40(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例8制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入100ml二甲苯(2v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、1.5g磺酸型阳离子树脂(3％w/w)，升温回流，反应7小时。降至40～50℃，过滤，滤液中投入21g 30％氨水(1.5eq)，升温至回流，反应7小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺43.3g(收率95.5％，HPLC纯度99.94％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),2.50(s,4H),1.58-1.42(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例9制备3,3-环戊烷戊二酰亚胺
在反应瓶中投入100ml二甲苯(2v/w)、50g1,1-环己基二乙酸、2g磷酸型阳离子树脂(4％w/w)，升温回流，反应7小时。降至40～50℃，过滤，滤液中投入21g 30％氨水(1.5eq)，升温至回流，反应7小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状3,3-环戊烷戊二酰亚胺43.4g(收率95.8％，HPLC纯度99.95％)。
MS：181.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),2.52(s,4H),1.56-1.41(m,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例1的相应图谱基本相同(图略)。
实施例10制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在反应瓶中投入500ml水、17.7g氢氧化钠(2eq)，搅拌下投入实施例1～9中任一制备的3,3-环戊烷戊二酰亚胺40g，控制内温20～30℃保温反应2h，加酸调节pH至1-2，抽滤烘干后得到1,1-环己基二乙酸单酰胺42g。(收率95.5％，HPLC纯度99.91％)
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,2H),2.24(s,2H),1.50-1.30(tq,10H).
HPLC图谱见图3，核磁共振氢谱见图4。HPLC图谱中，标号为2的吸收峰为1,1-环己基二乙酸单酰胺(CDMA)的吸收峰。
实施例11～20采用了如下的方案一锅法制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)：
Figure BDA0002603198530000111
实施例11制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入500ml甲苯(10v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和0.5g浓硫酸(1％w/w)，都升温至回流，反应5小时；然后温度降至20～30℃，得到含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中投入21g30％氨水(1.5eq)，在20～30℃下搅拌至TLC检测反应完全，得到反应液3。将反应液2投入反应液3中，升温至50～60℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺48.7g(收率97.9％，HPLC纯度99.95％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,2H),2.23(s,2H),1.50-1.29(tq,10H).
HPLC图谱见图5，核磁共振氢谱见图6。HPLC图谱中，标号为2的吸收峰为1,1-环己基二乙酸单酰胺(CDMA)的吸收峰。
实施例12制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入500ml正庚烷(10v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和0.5g苯磺酸(1％w/w)，升温至回流，反应5小时；然后降至40～50℃，得到含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中通入氨气2小时，在30～40℃下搅拌至TLC检测反应完全，得到反应液3。将反应液2投入反应液3中，升温至60～70℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)49.1g(收率98.7％，HPLC纯度99.92％)。
MS：200.0[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(s,2H),2.23(s,2H),1.52-1.28(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例13制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入150ml二甲苯(3v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和0.5g甲磺酸(1％w/w)，升温至回流，反应3小时；然后降至30～40℃，得到含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中投入15.4g 30％氨水(1.1eq)，在40～50℃下搅拌至TLC检测反应完全，得到反应液3。将反应液2投入反应液3中，升温至70～80℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，抽滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)48.2g(收率96.9％，HPLC纯度99.95％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(s,2H),2.25(s,2H),1.51-1.30(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例14制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入100ml二甲苯(2v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和8.3g盐酸(5％w/w)，升温至回流，反应7小时；然后降至40～50℃，得到含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中通入氨气，在50～60℃下搅拌至TLC检测反应完全得到反应液3。将反应液2投入反应液3中，升温至80～90℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)47.3g(收率95.1％，HPLC纯度99.94％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,2H),2.23(s,2H),1.52-1.31(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例15制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入500ml正庚烷(10v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和1g浓硫酸(2％w/w)，升温至回流，反应3小时；然后降至40～50℃，得到含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中21g 30％氨水(1.5eq)，在60～70℃下搅拌至TLC检测反应完全得到反应液3，将反应液2投入反应液3中，升温至70～80℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)49.0g(收率98.5％，HPLC纯度99.97％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.44(s,2H),2.21(s,2H),1.55-1.32(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例16制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入250ml氯苯(5v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和2.5g WO3/ZrO2(5％w/w)，升温至回流，反应3小时；然后降至50～60℃，过滤，滤液分别为含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中通入氨气，在70～80℃下搅拌至TLC检测反应完全得到反应液3，将反应液2投入至反应液3中，升温至60～70℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)48.1g(收率96.7％，HPLC纯度99.91％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,2H),2.23(s,2H),1.51-1.27(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例17制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入750ml正己烷(15v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和2.5gH3PW12O40(5％w/w)，升温至回流，反应3小时；然后降至30～40℃，过滤，得到含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。在反应液1中通入氨气，于30～40℃下搅拌至TLC检测反应完全得到反应液3。将反应液2投入至反应液3中，升温至60～70℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)47.9g(收率96.3％，HPLC纯度99.93％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,2H),2.23(s,2H),1.50-1.28(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例18制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在反应瓶中投入200ml二甲苯/200ml甲苯，50g1,1-环己基二乙酸和1g浓硫酸(2％w/w)，升温至回流，反应3小时，得到1,1-环己基二乙酸酐的反应液，不经分离，在该反应液中投入21g 30％氨水(1.5eq)，在40～50℃下反应至TLC检测反应完全，得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的反应液。
按照专利CN104496833A中实施例1的方法制备得到的1,1-环己基二乙酸酐46g，投入至上述反应液中，升温至70～80℃，反应4小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)48g(收率96.5％，HPLC纯度99.94％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,2H),2.23(s,2H),1.50-1.28(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例19制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入100ml二甲苯(2v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和1.5g磺酸型阳离子树脂(3％w/w)，升温至回流，反应5小时；然后降至40～50℃，过滤，滤液分别为含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中通入氨气，在50～60℃下搅拌至TLC检测反应完全得到反应液3。将反应液2投入反应液3中，升温至80～90℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)47.9g(收率96.3％，HPLC纯度99.96％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,2H),2.25(s,2H),1.51-1.30(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例20制备1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)
在两个反应瓶中分别投入100ml二甲苯(2v/w)、50g1,1-环己基二乙酸和2g磷酸型阳离子树脂(5％w/w)，升温至回流，反应6小时；然后降至40～50℃，过滤，滤液分别为含有1,1-环己基二乙酸酐的反应液1和反应液2，备用。向反应液1中通入氨气，在50～60℃下搅拌至TLC检测反应完全得到反应液3。将反应液2投入反应液3中，升温至80～90℃，反应5小时。降温至室温后，冰浴2小时，过滤得到白色结晶状1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)47.6g(收率95.7％，HPLC纯度99.91％)。
MS：200.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,2H),2.23(s,2H),1.53-1.31(tq,10H).
本实施例产物的HPLC图谱和核磁共振氢谱基本与实施例9的相应图谱基本相同(图略)。
实施例21制备加巴喷丁
在反应瓶中投入500ml水、16.1g氢氧化钠(2eq)，搅拌下投入40g实施例10制备的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺，搅拌溶解。
在上反应液中滴入160ml 20％次氯酸钠溶液，加入100ml甲苯，加热至60～70℃进行减压脱水反应3h，分离甲苯层和水层，向甲苯层中投入30％盐酸调节pH＝1～2，在60～70℃下反应2h，分出有机层，浓缩水层至干，得加巴喷丁盐酸盐。
将所述加巴喷丁盐酸盐投入到500ml乙醇中，以液碱调节pH至3～4，加入活性炭，加热至回流，过滤，滤液以液碱调节pH至8～9，冰浴2h，抽滤，烘干得到加巴喷丁31.4g(收率91.4％，HPLC纯度99.96％)。
MS：172.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ2.88(s,2H),2.45(s,2H),1.61-1.48(m,7H),1.44-1.32(m,3H).
HPLC图谱见图7，核磁共振氢谱见图8。HPLC图谱中，标号3的吸收峰为加巴喷丁的吸收峰。
实施例22制备加巴喷丁
在反应瓶中投入500ml水、16.1g氢氧化钠(2eq)，搅拌下投入40g实施例11制备的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺，搅拌溶解。
在上反应液中滴入150ml 20％次氯酸钠溶液，加入100ml甲苯，加热至60-70℃进行减压脱水反应3h，分离甲苯层和水层，向甲苯层中投入30％盐酸调节pH＝1～2，在60-70℃下反应2h，分出有机层，浓缩水层至干，得加巴喷丁盐酸盐。
将所述加巴喷丁盐酸盐投入到500ml乙醇中，以液碱调节pH至3～4，加入活性炭，加热至回流，过滤，滤液以液碱调节pH至8～9，冰浴2h，抽滤，烘干得到加巴喷丁29.8g(收率86.7％，HPLC纯度99.98％)。
MS：172.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ2.88(s,2H),2.45(s,2H),1.61-1.47(m,7H),1.44-1.32(m,3H).
HPLC图谱见图9，核磁共振氢谱见图10。HPLC图谱中，标号3的吸收峰为加巴喷丁的吸收峰。
总之，本发明提供的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺(CDMA)的新的制备方法，产物收率高、纯度好。

Claims (10)

1.一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐进行酰胺化反应，得到1，1-环己烷-二乙酸单酰胺；
Figure FDA0002603198520000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式Ⅳ的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的摩尔配比为：1:1～1:5；优选为1:1～1:1.5；
优选地，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和结构式Ⅳ的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐的反应温度为30～100℃；更优选为60～90℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述结构式IV的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺铵盐通过如下方法制备：
在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐与氨在0～60℃下进行酰胺化反应，即得；
优选地，所述氨选自氨气或氨水溶液；更优选为氨气。
4.一种1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法，包括在非苯的非极性溶剂中，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐与氨加热回流反应，反应结束后冷却析晶，分离得到固态的结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺；所述结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺经碱水解开环得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺；
Figure FDA0002603198520000012
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，结构式II的1,1-环己基二乙酸酐和氨反应1-10h；
优选地，所述氨选自氨气、氨水或氨的甲醇溶液；更优选为氨水；
优选地，所述氨的用量为1,1-环己基二乙酸酐的1.0～5.0当量，更优选为1.1～2.0当量；
优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；更优选为氢氧化钠或氢氧化钾；
优选地，所述碱的用量为结构式I的3,3-环戊烷戊二酰亚胺的1.0～3.0当量，更优选为1.1～2.0当量；
优选地，所述碱水解温度为0～60℃，更优选为10～40℃。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述结构式II的1,1-环己基二乙酸酐通过如下方法制备：
在酸催化下，结构式III的1,1-环己基二乙酸在非苯的非极性溶剂中加热回流，脱水得到结构式II的1,1-环己基二乙酸酐；
Figure FDA0002603198520000021
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸的用量为1.1-环己基二乙酸重量的0.1％～10％；
优选地，所述酸的用量为1,1-环己基二乙酸质量的0.5％～5％；
还优选地，所述酸选自有机酸、无机酸或者固体酸中的任一种；
进一步优选地，所述有机酸选自取代或非取代的烷基磺酸、取代或非取代的芳基磺酸、取代或非取代的三氟乙酸或取代或非取代的三氯乙酸；更优选地，所述有机酸选自取代或非取代的C1～C3烷基磺酸、取代或非取代的苯基磺酸和取代或非取代的三氟乙酸中的一种；更进一步优选地，所述有机酸选自三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、对硝基苯磺酸和三氟乙酸中的任一种；
进一步优选地，所述无机酸选自硫酸、磷酸、盐酸、硝酸和氢溴酸中的任一种；
进一步优选地，所述固体酸选自固载化液体酸、杂多酸、固体超强酸、阳离子树脂中的任一种；优选地，所述固载化液体酸选自HF/Al2O3、BF3/Al2O3和H3PO4/硅藻土中的任一种；优选地，所述杂多酸选自H3PW12O40、H4SiW12O40和H3PMo12O40中的任一种；优选地，所述固体超强酸选自SO4 2-/ZrO2、WO3/ZrO2、MoO3/ZrO2和B2O3/ZrO2中的一种；优选地，所述阳离子树脂选自磺酸型阳离子树脂和磷酸型阳离子树脂中的一种；
最优选地，所述酸为硫酸、对甲苯磺酸或磺酸型阳离子树脂。
8.根据权利要求1、3、4或6所述的制备方法，其特征在于，所述非苯的非极性溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯和氯苯中的任意一种或多种；
优选地，所述非苯的非极性溶剂溶剂选自甲苯和二甲苯中的任意一种或两种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述结构式II的1,1-环己基二乙酸酐不经分离直接用于权利要求1、3或4所述的制备方法。
10.权利要求1至9中任一项所述的1,1-环己烷-二乙酸单酰胺的制备方法在制备加巴喷丁及其盐中的应用；
具体地，所述应用包括：通过权利要求1至9中任一项所述制备方法制备得到1,1-环己烷-二乙酸单酰胺，然后经霍夫曼降解得到加巴喷丁。
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