CN114380781A - 一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4h-1-苯并吡喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氰基‑8‑硝基‑4‑氧代‑4H‑1‑苯并吡喃的制备方法，具体涉及以2‑羟基‑3‑硝基苯乙酮为原料，经环合、脱水和腈化三步高效合成2‑氰基‑8‑硝基‑4‑氧代‑4H‑1‑苯并吡喃，本发明提供的2‑氰基‑8‑硝基‑4‑氧代‑4H‑1‑苯并吡喃的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法。
背景技术
2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃是白三烯受体拮抗剂-普仑司特的关键中间体，其主要合成方法以构建苯并吡喃环开始，再经官能团转换得到目标结构，经典路线如下：
US5990142公开方法中，以2-羟基-3-硝基苯乙酮原料，经偶联、环合、酰胺化和腈化得到目标产物。该方法步骤偏长，偶联和环合步骤产率较低，腈化反应使用三氯氧磷为脱水剂，后处理过程中污染较大。
发明内容
针对上述问题，本发明公开一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，具体以2-羟基-3-硝基苯乙酮为原料，经环合、脱水和腈化三步高效合成2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，本发明提供的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，步骤如下：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，搅拌下加入2-羟基-3-硝基苯乙酮1.0mol，在20℃~30℃条件下滴加碱液1.1-1.5mol，加毕搅拌6小时，常压蒸馏，在蒸馏过程中补加溶剂Ⅰ使温度达到80℃~120℃；蒸馏完毕，冷至20℃~60℃条件下滴加环合试剂1.2-1.6mol，加毕反应至完全，减压浓缩至干，加二氯甲烷和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后浓缩至干，得中间体Ⅰ；
（2）在反应瓶中加入甲醇，加入酸0.1-0.3mol，搅拌下加入中间体Ⅰ0.86-0.90mol，控温0℃~30℃条件下反应至完全，加碱0.2-0.4mol，加毕搅拌，减压浓缩至干，加乙酸乙酯和水，搅拌后分液，有机相干燥后以活性炭脱色，过滤后浓缩至干，得中间体Ⅱ；
（3）在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，搅拌下加入中间体Ⅱ0.72-0.79mol和盐酸羟胺1.5-2.0mol，搅拌10分钟后加对甲苯磺酸0.02-0.07mol，加毕控制温度50~80℃条件下反应至完全，冷至室温，加水和催化剂0.07-0.22mol，控制温度50~60℃反应至完全，减压浓缩至干，加二氯甲烷和水，搅拌并静置分液，有机相干燥后浓缩至干，以异丙醇回流脱色结晶，过滤烘干得2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为苯、甲苯、二甲苯中的一种。
步骤（1）中所述碱液为甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-乙醇溶液、叔丁醇钠-叔丁醇溶液中的一种。
步骤（1）中所述环合试剂为二甲氧基乙酸甲酯、二甲氧基乙酸乙酯、二甲氧基乙酸叔丁酯中的一种。
步骤（2）中所述酸为氯化氢、98%质量浓度的硫酸、对甲苯磺酸中的一种。
步骤（2）中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
步骤（3）中所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
步骤（3）中所述催化剂为氯化铜、硫酸铜、溴化铜中的一种。
本发明一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法的优点：（1）工艺简单；（2）三废少；（3）成本低、收率高；（4）产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入苯800ml，搅拌下加入2-羟基-3-硝基苯乙酮181.1g，在20℃~25℃条件下滴加30%质量浓度的甲醇钠-甲醇溶液198.1g，加毕搅拌6小时，升温常压蒸馏，蒸馏至内温达到80℃，期间补加苯500ml，收集馏份约700ml；蒸馏完毕，冷却至20℃~30℃条件下滴加二甲氧基乙酸甲酯160.9g，加毕反应18小时，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后浓缩至干，得中间体Ⅰ245.5g，浅黄色固体，产率86.7%。
（2）在反应瓶中加入甲醇1100ml，通入氯化氢7.3g，搅拌下加入中间体Ⅰ245.5g，控温0℃~10℃条件下搅拌反应40小时，加碳酸氢钠16.8g，加毕搅拌6小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯1200ml和水200ml，搅拌后分液，有机相以无水硫酸钠干燥后以活性炭脱色，过滤后浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体209.4g，产率91.1%。
（3）在反应瓶中加入甲醇1000ml，搅拌下加入中间体Ⅱ209.4g和盐酸羟胺138.9g，搅拌10分钟后加对甲苯磺酸12.1g，加毕控制温度50~60℃条件下反应14小时，冷至室温，加水300ml和氯化铜29.7g，控制温度50~60℃反应8小时，减压浓缩至干，加二氯甲烷900ml和水300ml，搅拌并静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后浓缩至干，以异丙醇400ml回流脱色结晶，过滤烘干得2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，类白色粉末139.8g，产率81.9%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.03 (s, 1H); 7.71 (t, 1H); 8.39 (dd, 1H);8.60 (dd, 1H).
实施例2
一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入2-羟基-3-硝基苯乙酮181.1g，在20℃~25℃条件下滴加30%质量浓度的乙醇钠-乙醇溶液294.7g，加毕搅拌6小时，升温常压蒸馏，蒸馏至内温达到110℃，期间补加甲苯500ml，收集馏份约700ml；蒸馏完毕，冷却至40℃~50℃条件下滴加二甲氧基乙酸乙酯207.4g，加毕反应14小时，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水，搅拌后静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得中间体Ⅰ250.7g，浅黄色固体，产率88.5%。
（2）在反应瓶中加入甲醇1300ml，滴加98%质量浓度的硫酸9.8g，搅拌下加入中间体Ⅰ250.7g，控温10℃~20℃条件下搅拌反应24小时，加碳酸钠31.8g，加毕搅拌6小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯1200ml和水200ml，搅拌后分液，有机相以无水硫酸钠干燥后以活性炭脱色，过滤后浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体200.1g，产率84.5%。
（3）在反应瓶中加入乙醇1200ml，搅拌下加入中间体Ⅱ200.1g和盐酸羟胺118.2g，搅拌10分钟后加对甲苯磺酸8.6g，加毕控制温度70-80℃条件下反应20小时，冷至室温，加水300ml和硫酸铜22.4g，控制温度50~60℃反应12小时，减压浓缩至干，加二氯甲烷900ml和水300ml，搅拌并静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后浓缩至干，以异丙醇400ml回流脱色结晶，过滤烘干得2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，类白色粉末128.7g，产率78.9%。
实施例3
（1）在反应瓶中加入二甲苯1200ml，搅拌下加入2-羟基-3-硝基苯乙酮181.1g，在25℃~30℃条件下滴加30%质量浓度的叔丁醇钠-叔丁醇溶液480.5g，加毕搅拌6小时，升温常压蒸馏，蒸馏至内温达到120℃，期间补加二甲苯500ml，收集馏份约900ml；蒸馏完毕，冷却至50℃~60℃条件下滴加二甲氧基乙酸叔丁酯281.9g，加毕反应7小时，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水，搅拌后静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得中间体Ⅰ255.7g，浅黄色固体，产率90.3%。
（2）在反应瓶中加入甲醇1500ml，加对甲苯磺酸51.6g，搅拌下加入中间体Ⅰ255.7g，控温20℃~30℃条件下搅拌反应20小时，加碳酸钾55.6g，加毕搅拌6小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯1200ml和水400ml，搅拌后分液，有机相以无水硫酸钠干燥后以活性炭脱色，过滤后浓缩至干，得中间体Ⅱ，类白色固体193.9g，产率80.9%。
（3）在反应瓶中加入四氢呋喃1200ml，搅拌下加入中间体Ⅱ193.9g和盐酸羟胺104.3g，搅拌10分钟后加对甲苯磺酸3.5g，加毕控制温度60-70℃条件下反应48小时，冷至室温，加水300ml和溴化铜15.7g，控制温度50~60℃反应10小时，减压浓缩至干，加二氯甲烷900ml和水300ml，搅拌并静置分液，有机相以无水硫酸钠干燥后浓缩至干，以异丙醇400ml回流脱色结晶，过滤烘干得2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃，类白色粉末125.8g，产率79.6%。
Claims (8)
1.一种2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，搅拌下加入2-羟基-3-硝基苯乙酮1.0mol，在20℃~30℃条件下滴加碱液1.1-1.5mol，加毕搅拌6小时，常压蒸馏，在蒸馏过程中补加溶剂Ⅰ使温度达到80℃~120℃；蒸馏完毕，冷至20℃~60℃条件下滴加环合试剂1.2-1.6mol，加毕反应至完全，减压浓缩至干，加二氯甲烷和水，搅拌后静置分液，有机相干燥后浓缩至干，得中间体Ⅰ；
（2）在反应瓶中加入甲醇，加入酸0.1-0.3mol，搅拌下加入中间体Ⅰ0.86-0.90mol，控温0℃~30℃条件下反应至完全，加碱0.2-0.4mol，加毕搅拌，减压浓缩至干，加乙酸乙酯和水，搅拌后分液，有机相干燥后以活性炭脱色，过滤后浓缩至干，得中间体Ⅱ；
（3）在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，搅拌下加入中间体Ⅱ0.72-0.79mol和盐酸羟胺1.5-2.0mol，搅拌10分钟后加对甲苯磺酸0.02-0.07mol，加毕控制温度50~80℃条件下反应至完全，冷至室温，加水和催化剂0.07-0.22mol，控制温度50~60℃反应至完全，减压浓缩至干，加二氯甲烷和水，搅拌并静置分液，有机相干燥后浓缩至干，以异丙醇回流脱色结晶，过滤烘干得2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。
2.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为苯、甲苯、二甲苯中的一种。
3.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述碱液为甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-乙醇溶液、叔丁醇钠-叔丁醇溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述环合试剂为二甲氧基乙酸甲酯、二甲氧基乙酸乙酯、二甲氧基乙酸叔丁酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述酸为氯化氢、98%质量浓度的硫酸、对甲苯磺酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
8.根据权利要求1所述的2-氰基-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述催化剂为氯化铜、硫酸铜、溴化铜中的一种。
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