PT1765770E - Processo para preparação de gabapentina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE GABAPENTINA" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de gabapentina e, mais particularmente, a um método de síntese de monoamida de ácido 1,1-ciclo- hexanoacético, um intermediário utilizado na preparação de gabapentina. A Gabapentina, ácido 1-(aminometil)-ciclo-hexanoacético (The Merck Index, XII ed., pág. 733, no. 4343), é um fármaco conhecido com actividade anti-epiléptica, descrito, pela primeira vez, por Warner-Lambert Co.

Na literatura são divulgados inúmeros processos para a preparação de gabapentina; vide, por exemplo, as patentes norte-americanas 4,024,175, anteriormente mencionadas, 5,068,413, e 5,091,567, ambas no nome de Goedecke AG. A patente norte-americana 4,024,175 descreve vários processos para a preparação de gabapentina ou compostos análogos de fórmula

HaN

COORi

(CHj)n em que Rx é um átomo de hidrogénio ou um alquilo inferior e n é 4, 5 ou 6;

Caracterizado pela utilização de métodos convencionais para a preparação de aminas primárias ou aminoácidos, tais 2 como, por exemplo, o rearranjo de Curtius, Hofmann e Lossen.

Em particular, a patente acima referida em nome de Warner Lambert Co., exemplo 4 variante A, coluna 5, descreve a sintese do derivado homólogo cíclico inferior de gabapentina, ácido 1-(metilamino)-1-ciclopentanoacético, através da preparação de um monoamida de ácido ciclopentano-diacético , realizado pela reacção do anidrido correspondente com 20% de uma solução aquosa de 20% de nh3, o rearranjo de Hofmann da monoamida assim obtido, acidificação e extracção seguida por uma fase final de purificação, a qual consiste na eluição através duma resina de permuta iónica básica e na recristalização a partir de álcoois.

Substancialmente, os processos para a preparação de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético descritos na literatura providenciada para a síntese do ácido correspondente e a subsequente conversão através de anidrido de acordo com os métodos convencionais. O esquema sintético pode ser resumido da seguinte forma:

O pedido de patente internacional WO 03/002517 em nome de Bromine Compounds descreve um processo para a síntese de monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, a qual inclui a aminação de anidrido de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético com amónia aquosa. 3 A patente CN 1297885 (Hangzhou Shouxin Fine Chem) descreve a preparação de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexilodiacético através da reacção do anidrido correspondente com amónia aquosa ou gasosa na presença de um solvente orgânico. Por conseguinte, o ácido ciclo-hexanoacético é um substrato-chave na preparação da monoamida e, deste modo, indirectamente na preparação do produto final de gabapentina. 0 ácido 1,1-ciclo- hexanoacético é preparado de acordo com técnicas conhecidas, as quais se referem a artigos da literatura desde o inicio do século passado. 0 esquema de sintese pode ser resumido da seguinte forma:

I: iNCOfrCOAHs + NHj RH2SO4

Thorpe, J. Chem. Soc. 1919, 115, 686-704, descreve a sintese de a,a'-diciano-β,β-pentametileno glutarimida (doravante designada "dinitrilo") a partir de ciclo-hexanona, cianoacetato de etilo e amónia em solução alcoólica.

Thorpe, J. Chem, Soc. 1911, 99, 445-446 descreve a hidrólise de dinitrilo intermediário para ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético por meio de dissolução em ácido sulfúrico concentrado. O mesmo esquema de sintese é descrito em A.l. vogel, J. Chem. Soc. 1934, 1768-1765 e nas patentes FR 1.248.764 em 4 nome de Centre de Lyophilisation Pharmaceutique, GB 898.692 em nome de Warner-Lambert Pharmaceutical e na patente chinesa acima referida CN 1297885 (Hangzhou Shouxin Fine Chem). A patente norte-americana 6,613,904 descreve um processo para a preparação do composto dinitrilo intermediário, o qual inclui a reacção de uma cetona, tal como, ciclo-hexanona com etileianoacetato na presença de hidróxido de amónio.

Um pedido de patente internacional recente wo 03/002504 descreve um processo para preparação de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético a partir de 1,5-dicarbonitrilo-2,4-dioxo-3-azaspiro[5,5]-undecano (imida) por reacção com ácido sulfúrico em duas fases a temperatura diferente. O pedido de patente norte-americana US 2004/0063997 descreve um processo para a síntese de cloridrato de gabapentina, o qual inclui a reacção de uma mistura de anidrido acético/ acetato de amónio com ácido 1,1-ciclo-hexanoacético para se obter 3,3-pentametileni-glutarimida, o tratamento desta imida com hidróxido de sódio até dissolução, a adição da solução, gota a gota, assim obtida numa mistura de hidróxido de sódio/ cloridrato de sódio e acidificação com ácido clorídrico.

Por conseguinte, de acordo com a literatura, a preparação de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é subordinada ao isolamento e à conversão do ácido correspondente.

Consequentemente, torna-se necessário estudar métodos alternativas, os quais permitem preparar monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético com um número reduzido de fases, 5 deste modo, sob condições mais favoráveis do ponto de vista da aplicação industrial do processo.

Surpreendentemente, descobrimos agora um método de sintese da monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, intermediário na preparação de gabapentina ao nivel industrial, o qual permite ultrapassar os inconvenientes dos processos descritos na técnica anterior.

Por conseguinte, o objecto da presente invenção é um processo para a preparação da monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, o qual inclui a reacção de hidrólise alcalina de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida. A preparação de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida (doravante designada "diamida") é executada por meio de uma reacção de uma solução de dinitrilo com ácido sulfúrico a uma temperatura que oscila entre 65 e 85° C, tal como descrito no pedido de patente internacional WO 03/002504 acima referido.

No pedido de patente acima mencionado, a diamida é descrita como um intermediário na preparação de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, sendo que este não é nem isolado nem caracterizado, tal como provado pelo facto de que não lhe foi atribuído um Número de Registo pelo Chemical Abstract Service.

Por conseguinte, ainda objecto da presente invenção é o composto α,a'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida em forma sólida.

Numa realização preferida, a diamida é preparada através de hidrólise de dinitrilo com uma solução de ácido 6 sulfúrico, seguida pela neutralização da solução obtida e pela precipitação do produto. A reacção da hidrólise é normalmente executada ao se adicionar dinitrilo a uma solução aquosa de ácido sulfúrico. A adição de dinitrilo à solução água/ácido sulfúrico é preferencialmente executada em porções.

Cada porção é preferencialmente adicionada após solubilização da porção anterior a uma temperatura que ronda os 60°C de modo a se poder controlar a exotermia da reacção. A reacção da hidrólise é executada a uma temperatura estabelecida entre 25 e 70° C e é preferencialmente executada a uma temperatura entre 50 e 60° C. Mantendo a temperatura abaixo de 70° C e, preferencialmente, perto de 50° C na fase que precede a neutralização permite minimizar a formação de produtos secundários. A reacção da hidrólise de dinitrilo ocorre por meio de reacção com ácido sulfúrico normalmente utilizado numa solução aquosa a uma concentração que se situa entre 75% e 85% e preferencialmente com ácido sulfúrico numa solução aquosa a uma concentração de 85%. A proporção molar entre ácido sulfúrico e dinitrilo situa-se normalmente entre 4,4 e 9,3 e preferencialmente entre 6,1 e 7,5 de modo a optimizar o rendimento (numa média de 90-95%) e para limitar restos. A reacção de neutralização é executada com uma mistura de água/ácido sulfúrico, preferencialmente numa proporção peso situada entre 0,65 e 1,8 e ainda mais 7 preferencialmente situada em volta de 1, de modo a optimizar as condições da reacção promovendo a precipitação da diamida.

Para se obter um produto mais facilmente filtrável, é preferível que a mistura da reacção seja adicionada à água utilizada na neutralização e não o oposto.

Mais ainda, este procedimento permite um controlo melhor sobre o desenvolvimento térmico da reacção.

Com este método, é possível obter um produto altamente puro.

Por conseguinte, é ainda objecto da presente invenção, o composto α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida em forma sólida com um grau de pureza superior a 95%.

Para se obter monoamida de ácido 1,1-ciclo- hexanodiacético, a reacção de hidrólise alcalina de diamida, objecto da presente invenção, é normalmente executada por meio de reacção com uma solução de hidróxido de sódio.

Numa realização preferida, a hidrólise é executada de acordo com um método, no qual se podem identificar três etapas distintas: a) hidrólise de α,a'-diaminocarbonil-β,β- pentametileno glutarimida para se obter sal dissódico de a, a' -diácido; b) descarboxilação para se obter pentametileno-glutarimida; 8 c) hidrólise de pentametileno-glutarimida e precipitação do produto. É preferível proceder de acordo com este método de modo a limitar a formação de sais, tais como, carboneto de amónio, o qual poderia compreender problemas técnicos na execução do procedimento.

Deste modo, o processo ocorre de acordo com o esquema sintético seguinte, onde apenas se apresentam os principais intermediários:

OyllyO sCOONa sal dissódico' V J HOOC'X, CONHj'cr

Imída

Mono-amida E evidente que estas três etapas identificadas por nós não se encontram ligadas em termos de procedimento.

Os intermediários do processo de preparação de monoamida podem ser isolados ou não, com a redução consequente do número de etapas necessárias para se obter o produto. A primeira fase consiste na hidrólise de diamida para se produzir o diácido dissódico e é executada por meio da adição de diamida seca a baixa temperatura numa solução de hidróxido de sódio, preferencialmente com uma concentração de aproximadamente 30%, e aquecimento durante algumas horas sob refluxo a uma temperatura de aproximadamente 105-110° C. A adição de diamida é preferencialmente executada a uma temperatura compreendida entre -5 e 5° C para melhor 9 controlo da reacção, considerando a libertação massiva de amónia gasosa.

Assim que o aquecimento está concluído, a formação do diácido dissódico está completa e a eliminação de amónia, a qual é libertada pela própria reacção encontra-se quase concluída. A proporção molar de hidróxido de sódio/diamida encontra-se preferencialmente compreendida entre 3,5 e 4, considerando a sua influência na velocidade da reacção. 0 composto de sal dissódico de α,a'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida é novo e constitui um outro objecto da presente invenção. A segunda fase inclui a descarboxilação do diácido dissódico para se produzir a imida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético.

Para optimizar esta fase de carboxilação enquanto se mantém o desenvolvimento do dióxido de carbono sob controlo, o método é preferencialmente conduzido por meio de adição de uma solução formada por água e ácido clorídrico sintético a uma porção de aproximadamente 15-20% em peso da solução de diácido dissódico mantida a uma temperatura de aproximadamente 50° C e aquecimento da mistura de reacção para aproximadamente 95° C. A imida cristaliza para produzir uma suspensão, à qual é posteriormente adicionada, em cerca de uma hora, a solução remanescente de diácido dissódico mantendo a temperatura em aproximadamente 95° C. No final da adição, a suspensão é mantida à temperatura até a reacção estar completa. A terceira fase inclui a hidrólise da imida e a precipitação 10 do produto da reacção, isto é, monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, por acidificação. A reacção da hidrólise é executada por meio da adição de hidróxido de sódio, preferencialmente a uma concentração que compreendida entre 10 e 30% e submetendo a refluxo. A proporção molar entre hidróxido de sódio e diamida encontra-se preferencialmente entre 3,8 e 4,7, considerando o total de moles utilizados e, ainda mais preferencialmente, num valor aproximado de 4,3, de modo a optimizar a reacção de hidrólise e a promover a precipitação subsequente do produto. A precipitação é normalmente executada por meio de adição de ácido clorídrico, preferencialmente, sintético.

Preferencialmente, a reacção é executada na presença de um co-solvente de precipitação, por exemplo, isopropanol e acetato de etilo. E ainda mais preferencialmente, a reacção é executada na presença de isopropanol.

Para se obter um maior rendimento e maior produtividade, é preferencialmente utilizado um isopropanol/diamida com proporção em peso entre 0,5 e 1, e ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,5. A acidificação da mistura de reacção é normalmente executada até se obter um pH com valores situados entre 2 e 6 e mais preferencialmente com valores de aproximadamente 4,0 a 4,5. A obtenção de precipitação ideal de pH pode ser efectuada em duas etapas, por exemplo, por uma primeira adição de ácido até se obter um pH à volta de 6,5, seguida de uma segunda adição até se alcançar o pH pré determinado. 11 É preferível que a temperatura no final do processo de precipitação se mantenha em valores abaixo de 60° C para que o processo possa ser optimizado.

Preferencialmente, a temperatura é mantida em aproximadamente 50° C. A monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético obtida deste modo é transformada em cloridrato de gabapentina pelos métodos conhecidos, por exemplo, rearranjo de Hofmann, acidificação, extracção, purificação de uma solução aquosa de cloridrato de gabapentina numa resina de permuta catiónica forte seguida de recristalização tal como descrito no pedido de patente internacional WO 02/34709 no nome do mesmo autor. Por conseguinte, ainda como objecto da presente invenção é um processo para preparação de gabapentina, o qual inclui a preparação de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético por meio de hidrólise alcalina de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida . O processo, objecto da presente invenção, permite obter monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético directamente do dinitrilo, evitando o isolamento do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético .

As etapas de preparação conhecidas, as quais compreendem a conversão do ácido para monoamida via anidrido, são por conseguinte eliminadas. O processo, objecto da presente invenção, permite obter a monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético por meio de menos etapas sintéticas e, consequentemente, com custos reduzidos e em menos tempo. 12

Ao se operar de acordo com o método da presente invenção, obtém-se um produto com características semelhantes ao produto obtido pelos métodos conhecidos, puro e adequado para as etapas subsequentes de preparação de gabapentina.

Uma realização prática do processo, objecto da presente invenção, inclui a preparação de uma solução água/ácido sulfúrico; adição de dinitrilo em porções de modo a que cada porção seja adicionada após solubilização do produto anterior; verificação no final da reacção; neutralização da solução e subsequente isolamento de diamida. Adição da diamida a baixa temperatura numa solução de hidróxido de sódio e aquecimento da suspensão, deste modo obtida, durante algumas horas sob refluxo enquanto a amónia é mantida sob controlo; descarboxilação do diácido formado pela adição de uma solução de água e ácido clorídrico numa porção de aproximadamente 15 a 20% por peso da solução diácida mantida a uma temperatura de aproximadamente 50° C e aquecimento da mistura de reacção para aproximadamente 95° C; adição da solução diácida remanescente mantendo a temperatura em aproximadamente 95° C até a reacção se encontrar concluída; a hidrólise da imida ao se adicionar o hidróxido de sódio, subsequentemente colocada sob refluxo e a precipitação do produto por acidificação.

Para melhor ilustrar a presente invenção, são apresentados os seguintes exemplos.

Exenqplo 1 Síntese de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida 13

Foi recolhido um redutor básico para um reactor A, foram depois carregados 16,0 kg de água desmineralizada e subsequentemente, mantendo a temperatura abaixo de 60°C, foram adicionados 135,8 kg (74,0 1) de ácido sulfúrico (96% p/p) com uma bomba volumétrica. A linha de carga e a bomba volumétrica foram lavadas com 1,6 kg de água desmineralizada.

As lavagens foram adicionadas à solução já existente no reactor A. O ácido sulfúrico foi arrefecido para 25-30° C, e depois 12,5 kg de dinitrilo seco foram carregados a partir de uma escotilha.

Foi obtida uma suspensão, a qual foi aquecida a cerca de 60° C.

Esta temperatura foi mantida até se obter uma solução em cerca de uma hora e foram novamente adicionados 12,5 kg de dinitrilo seco. A suspensão, assim obtida, foi levada a aproximadamente 60° C e mantida a esta temperatura até dissolução em aproximadamente 2 horas.

Foram ainda adicionados mais 12,5 kg de dinitrilo seco. A suspensão, assim obtida, foi aquecida e mantida em aproximadamente 60° C.

Após cerca de quatro horas, a reacção foi verificada e testada.

Se o teste da reacção se encontrava dentro dos limites, a mistura foi arrefecida para aproximadamente 50° C. 14

Num reactor B, foram colocados 102,0 kg de água desmineralizada. A água foi aquecida para aproximadamente 40 a 45° C, depois, ao se deixar a temperatura aumentar espontaneamente para 50 a 55° C, a solução de diamida contida no reactor A foi adicionada em aproximadamente 2 a 3 horas através de uma linha de carga.

Foi obtida uma solução densa mas adequada para ser agitada. O reactor A foi carregado com 11,1 kg de água desmineralizada e, subsequentemente, ao se deixar a temperatura aumentar até 50-55°C, foram carregados 11,1 kg (6,0 1) de ácido sulfúrico (96% p/p) com uma bomba anti-ácido. A solução foi mantida durante aproximadamente 10 minutos a 50-55° C e foi depois adicionada à suspensão formada no reactor B através de uma linha de carga.

No reactor A foram carregados 14,0 kg de água desmineralizada, os quais após cerca de 10 minutos a 50 a 55° C foram adicionados à suspensão presente no reactor B através de uma linha de carga.

A suspensão no reactor B foi mantida a 50 a 55° C durante aproximadamente 30 minutos e depois arrefecida para 15 a 20° C em aproximadamente 1,5 horas.

Após, pelo menos, uma hora a 15 a 20° C, foram executadas várias operações de centrifugação, lavando o painel inúmeras vezes com água desmineralizada. A titulo indicativo, foi utilizado um total de 180,0 kg de água desmineralizada para as lavagens na centrífuga. 15

As águas mães foram constituídas por 50% de ácido sulfúrico e colocadas em bidões de plástico ou de metal, revestidos com materiais anti-ácido.

Foram obtidos cerca de 60,5 kg de produto húmido, os quais secos sob vácuo a 50° C, renderam aproximadamente 55.5 kg de produto seco. 1H RMN (DMSO-d6) : δ 1, 34-1, 88 (m, 10H), 4,00 (s, 2H), 7,20 (S, 2H, NH2) e 7,85 (s, 2H, NH2, 10,94 (s, 1H) , 13C RMN (DMSO-d6) : δ 20, 55 (t, 2C) , 25,29 (t, 1C) , 31.06 (t, 2C) , 38,22 (s, 1C) , 54,16 (d, 2C) , 168, 83 (s, 2C), 170,50 (s, 2C). EM (modo E.I.): m/z 250 (M-NH3) , 222 ( (M-NH3)-C=0) , 122 ( (M-NH3) -NH2COCHCONHCO) . IV (KBr): 3409, 3188 (estiramento NH, 2937-2865 (estiramento C-H de CH e CH2), 1735, 1696, 1638 (estiramento C=0), 1417, 1391, 1361 (ângulo C-H de CH e CH2) cm_1.

Exemplo 2 Síntese de sal dissódico de α,α'-diaminocarbonyl-β, β-pentametileno glutarimida

Num reactor C, foram carregados 170,8 kg (128,4 1) de soda electrolitica sob vácuo interceptado. A linha de carga foi lavada com 1,5 kg de água desmineralizada a qual foi carregada no reactor C. O reactor foi purgado com azoto e depois ligado a um redutor ácido. A solução de soda electrolitica foi arrefecida para aproximadamente 0o C, e depois foram carregados 90,0 kg de diamida a partir da escotilha. 16 A suspensão foi aquecida em aproximadamente uma hora a 55° Ce foi mantida a esta temperatura até o sólido se encontrar completamente dissolvido (cerca de 10 minutos), depois a solução foi aquecida para aproximadamente 105° C em cerca de quatro horas. A solução foi mantida a esta temperatura durante cerca de meia hora e depois arrefecida para aproximadamente 50° C.

Exemplo 3 Síntese de pentametileno qlutarimida A solução obtida, tal como descrita no exemplo anterior, foi transferida a 50° C num reactor D, e depois de se pesar a solução em aproximadamente 37,9 kg (aproximadamente 28,5 1) de solução de sal sódico diácido, correspondendo a uma porção de aproximadamente 15% por peso da mistura de reacção, foi carregada no reactor C, enquanto o remanescente da solução foi mantido a 50° C no reactor D.

No reactor C foram carregados 7 0 kg de água desmineralizada deixando a temperatura diminuir espontaneamente, e subsequentemente foram carregados 2,8 kg (2,4 1) de ácido clorídrico sintético por meio de uma bomba anti-ácido. A linha de carga e a bomba anti-ácido foram lavadas com 11,5 kg de água desmineralizada e as lavagens foram adicionadas à solução contida no reactor C. A temperatura dentro do reactor A foi aumentada para aproximadamente 95° C e assim mantida até se efectuar a transformação da solução de sal sódico diácido para suspensão de imida. Mantendo-se a temperatura a aproximadamente 95° C, foram carregados, em cerca de uma 17 hora, no reactor C cerca de 215 kg (aproximadamente 161,5 1) de solução de sal sódico diácido, isto é, toda a solução deixada no reactor D. 0 reactor D e a linha de carga foram lavados com 12,0 kg de água desmineralizada. A solução da lavagem foi adicionada à reacção do reactor C. A temperatura foi mantida durante aproximadamente duas horas, sendo que a suspensão foi depois arrefecida para aproximadamente 80° C.

Exemplo 4 Síntese de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético

Foram carregados 25,7 kg (19,3 1) de soda electrolítica no reactor C por meio de bomba volumétrica. A temperatura foi aumentada para aproximadamente 95° C e foi assim mantida até dissolução completa do sólido, tendo sido depois a mistura sido aquecida sob refluxo (101- 105° C) . Foi mantido 0 refluxo durante aproximadamente seis horas, o teste à reacção foi depois realizado. Ao se concluir a reacção, a solução foi arrefecida para aproximadamente 20° C com a precipitação de flocos brancos sólidos. Depois, à temperatura foram carregados 45,0 kg (57,3) de isopropanol e subsequentemente em cerca de uma hora, mantendo a temperatura abaixo dos 25°C, foram carregados 125 kg (107,7 1) de ácido clorídrico sintético até se atingir um pH de 6,5 ± 0,2, medido com um medidor de pH. 18

Uma vez atingido o pH desejado, a suspensão foi aquecida para 35 a 40° C e foi mantida a esta temperatura até dissolução do sólido.

Aquando da conclusão da dissolução. A solução foi transferida para o reactor E e subsequentemente foram carregados, para o reactor, 20 kg de água desmineralizada. A solução de lavagem foi mantida sob agitação durante 5 a 10 minutos e depois foi transferida para o reactor E. A temperatura interna do reactor E foi regulada para cerca de 35 a 40° C, depois, mantendo a temperatura, adicionaram-se 40 kg (34,5 1) de ácido clorídrico sintético em cerca de uma hora, até atingir um pH de 4,0 a 4,5, medido com papel.

Verificou-se a estabilidade do pH da suspensão durante pelo menos 10 a 15 minutos, depois a temperatura interna do reactor E foi aumentada até 50° Ce foi mantida durante cerca de 30 minutos.

Aproximadamente no espaço de uma hora a hora e meia a suspensão foi arrefecida até cerca de 15 a 20° C e passada cerca de uma hora foram executadas várias operações de centrifugação. O painel foi lavado duas vezes com uma mistura constituída por isopropanol e água.

No total, foram utilizados 23,6 kg (30 k) de isopropanol e 30 kg de água desmineralizada. Após uma lavagem com a mistura alcoólica, o painel foi submetido a seis lavagens com água.

No total, foram utilizados a título indicativo 270 kg de água desmineralizada. 19

Obtiveram-se 78,0 kg de produto húmido, o qual rendeu, após secagem a cerca de 50° C sob vácuo, cerca de 59,0 kg do produto seco desejado.

Exemplo 5 Síntese de ácido 1-(aminometil)-ciclo-hexanoacético A monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético obtida deste modo é transformada em cloridrato de gabapentina pelos métodos conhecidos, por exemplo, rearranjo de

Hofmann, acidificação, extracção, purificação de uma solução aquosa de cloridrato de gabapentina numa resina de permuta catiónica forte seguida de recristalização, tal como descrito no pedido de patente internacional WO 02/34709 no nome do mesmo autor. 20

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição: • US 4024175 A [0002] [0003] [0004] • US 5068413 A [0003] • US 5091567 A [0003] • WO 03002517 A [0008] • EN 1297885 [0009] [0013] • FR 1248764 [0013] • GB 898692 A [0013] • US 6613904 B [0013] • WO 03002504 A [0014] [0020] • US 20040063997 A [0015] • WO 0234709 A [0056] [0108]

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • The Merck Index. 733 [0002] • Thorpe. J. Chern. Soc., 1919, vol. 115, 686-704 [0011] • Thorpe. J. Chem, Soc., 1911, vol. 99, 445-446 [0012] • A.I. Vogel. J. Chem. Soc., 1934, 1768-1765 [0013]

Claims (21)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação da monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, o qual inclui a reacção de hidrólise alcalina de a,a'-diaminocarbonil-p, β-pentametileno glutarimida.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção de hidrólise alcalina é efectuada por meio de reacção com uma solução de hidróxido de sódio.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende as seguintes etapas: a) hidrólise de a,a'-diaminocarbonil-p,β-pentametileno glutarimida para se obter o sal dissódico do α,α'-diácido; b) descarboxilação para se obter pentametileno-glutarimida; c) hidrólise de pentametileno-glutarimida e precipitação do produto.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que a etapa a) é executada mediante a adição de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida a uma solução de hidróxido de sódio submetida depois a refluxo.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a solução de hidróxido de sódio possui uma concentração de cerca de 30%.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a adição de a,a'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida é realizada a uma temperatura entre -5 e 5o C. 2

7. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a proporção molar de hidróxido de sódio/α,α'- diaminocarbonil-β, β-pentametileno glutarimida se situa entre 3,5 e 4.

8. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a etapa b) é efectuada por meio da adição de uma solução de ácido clorídrico a uma porção da solução obtida a partir da etapa a), aquecimento, formação de uma suspensão e adição da restante solução obtida na fase a) .

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o aquecimento da mistura reaccional é efectuada até ser atingida uma temperatura cerca de 95° C.

10. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a etapa c) é efectuada por meio da adição de uma solução de hidróxido de sódio, aplicação de refluxo e precipitação do produto por meio da adição de ácido clorídrico.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a solução de hidróxido de sódio possui uma concentração entre cerca de 10 e 30%.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a proporção molar de hidróxido de sódio/α,α'- diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida se situa entre 3,8 e 4,7.

13. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a proporção molar de hidróxido de sódio/α,α'- diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida é aproximadamente 4,3. 3

14. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a precipitação do produto é efectuada na presença de um co-solvente de precipitação.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o co-solvente de precipitação é isopropanol.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda a preparação de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida por meio da hidrólise de α,α'-diciano-β,β-pentametileno glutarimida com uma solução de ácido sulfúrico.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a reacção de hidrólise é efectuada a uma temperatura compreendida entre 25 e 70° C.

18. α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida sob forma sólida.

19. α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida sob forma sólida com um grau de pureza superior a 95%.

20. Sal dissódico de α,a'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida.

21. Processo para a preparação de gabapentina, o qual compreende a preparação de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético por meio de hidrólise alcalina de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametileno glutarimida.