CZ25399A3 - Způsob výroby trijodbenzendikarboxamidových derivátů - Google Patents

Způsob výroby trijodbenzendikarboxamidových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ25399A3
CZ25399A3 CZ99253A CZ25399A CZ25399A3 CZ 25399 A3 CZ25399 A3 CZ 25399A3 CZ 99253 A CZ99253 A CZ 99253A CZ 25399 A CZ25399 A CZ 25399A CZ 25399 A3 CZ25399 A3 CZ 25399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
amino
reaction
process according
Prior art date
Application number
CZ99253A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Desantis
Original Assignee
Bracco S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco S. P. A. filed Critical Bracco S. P. A.
Publication of CZ25399A3 publication Critical patent/CZ25399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 5-/acetyl-(2,3-dihydroxypropyl)amino/-Ν,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-i,3-benzendikarboxamidu vzorce I, jde o látku, známou pod názvem Iohexol, která je jednou z látek, nejrozšířenějších v neiontových kontrastních prostředcích pro zobrazování pomocí rtg-záření. Při provádění způsobu podle vynálezu se vychází ze sloučeniny vzorce II, kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové.
Dosavadní stav techniky
Příprava sloučeniny vzorce I byla poprvé popsána v GB 1 548 594, výchozí látkou byl methyldiester kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové a reakce probíhala podle následujícího schématu 1.
SCHÉMA 1
COOMe 1-amino
2-propan :diol iMeOrf
CCOMe O2N
OH
OH _2O^NH/ÍxOK 1) H9/Pd
HČ1
OK 2) řfeICl2 ,H2N z 0 71%'
OH
OH
O NH· JL OH MeONa, proDylen
I 5lyC0Í OH .1 OK
80% ,μ 3-onloro1,2-
propan - HO
80% před čištěním • · ·· ·· • · · · • · · · • · fefefe • · fe · • fefe · ► · · · · » · · fefefe · · ·
Tento syntetický přístup byl později srovnáván s dalším možným způsobem v publikaci Haavaldsen a další, Acta Pharm. Suec., 20, 219, 1983. Při tomto postupu se vychází z odlišného substrátu, sloučeniny vzorce III, dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové a postupuje se podle následujícího schématu 2.
SCHÉMA 2
CCC1
DMF, K2c°3' propanediol.
S0%
Podle popisu postupu v uvedené publikaci se sloučenina vzorce III, dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylová, připravený způsobem podle US 4 001 323 podrobí acetylační reakci v anhydridu kyseliny octové při nízké teplotě, čímž se ve výtěžku 65 % získá požadovaný výsledný produkt.
Tato syntéza pak zahrnuje tvorbu amidů kyselých skupin v poloze 1 a 3 s l-amino-2,3-propandiolem (isoserinol), přičemž se uvádí výtěžek 80 %. Konečný stupeň zahrnuje alkylaci • · · · dusíkového atomu amidoskupiny v poloze 5 působením 3-chlor—1,2-propandiolu v propylenglykolu v přítomnosti methoxidu sodíku, čímž se po pracném čištění získá výsledný produkt ve výtěžku 54 %>.
Srovnáním obou postupů je možno dospět k závěru, že pouze druhý z uvedených postupů je uskutečnitelný v průmyslovém měřítku, jak se také uvádí v souhrnném článku, týkajícím se Iohexolu: T. Jacobsen, Farmakoterapi, 1982, 45 až 57, kde se berou v úvahu lepší výtěžky v jednotlivých stupních a menší počet potřebných reakcí.
V US 5 515 795 je popsán velmi efektivní způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, při němž se nechá reagovat v heterogenní fázi kyselina 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylová s thionylchloridem v rozpouštědle ze skupiny, tvořené uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 7 až 16 atomů uhlíku, aromatickými uhlovodíky o 7 až 8 atomech uhlíku, 1,1,1-trichlorethanem, n-butylacetátem, diethylenglykoldimethyletherem (diglyme) v přítomnosti katalytického množství terciárního aminu.
Syntetickým postupem podle uvedeného patentového spisu je možno podstatně zvýšit výtěžky v jednotlivých stupních průmyslově prováděného postupu ve srovnání s postupem podle Haavaldsena v US 4 001 323.
Nyní bylo zjištěno, že v případě, že se vychází ze sloučeniny vzorce II a postupuje se přes tvorbu sloučeniny vzorce III, je možno získat výsledný produkt účinným a hospodárným způsobem při provádění psotupu v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří novy způsob výroby trijodbenzendikarboxamidového derivátu vzorce I při použití kyseliny 5-amino-1,3-benzendikarboxylové jako výchozí látky, postup probíhá ve stupních, znázorněných ve schématu 3.
SCHÉMA 3
b)
postup probíhá tak, že stupeň a) je reakce v heterogenní fází mezi kyselinou 5-amino-2,4,6-tríjod-1,3-benzendikarboxylovou a thionylchloridem v rozpouštědle ze skupiny uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 7 až 16 atomech uhlíku, aromatických uhlovodíků o 7 až 8 atomech uhlíku, 1,1,1-tríchlorethanu, n-butylacetátu nebo diglyme v přítomnosti katalytického množství terciárního aminu za vzniku sloučeniny vzorce III, ·· · ·· ·· • * · · φ · • · · φ · · φ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ · · stupeň b) je acetylační reakce sloučeniny vzorce III při použití dvou postupů:
působení ledové kyseliny octové, která je současně rozpouštědlem i reakčním činidlem a thionylchloridem, nebo působení acetylchloridu v dipolárním aprotickém rozpouštědle, stupeň c) je tvorba sloučeniny vzorce V reakcí sloučeniny vzorce IV s l-amino-2,3-propandiolem při použití dvou postupů:
reakce sloučeniny vzorce IV v dipolárním aprotickém rozpouštědle s isoserinolem v množství, rovném 4,2 až 4,6-násobku molárního množství sloučeniny vzorce IV nebo reakce sloučeniny vzorce IV v dipolárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti terciárního aminu s isoserinolem v množství, rovném 2,05 až 2,4-násobku molárního množství sloučeniny vzorce IV, stupeň d) je.alkylace sloučeniny vzorce V ve vodném roztoku při bazickém pH přidáním směsi hydroxidu sodného a hydroxidu vápenatého s 3-chlor-l,2-propandiolem nebo epichlorhydrinem při teplotě 40 až 90 °C.
Stupeň a) se provádí způsobem podle US 5 616 795, tento postup poskytuje vysoké výtěžky sloučeniny vzorce III. Způsob podle vynálezu je tedy s výhodou možno provádět v průmyslovém měřítku ve srovnání se způsobem podle GB 1 548 594.
Zvláště výhodné jsou následující podmínky chlorace:
uhlovodík se volí ze skupiny uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 8 až 14 atomech uhlíku, s výhodou se užije n-oktan, n-dekan, n-dodekan, ligroin nebo kerosen, ·· 00 0 0 0 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0
00 • 0 0 0 0 0 0 0 • 000 000 aromatický uhlovodík se volí ze skupiny benzenových derivátů, substituovaných methylovou skupinou, s výhodou jde o toluen nebo xyleny, terciární amin se volí ze skupiny N-methylmorfolin, triethylamin, chinolin, dimethylaminopyridin nebo 2-ethyl-5-methylpyridin.
Přidání diglyme v množství 0,5 kg na 1 kg výchozího produktu ke chloracní směsi s obsahem kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové a následné zpracování působením vody představuje podstatnou výhodu při zpracování reakční směsi a dovoluje získat výsledný produkt ve vysokém výtěžku a s vysokou čistotou.
Syntetický postup, který dovoluje získat výsledný produkt ve vysokém výtěžku bezpečným způsobem a s dostatečnou čistotou pro použití v následujících stupních bez dalšího čištění napříklady krystalizací je velmi cenný z průmyslového hlediska.
Příprava sloučeniny vzorce III při použití n-dodekanu a chinolinu jako terciárního aminu bude popsána v průběhu příkladové části přihlášky.
Stupeň b) je acetylační reakce sloučeniny vzorce III , která se provádí zlepšeným způsobem jedním ze dvou následujících postupů:
1. užije se ledová kyselina octová jako rozpouštědlo i jako reakční činidlo spolu s thionylchloridem při teplotě 50 až 60 °C.
Množství kyseliny octové je s výhodou 40 až 60-násobek molárního množství sloučeniny vzorce III.
• · ·· • · · 4 • · · 4 ··· ···
Thionylchlorid se s výhodou použije v množství, které je 2 až 4-násobkem molárního množství sloučeniny vzorce III.
Reakce trvá 3 až 4 hodiny.
Po ukončení reakce se vysrážený produkt odfiltruje.
Podle tohoto postupu je také možno oddestilovat acetylační směs po ukončení reakce do sucha a tak izolovat výsledný produkt.
Tímto způsobem získaný destilát je možno přivádět zpět do průmyslově prováděného postupu.
2. Užije se acetylchlorid v dipolárním aprotickém rozpouštědle ze skupiny dimethylformamid DMF, dimethylacetamid DMA, dimethylsulfoxid DMSO nebo N-methylpyrrolidinon při teplotě 0 až 40 °C.
Acetylchlorid se přidává v 1,5 až 3-násobku molárního množství sloučeniny vzorce III.
Reakční doba je v tomto případě 35 až 65 hodin.
Požadovaný produkt se izoluje tak, že se výsledná reakční směs vlije do směsi ledu a vody, čímž dojde k vysrážení produktu, který se odfiltruje.
Výtěžky, získané oběma postupy se pohybují v rozmezí 88 až 98 %, což znamená podstatné zlepšení výtěžku v tomto stupni ve srovnání s postupem podle Haavaldsena a současně je kvalita produktu velmi vysoká, jak bude dále popsáno v příkladové částí a produkt není zapotřebí dále čistit.
Stupeň c) je reakce, při níž se tvoří amidy isoserinolu a sloučeniny vzorce IV, postup je možno provést dvěma způsoby:
·· *· 99 · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 9 9999 9 999 999 • · · · ♦ β * « ·· 9 9 · · · » · e ·
- 8 1. Reakce sloučeniny vzorce IV v dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou DMF a DMA s isoserinolem v množství, odpovídající 4,2 až 4,6-násobku molámího množství sloučeniny vzorce IV,
2. reakce sloučeniny vzorce IV v dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou DMF nebo DMA v přítomnosti alifatického terciárního aminu ze skupiny triethylamin, tributylamin, tripropylamin, trimethylamin, N-methylmorfolin, s výhodou triethylamin a tripropylamin s isoserinolem v množství, odpovídajícím 2.05 až 2,4-násobku molámího množství sloučeniny vzorce IV.
Výtěžky, jichž je možno dosáhnout v tomto stupni se pro oba postupy pohybují v rozmezí 90 až 98 %.
Tvorba amidů způsobem podle vynálezu přináší kromě vysokého výtěžku ještě další výhodu ve srovnání s postupem podle Haavaldsena v tom smyslu, že činidlo pro vazbu kyseliny se nachází v homogenní fázi a neběží o anorganickou sůl.
Při obou postupech je možno oddělit přebytek isoserinolu nebo terciárního aminu, použitého jako katalyzátoru na konci amidační reakce při použití iontoměnióové pryskyřice s výjimkou triethylaminu. V případě triethylaminu je vhodnější odfiltrovat hydrochlorid, vytvořený v průběhu reakce a pak oddělit amin jednoduchou alkalickou hydrolýzou.
Stupeň d) je alkylace, kterou je překvapivě možno uskutečnit ve vodném prsotředí, alkalizovaném přidáním směsi hydroxidu sodného a hydroxidu vápenatého v ekvimolárním množství hydroxidu sodného ke sloučenině vzorce V, množství hydroxidu vápenatého tvoří 0,5 až 0,9 dílu množství sloučeniny vzorce V, pH reakční směsi se udržuje na 10 až 12 a reakční teplota je 40 až 90 °C.
·· ·· 4·· 44 44 • 4 4 4 444 4444 • ·4 4 4 444 4 4« 4 • · 444 44 4 4444 4 ··· 444 •44444 44
44 ·4 4 44 ·9
- 9 Doba reakce je v rozmezí 30 minut až 4 hodiny.
Sloučenina vzorce V se uvede do suspenze ve vodě a suspenze se zahřeje na vhodnou teplotu.
Pak se přidá hydroxid sodný až do úplného rozpuštění a pak ještě hydroxid vápenatý, který z části zůstane ve směsi ve formě sraženiny.
Neočekávaně bylo zjištěno, že přidání hydroxidu vápenatého má zásadní význam. V případě, že se reakce provádí pouze v přítomnosti hydroxidu sodného, dosáhne se nízkých výtěžků pouze 52 % a tvoří se vedlejší produkty.
Pak se přidá 10 až 20% vodný roztok alkylačního činidla při svrchu uvedené teplotě. Reakce je velmi rychlá, maximálního výtěžku se dosahuje 30 minut po ukončeném přidávání. Reakce se zastaví přidáním ledové kyseliny octové.
Průběh reakce se sleduje analytickými postupy podle US lékopisu XXIII (USP, 1995, str. 825). Výtěžek alkylačního stupně je 80 až 95 %.
Výsledný roztok se čistí přes řadu silně kationtoměničových pryskyřic, jako jsou Amberjet 1200 nebo Amberlit IR120 a pak se užije aniontoměničová pryskyřice středně silná nebo silná, jako Amberlit IRA 420 nebo Relite MG1 a popřípadě ještě menší sloupec s obsahem svrchu definované silně kationtoměničové pryskyřice.
Tímto čištěním se převážně odstraní soli, například chlorid sodný nebo octan vápenatý a také vedlejší produkty iontové povahy.
Eluát se nejprve nechá projít makroporézní pryskyřicí se styrenovou matricí, jako je Amberlit XAD 1600 nebo
• · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
Amberlit XAD 16 nebo oxidem křemičitým v reverzní fázi, nepříklad materiálem RP-18 nebo RP-10. Voda se odpaří ve vakuu a pak se přidá, alkohol o 2 až 4 atomech uhlíku, s výhodou ethanol nebo n-butanol k vysrážení výsledného krystalického produktu, který nevyžaduje další překrystalování a má již čistotu, požadovanou US lékopisem.
Na rozdíl od výroby Iohexolu, uvedené v literatuře, při níž se vždy pokládalo za výhodnou alkylace, prováděná v propylenglykolu působením methoxidu sodíku jako baze bylo zjištěno, že způsobem podle vynálezu je možno získat srovnatelné nebo lepší výsledky při nižším ohrožení životního prostředí a při použití vody jako rozpouštědla a jednoduchých anorganických solí jako baze.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové
Cl
Cl ·♦ ·4 • · · · · ·
4 4 4 4 4 • 4 ··· * · 4 ·· 4 4 4 ••44 44
4 • 4 ·
4
444
Směs 1,2 kg kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, připravené způsobem podle J. Org. Chem., 1994, 59, 1344, 6 g chinolinu a 970 g dodekanu se zahřeje na 65 až 70 °C pod dusíkem a za míchání. Pak se v průběhu 2 hodin přidá 500 až 600 g směsi SOCI,, a n-dodekanu s obsahem 10 % n-dodekanu a pak v průběhu 4 až 6 hodin ještě 1 kg SOCl^, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 65 až 70 °C. Na konci přidávání se směs v průběhu 2 hodin zahřeje na 80 až 85 °C a na této teplotě se udržuje ještě 6 hodin k ukončení reakce. Pak se směs zchladí na 40 až 50 °C a znovu zahřeje ve vakuu na 80 až 85 °C k oddestilování směsi SOCI,, a n-dodekanu s obsahem 10 % n-dodekanu, tato směs se vrací do postupu.
Pak se přívodem dusíku vyrovná tlak na atmosférický tlak, reakční směs se zchladí na teplotu nižší než 55 °C a pod dusíkem se za míchání přidá 1,1 kg diglyme, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 40 až 50 °C.
Pak se přidá 280 až 240 g hydroxidu sodného ve formě 13 až 15% vodného roztoku, čímž teplota samovolně stoupne přibližně na 60 °C pří výsledném pH 2,5 až 3. Pak se přidá ještě 300 g vody, pH se upraví na hodnotu 6 přidáním 690 až 590 g NaOH ve formě 13 až 15% vodného roztoku a nakonec se směs dále zředí přidáním 150 až 180 g vody a zchladí se na teplotu 30 °C.
Pak se suspenze zfiltruje pod dusíkem a vlhký produkt se promývá vodou až do dosažení pH 7 promývací kapaliny.
Pak se produkt suší při teplotě 50 až 65 °C, čímž se získá 1,237 kg požadovaného produktu.
Výtěžek suchého produktu je 95,6 %.
·· • · · 9 » 9 9 9
999 999 • · ·
- 12 Obsah vody:
čistota při HPLC stacionární fáze mobilní fáze:
A = voda
B = methylkyanid %
98,5 %
R sloupec E. Merck Lichnospjer RP-18,
5/Um, 4mm x 12,5 cm eluce při použití gradientu
min %B
0 60
3 60
12 80
19 80
20 60
průtok: 1,2 ml/min
teplota: 30 °C
detekce (UV): 240 nm
13
H-NMR, C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou výsledného produktu.
Příklad 2
Příprava dichloridu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové
Ac ·· · • ·
- 13 100 g, 0,168 mol dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové se uvede do suspenze v 500 g ledové kyseliny octové při teplotě 60 °C. Pak se pomalu přidá 60 g, 0,50 mol SOC12· Reakce je ukončena po 3 hodinách. Po zchlazení se vytvořená sraženina odfiltruje a vodný podíl se promyje nejprve kyselinou octovou a pak vodou. Pak se z matečného louhu odfiltruje další sraženina a sraženiny se spojí. Tímto způsobem se získá 100 g požadovaného produktu.
Výtěžek:
čistota při HPLC: sloupec:
eluční činidlo:
gradient:
93.4 %
94,6 %
Lichrospher RP-18 Merck,
12.5 cm x 4 mm, 5 mikrometrů
A = voda
B = methylkyanid t (min) % B
48
48
9,5 100
100 průtok: teplota: detekce při:
ml/min 30 °C
245 nm.
Příklad 3
Alternativní postup k postupu z příkladu 2
297,8 g, 0,5 mol dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové se rozpustí v 701 ml DMAC při teplotě 5 °C. Pak se k roztoku po kapkách přidá 55 g, ·· »· ·· · ·« 4' • · * · · «· · ·· · * · * · * 4 * 4 4 44 4 • 4 444 »4 4 4444 4 44« 444 ••••44 4 4 ·· ·· ·· 4 44 44
- 14 - . .
0,7 mol acetyIchloridu, přičemž teplota se udržuje na téže hodnotě. Na konci přidávání se teplota nechá stoupnout na 18 °C. Po 24 hodinách se přidá ještě 10 g, 0,013 mol acetylchloridu. Reakce je ukončena po 52 hodinách. Roztok se po kapkách přidá do 3,7 kg směsi ledu a vody v průběhu 30 minut při teplotě nižší než5 °C a pak se směs ještě 30 minut míchá. Pak se směs odstředí a promyje se 2 litry vody, čímž se získá 612 g výsledného produktu.
Výtěžek: 89,0% čistota při HPLC: 97,7 %.
Příklad 4
Příprava 5-(acetylamino)-N,N -bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxa~idu
370,4 g, 0,58 mol dichloridu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxyiové, připraveného podle příkladu 1 nebo 2 se rozpustí v 7^1,0 g DMA. Odděleně se rozpustí 232,8 g, 2,6 mol l-amino-2,3-propandiolu v DMA a roztok se v průběhu 2 hodin při teplotě 0 °C po kapkách přidá do roztoku dichloridu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové. Reakce je ukončena za 7 hodin při teplotě 25 °C.
ft · ftftftft ·· *· ·· » · ♦ · < · ···· ·* • · ··· ·· · ♦ · ··· ·· ·> ·· ·· ·* • ·· · • ·· · * ··· ··* > ··
DMA se oddestiluje do sucha při teplotě 92 °C za podtlaku 1,6 kPa. Po zchlazení na 50 °C se odparek rozpustí ve směsí 950,0 g methanolu a 500,0 g vody.
Směs se upraví na pH 10,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 7 % hmotnostních, roztok se opakovaně přidává tak dlouho, až hodnota pH trvale zůstává 10,5, čímž se získá roztok sodné soli 5-(acetylamino)-N,N -bis(2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu.
Srážení produktu a izolace l-amino-2,3-propandiolu
Roztok, získaný v předchozím stupni se zchladí na teplotu místnosti a přidává se roztok kyseliny chlorovodíkové
s koncentrací 36 % hmotnostních až do pH 1,0. Vysrážený pro
dukt se odfiltruje a suší.
Výtěžek: 92 %
čistota při HPLC: 88,4 %
sloupec: Lichrospher RP-18 Merck,
25 cm x 4 mm , 5 mikrometrů
eluční činidlo: A = H20
B = methanol 25 % obj. ve vodě
gradient: t (min) % B
0 7,5
6 7,5
18 35
30 92
34 92
průtok: 1,5 mi/min
teplota: 35 °C
detekce při: 240 nm.
• · ···· · · · ···· ···· ···· ···· • · ··· · · · ···· · ··· ··· ······ ·· ·· ·· ·· · ·· ··
- 16 Matečné louhy se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 500,0 g vody a pak se perkoluje přes 2000 ml kationtové pryskyřice Amberjet 1200 v Na+-formě.
l-amino-2,3-propandiol se pak izoluje elucí roztokem amoniaku s koncentrací 7 % hmotnostních.
Příklad 5
Alternativní postup k ppostupu z příkladu 3
370,4 g, 0,58 mol dichloridu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, připraveného podle příkladu 1 nebo 2 se rozpustí v 741,0 g DMA a k tomuto roztoku se přidá 122,0 g, 1,20 mol triethylaminu s koncentrací 100 % hmotnostních. Odděleně se rozpustí 109,32 g, 1,2 mol l-amino-2,3-propandiolu v DMA a roztok se přidá po kapkách do prvního roztoku v průběhu 2 hodin při teplotě 0 °C. Reakce je ukončena za 7 hodin při teplotě 25 °C. Triethylaminhydrochlorid, vysrážený v průběhu amidační reakce se odfiltruje.
Pak se DMA oddestiluje do sucha za podtlaku 1,6 kPa při teplotě 92 °C. Po zchlazení na 50 °C se zbytek rozpustí ve směsi 950,0 g methanolu a 500,0 g vody.
Směs se upraví na pH 10,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 7 % hmotnostních, roztok se opakovaně přidává až do trvalého pH 10,5, čímž se získá roztok sodné soli Ν,N*-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(acetylamino)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu.
• · ·
- 17 Srážení produktu
Roztok se zchladí na teplotu místnosti a přidává se roztok kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 36 % hmotnostních až do pH 1,0. Vysrážěný produkt se pak odfiltruje a usuší.
Výtěžek: 96 % obsah vedlejších produktů: 1,4 %.
Příklad 6
Příprava 5-/acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino/-N,N -bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu
67,1 g, 0,089 mol 5-(acetylamino)-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl )-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu, připraveného způsobem podle příkladu 4 se rozpustí ve 178,9 g vody a rozrok se zahřeje na 85 °C. Pak se při této teplotě přidá 44,73 ml, 0,089 mol 2N roztoku NaOH a 4,83 g, 0,065 mol uhličitanu vápenatého. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 13,42g, 0,12 mol 3-chlor-l,2-propandiolu v 79,33 g vody a uvedená teplota se udržuje ještě dalších 30 minut.
- 18 Pak se k reakční směsi přidá kyselina octová až do solubilizace. Pak se roztok perkoluje přes iontoměničovou pryskyřici (Amberjet 1200, 400 ml, IRA 420, 150 ml, Amberjet 1200, 50 ml). Eluát se pak perkoluje přes 200 ml Amberlitu XAD 1600, načež se odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 210 g n-butanolu a roztok se míchá 4 hodiny při 80 °C, čímž se ve výtěžku 90 % získá 67,5 g, 0,081 mol produktu.
Příklad 7
Alternativní postup k postupu z příkladu 6
67,1 g, 0,089 mol 5-(acetylamino)-N,N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxamidu, připraveného podle příkladu 4 se rozpustí ve 178,9 g vody a roztok se zahřeje na 85 °C. Při této tpelotě se přidá 44,73 ml,
0,089 mol 2M roztoku NaOH, a 5,83 g, 0,079 mol hydroxidu vápenatého. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 13,42 g, 0,12 mol 3-chlor-l,2-propandiolu v 79,33 g vody a uvedená teplota se udržuje ještě 30 minut.
Pak se k reakční směsi přidá kyselina octová až do solubilizace. Pak se roztok perkoluje přes iontoměničovou pryskyřici (Amberlit IR 120, 200 ml, Relite MG1, 150 ml, Amberjet 1200, 50 ml). Eluát se pak nechá projít 300 ml Amberlitu XAD 16 a pak se odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 210 g n-butanolu a roztok se míchá 4 hodiny při 80 °C, čímž se ve výtěžku 88 % získá 65,5 g, 0,078 mol výsledného produktu.

Claims (13)

1. Způsob výroby trijodbenzendikarboxamidového derivátu vzorce I při použití kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové jako výchozí látky, vyznačující se tím, že probíhá ve stupních, znázorněných v následujícím schématu:
postup probíhá tak, že stupeň a) je reakce v heterogenní fázi mezi kyselinou 5-amino-2,4,6-tri jod-1,3-benzer.dikarboxy lovou a thionylchloridem v rozpouštědle ze skupiny uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 7 až 16 atomech uhlíku, aromatických uhlovodíků o 7 až 8 atomech uhlíku, 1,1,1-trichlorethanu, n-butylacetátu nebo diglyme v přítomnosti katalytického množství terciárního aminu za vzniku sloučeniny vzorce III, • · φ φφ ·· φ φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφ
- 20 stupeň b) je acetylační reakce sloučeniny vzorce III působením ledové kyseliny octové jako rozpouštědla i reakčního činidla a thionylchloridu, stupeň c) je tvorba sloučeniny vzorce V reakcí sloučeniny vzorce IV s l-amino-2,3-propandiolem v dipolárním aprotickém rozpouštědle ze skupiny dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidinon, stupeň d) je alkylace sloučeniny vzorce V ve vodném roztoku při bazickém pH přidáním směsi hydroxidu sodného a hydroxidu vápenatého působením 3-chlor-l,2-propandiolu nebo epichlorhydrinu při teplotě 40 až 90 °C.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že stupeň d) je acetylační reakce sloučeniny vzorce III působením acetylchloridu v dipolárním aprotickém rozpouštědle, definovaném v nároku 1.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím , že stupeň c) je tvorba sloučeniny vzorce V reakcí sloučeniny vzorce IV s l-amino-2,3-propandiolem v dipolárním aprotickém rozpouštědle, definovaném v nároku 1, v přítomnosti alifatického terciárního aminu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se ti m , že stupeň b) je acetylační reakce sloučeniny vzorce III s acetylchloridem v dipolárním aprotickém rozpouštědle, definovaném v nároku 1 a stupeň c) je tvorba sloučeniny vzorce V reakcí sloučeniny vzorce IV s l-amino-2,3-propandiolem v dipolárním aprotickém rozpouštědle, definovaném v nároku 1, v přítomnosti alifatického terciárního aminu.
9 9 9 9 » · · « ► · · « • · 9
99 99 • ft · 4 » · · · < »· 9 999 991
- 21
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, v y z n ačující se tím, že ve stupni a) uhlovodík se volí ze skupiny přímých nebo rozvětvených uhlovodíků o 8 až 14 atomech uhlíku a s výhodou jde o n-oktan, n-dekan, n-dodekan, ligroin nebo kerosen, aromatické uhlovodíky se volí z benzenových derivátů substituovaných methylovými skupinami, s výhodou jde o toluen nebo xyleny, terciární amin se volí ze skupiny N-methylmorfolin, triethylamin, chinolin, dimethyiaminopyridin, 2-ethyl-5-methylpyridin.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, v y z n ačující se tím, že se ve stupni a) k chlorační směsi s obsahem kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové přidá diglyme v množství 0,5 kg na 1 kg výchozí látky.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, v y z n ač u j ic í se t i m , že se ve stupni a) užije n-dodekan a jako terciární amin se užije chinolin.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se ve stupni b) reakce provádí při teplotě 50 až 60 °C, kyselina octová se užije v množství, rovném 40 až 60-násobku molárního množství sloučeniny vzorce III a thionylchlorid se užije ve 2 až 4-násobku molárního množství sloučeniny vzorce III.
9. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se ve stupni b) reakce provádí při teplotě 0 až 40 °C a acetylchlorid se přidá v množství, odpovídajícím 1,5 až 3-násobku molárního množství sloučeniny vzorce III.
• · · · · · · ····· • · · · · · • · · · · · · ·· ·· • · · • · ·
999 · · ·
- 22
10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj i c í se t í m , že se ve stupni c) užije isoserinol ve 4,2 až 4,6-násobku molárního množství sloučeniny vzorce IV.
11. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se t i m , že se ve stupni c) užije isoserinol ve 2,05 až 2,4-násobku molárního množství sloučeniny vzorce IV a alifatický terciární amin, zvolený ze skupiny triethylamin, tributylamin, tripropylamin, trimethylamin, N-methylmorfolin se užije ve 2,1 až 2,5-násobku molárního množství sloučeniny vzorce IV.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, v y z naduj i c i se tím, že se alkylační stupeň d) provádí ve vodném prostředí, alkalizovaném přidáním směsi hydroxidu sodného a hydroxidu vápenatého, přičemž hydroxid sodný se užije v ekvimolárním množství vzhledem k množství sloučeniny vzorce V a hydroxid vápenatý se užije vzhledem ke sloučenině vzorce V v poměru 0,5 až 0,9, přičemž reakce se provádí při pH 10 až 12 a při teplotě 40 až 90 °C.
13. Způsob podle nároku 12, v.yznačuj ic i se t i m , že se hydroxid sodný přidá ke sloučenině vzorce V, uvedené do suspenze ve vodě a udržované na předem určené teplotě až do úplného rozpuštění, načež se přidá hydroxid vápenatý, zůstávající ve směsi z části ve formě sraženiny a při téže teplotě se přidá 10 až 20% vodný roztok alkylačního činidla.
CZ99253A 1997-05-30 1998-05-19 Způsob výroby trijodbenzendikarboxamidových derivátů CZ25399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI001268A IT1292037B1 (it) 1997-05-30 1997-05-30 Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen-

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ25399A3 true CZ25399A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=11377250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99253A CZ25399A3 (cs) 1997-05-30 1998-05-19 Způsob výroby trijodbenzendikarboxamidových derivátů

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5965772A (cs)
EP (1) EP0915835B1 (cs)
JP (1) JP3437584B2 (cs)
KR (1) KR20000029649A (cs)
CN (1) CN1228079A (cs)
AT (1) ATE198191T1 (cs)
AU (1) AU729759B2 (cs)
CA (1) CA2261656A1 (cs)
CZ (1) CZ25399A3 (cs)
DE (1) DE69800434T2 (cs)
DK (1) DK0915835T3 (cs)
ES (1) ES2152747T3 (cs)
GR (1) GR3035123T3 (cs)
IT (1) IT1292037B1 (cs)
NO (1) NO323475B1 (cs)
PL (1) PL331208A1 (cs)
PT (1) PT915835E (cs)
WO (1) WO1998054124A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE520688C2 (sv) * 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
SE517168C2 (sv) * 2000-07-17 2002-04-23 Bone Support Ab En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
SE522098C2 (sv) 2001-12-20 2004-01-13 Bone Support Ab Ett nytt benmineralsubstitut
SE0300620D0 (sv) 2003-03-05 2003-03-05 Bone Support Ab A new bone substitute composition
WO2004087637A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Takasago International Corporation Production of n-alkylamide compounds
SE0302983D0 (sv) * 2003-11-11 2003-11-11 Bone Support Ab Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed
SE527528C2 (sv) 2004-06-22 2006-04-04 Bone Support Ab Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen
PT103391B (pt) * 2005-11-24 2008-10-30 Hovione Farmaciencia S A Processo para fabrico de lohexol
CN100344606C (zh) * 2005-12-28 2007-10-24 江苏省原子医学研究所 一种碘昔兰的制备方法
ES2395167T3 (es) 2007-04-25 2013-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo proceso para la obtención de cloruros de ácido
MX2010009926A (es) 2008-04-04 2010-09-28 Hoffmann La Roche Nuevo proceso para la preparacion de derivados de acido ciclohexancarboxilico.
CN101952236B (zh) 2008-04-04 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺
KR101098553B1 (ko) * 2008-04-30 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 이오프로마이드의 신규한 제조방법
JP5325980B2 (ja) 2008-06-17 2013-10-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 薬学的に活性なアミドの製造における中間体としての１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル
JP5536087B2 (ja) * 2008-11-18 2014-07-02 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ ヨウ化造影剤の製造方法
KR101699226B1 (ko) 2009-11-26 2017-01-24 호비온 차이나 홀딩 리미티드 이오딕사놀의 제조 및 정제
US9180137B2 (en) 2010-02-09 2015-11-10 Bone Support Ab Preparation of bone cement compositions
IT1403988B1 (it) * 2010-07-15 2013-11-08 Bracco Imaging Spa Processo per la preparazione di agenti di contrasto.
EP2958603B1 (en) 2013-02-20 2018-03-28 Bone Support AB Improved setting of hardenable bone substitute
KR101520187B1 (ko) 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN106316878B (zh) * 2015-06-15 2018-01-19 重庆常捷医药有限公司 一种碘美普尔杂质的制备方法
JP7012722B2 (ja) * 2016-12-05 2022-01-28 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ 放射線画像診断剤中間体の機械化学的合成
KR102128423B1 (ko) * 2018-09-17 2020-07-01 (주)유케이케미팜 조영제 이오메프롤의 제조방법
CN114478298B (zh) * 2020-11-12 2024-09-27 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂碘佛醇的纯化方法
CN113387833A (zh) * 2021-05-25 2021-09-14 成都丽璟科技有限公司 一种低渗透性泛影酸衍生物造影剂及其制备方法
CN115872894B (zh) * 2022-11-15 2024-12-24 上海慧聚药业有限公司 非离子型造影剂的合成
CN116332787B (zh) * 2023-03-03 2023-10-27 安庆朗坤药业有限公司 一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (cs) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
DE69601525T2 (de) * 1995-05-23 1999-06-24 Fructamine S.P.A., Mozzo Verfahren zur herstellung von dicarbonsäurechlorid

Also Published As

Publication number Publication date
NO990334L (no) 1999-03-26
ATE198191T1 (de) 2001-01-15
NO990334D0 (no) 1999-01-25
EP0915835A1 (en) 1999-05-19
KR20000029649A (ko) 2000-05-25
WO1998054124A1 (en) 1998-12-03
DE69800434T2 (de) 2001-04-19
ES2152747T3 (es) 2001-02-01
CN1228079A (zh) 1999-09-08
EP0915835B1 (en) 2000-12-20
IT1292037B1 (it) 1999-01-25
GR3035123T3 (en) 2001-03-30
US5965772A (en) 1999-10-12
AU8018598A (en) 1998-12-30
PT915835E (pt) 2001-03-30
DE69800434D1 (de) 2001-01-25
AU729759B2 (en) 2001-02-08
ITMI971268A1 (it) 1998-11-30
PL331208A1 (en) 1999-07-05
CA2261656A1 (en) 1998-12-03
ITMI971268A0 (cs) 1997-05-30
NO323475B1 (no) 2007-05-21
JP3437584B2 (ja) 2003-08-18
JP2000505820A (ja) 2000-05-16
DK0915835T3 (da) 2001-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ25399A3 (cs) Způsob výroby trijodbenzendikarboxamidových derivátů
KR101532570B1 (ko) 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물
EP1820792A1 (en) Process for the preparation of adamantanamines
EP0773924B1 (en) Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride
US20210284597A1 (en) Process for the Monotopic Preparation of Intermediate Organo-Iodinated Compounds for the Synthesis of Ioversol
US4870181A (en) Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
US9346743B2 (en) Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds
AU698623B2 (en) Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride
JPH0212958B2 (cs)
JP2502412B2 (ja) アミカシン前駆体の製造方法
CN119731149A (zh) 一种制备2-羟乙基氨基己酸酯类化合物方法及其应用
PT1682488E (pt) Processo para a preparação de gabapentina
JPH07300450A (ja) グアニジンの製造方法
JP3657118B2 (ja) テアニンの製造方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
JPH0510336B2 (cs)
JP2020531585A (ja) オクテニジン系化合物
JPS6345244A (ja) Ｎ▲ε▼−長鎖アシル−Ｎ▲α▼，Ｎ▲α▼−ジメチルリジンの製造方法
PL169061B1 (pl) Sposób wytwarzania4)4’-diaminobenzenosulfonanilidu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic