PT1682488E - Processo para a preparação de gabapentina - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GABAPENTINA" A presente invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de gabapentina e, mais particularmente, a uma melhoria da preparação da reação de monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, intermediário utilizado na preparação de gabapentina. A gabapentina, ácido 1-(aminometil)-ciclo-hexanoacético (The Merck Index, XII Ed., Página 733, n° 4343), é um fármaco conhecido com atividade anti-epiléptica e anticonvulsiva descrito pela primeira vez na patente US N° 4,024,175 em nome de Warner-Lambert Co.

Na literatura, são relatados vários processos para a preparação de gabapentina, ver, por exemplo, a já mencionada patente dos US N° 4,024,175, e as patentes US Nos. 5,068,413 e 5,091,567 ambas em nome de Gõdecke A.G. A patente US 4,024,175 descreve vários processos para a preparação de gabapentina ou compostos análogos de fórmula

em que Ri representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo inferior e n é 4,5 ou 6; caracterizado por serem utilizados métodos convencionais para a preparação de aminas primárias ou aminoácidos, tais 2 como, por exemplo, o rearranjo de Curtius de azidas apropriadas, o rearranjo de Hofmann de monoamidas apropriadas ou o rearranjo de Lossen de ácidos hidroxâmicos apropriados.

Em particular, a patente acima mencionada, em nome de Warner-Lambert Co., Exemplo 4 a variante A, coluna 5, descreve a sintese do homólogo inferior cíclico derivado da gabapentina, o ácido 1-(metilamino)-1-ciclopentanoacético, por meio da preparação da monoamida de ácido ciclopentanodiacético, realizada pela reação do anidrido correspondente com uma solução aquosa de NH3 a 20%, o rearranjo de Hofmann da monoamida obtida, a acidificação e a extração seguida por um passo de purificação final que consiste na eluição por meio de uma resina de troca iónica básica e na recristalização a partir de álcoois.

Na patente CN 1297885 (Hangzhou Shouxin Fine Chem) [resumo tomado de World Patent Index (on-line), Derwent Publications, Londres, n° de Acesso 2001-497525], a preparação da 1,1-ciclo-hexil monoamida do ácido oxálico é descrita através a reação do anidrido correspondente com amoníaco aquoso ou gasoso, na presença de um solvente orgânico.

Conhecido destas técnicas sintéticas, o pedido de patente Internacional WO 03/002517 em nome de Bromine Compounds, descreve um processo para a síntese de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético que compreende: a) a aminação do anidrido de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético com solução aquosa de amoníaco. 3 b) a neutralização da mistura de reação, através do produto em bruto monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é precipitada e filtrada. c) a purificação do produto em bruto monoamida de ácido 1-ciclo-hexanodiacético através de uma cristalização a partir de solvente.

Embora o processo acima mencionado possa ser considerado como uma tentativa de transformar em escala industrial o processo de laboratório descrito na patente de Warner Lambert, no entanto, parece ser um processo não muito eficaz do ponto de vista industrial.

Em particular, utiliza uma quantidade considerável de reagentes e solventes. Por exemplo, a etapa de cristalização proporciona uma grande utilização de solventes e, além disso, a aminação requer uma quantidade considerável de uma solução amoniacal, que tem de ser eliminada e isto constitui custos e tempo de eliminação adicionais.

Além disso, na patente a monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético está descrita e reivindicada, com uma pureza superior a 99,5% (além da que já pode ser obtida obtidos de acordo com o relatado no resumo da patente Chinesa CN 1297885, já referida) e acima de tudo, tal pureza de produto é obtida em detrimento de tempo de processo e custos, sem ser necessário para as transformações que o produto da sintese da qabapentina é submetido. Consequentemente, torna-se necessário estudar metodologias alternativas que permitam a implementação da reação em condições mais favoráveis do ponto de vista da aplicação industrial do processo. 4

Agora, surpreendentemente encontramos condições de reação melhoradas para a síntese de monoamida de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, intermediário na preparação de gabapentina, a nível industrial, que permite ultrapassar os inconvenientes apresentados pelos processos descritos na técnica conhecida.

Por conseguinte, o objeto da presente invenção é um processo para a síntese de gabapentina que compreende a preparação de monoamida de ácido 1,1-ciclo- hexanodiacético, a transposição de Hofmann da mesma monoamida, a purificação de um sal de gabapentina e a cristalização a partir de um solvente orgânico, caracterizado por a preparação do monoamida de ácido compreender: a) a aminação de anidrido de ácido 1,1-ciclo- hexanodiacético por reação com uma solução aquosa de NH3, a uma temperatura inferior a 30 °C, utilizando uma razão molar de NíR/anidrido inferior a 3. b) a precipitação do produto através da acidificação da mistura de reação. O anidrido de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é preparado de acordo com técnicas conhecidas, por exemplo, de acordo com o método descrito na patente francesa FR 1.248.764 em nome do Centre de Lyophilisation Pharmaceutique ou em Callahan et al., J. Org. Chem., 1988, vol. 53,1527-1530.

Em geral, a transformação de um ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no anidrido correspondente é levada a cabo por reação com anidrido acético na presença de um solvente orgânico normalmente utilizado nos processos industriais. 5

Exemplos específicos de solventes orgânicos utilizados são éter metil-ter-butílico, tolueno, tetra-hidrofurano e cloreto de metileno.

De preferência, a transformação do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no anidrido correspondente é levada a cabo por reação com anidrido acético na presença de tolueno. A aminação é realizada por reação com NH3 geralmente utilizado em solução aquosa a uma concentração compreendida entre 25 e 35% e, de preferência, com amoníaco em solução aquosa a uma concentração de cerca de 28%. A etapa de acidificação é levada a cabo utilizando ácidos orgânicos e inorgânicos comuns tais como, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, carbónico, acético, tartárico, cítrico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, glutárico, metanossulfónico, benzenossulfónico, paratoluenossulfónico, tricloroacético e trifluoroacético.

Os ácidos orgânicos e inorgânicos são geralmente utilizados em solução aquosa, mas alguns deles podem ser utilizados na fase gasosa. A etapa de acidificação é de preferência realizada com ácido clorídrico concentrado ou gasoso e ainda mais preferencialmente com solução aquosa de ácido clorídrico a uma concentração de cerca de 31%. 6 A razão molar entre amoníaco e o anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é geralmente compreendida entre 2,2 e 2,9 e de preferência entre 2,5 e 2,7, a fim de optimizar o rendimento e limitar as sobras.

Manter a temperatura abaixo de 30 °C durante a reação de aminação permite reduzir ao mínimo a formação de impurezas.

De um ponto de vista prático, procede-se à adição de anidrido a um reator, que contém a solução amoniacal, com o termostato regulado a uma temperatura inferior a 30 °C e, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 10 e 25 °C. A etapa de acidificação em que a monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é precipitada constitui um aspecto crítico, bem como um objeto adicional da presente invenção. Este método de precipitação consiste na acidificação, a uma temperatura compreendida entre 40 e 45 °C, até a obtenção do pH 6,3 a 6,5, (o cristal é deixado a aumentar) e, em seguida, continuar a acidificar à mesma temperatura até se obter o pH 3,8 a 4,2 ideal para a precipitação e, por fim, o precipitado é filtrado, mantendo a temperatura em cerca de 40 a 45 °C.

Desse modo, um segundo objeto da presente invenção é o método de precipitação da monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético que compreende a acidificação de uma solução amoniacal de monoamida a uma temperatura compreendida entre 40 e 45 °C, até se alcançar um pH em torno dos valores de 6,3 a 6,5, a continuação da etapa de acidificação da mistura de reação à mesma temperatura, até 7 se alcançar um pH em torno dos valores de 3,8 a 4,2 e, por fim, a filtração do precipitado, mantendo a temperatura entre 40 e 45 °C.

Ao atuar através do método aperfeiçoado, objeto da presente invenção, é obtido um produto altamente puro (pureza não inferior a 99%, adequado para as etapas subsequentes de preparação da gabapentina), com rendimentos muito elevados (cerca de 95%) e acima de tudo o processo de cristalização do produto em si torna-se desnecessário. É evidente para o especialista na técnica como é óbvio, a fim de se obter uma pureza mais elevada do produto, purificar a monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético por exemplo, por cristalização, no entanto, esta etapa adicional dispendiosa no processo não leva a qualquer vantagem industrial. O processo objeto da presente invenção permite a obtenção de monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético com um menor número de etapas de síntese e, por conseguinte, num tempo reduzido e com custos reduzidos.

Além disso, a utilização de reagentes e de solventes é muito limitada com vantagens adicionais sob o ponto de vista do escoamento dos resíduos industriais.

De facto, a melhoria na preparação de uma monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético na síntese da gabapentina, objeto da presente invenção, permite a obtenção de um produto que tem características análogos, se não melhores, em comparação com o produto obtido com o método conhecido, o processo é mais eficaz com um baixo consumo de amoníaco e, sem a necessidade de purificar o produto por cristalização. A partir da comparação com a técnica conhecida, em particular com referência ao pedido de patente Internacional WO 03/02517, já mencionado, algumas diferenças substanciais podem, então, ser salientadas: a utilização de uma menor quantidade de NH3 (razão molar de NH3/anidrido inferior a 3 ao passo que a técnica anterior acima mencionada utiliza uma razão molar compreendida entre 5 e 10, de preferência igual a 7); não há necessidade de cristalizar a monoamida do ácido 1, 1-ciclo-hexanodiacético, obtendo-se um produto adequado para ser utilizado nas etapas subsequentes da preparação da gabapentina. Por conseguinte, o processo proporciona uma etapa industrial a menos no que diz respeito ao estado da técnica, com todas as vantagens que dai resultam, tais como, por exemplo, menor tempo de implementação, reduzida utilização de solventes, menor utilização de mão de obra, menor ocupação de reatores, etc.

Além disso, o rendimento do processo é muito mais elevado do que o que é mostrado nos exemplos do pedido de patente acima mencionado, em nome da Bromine Compounds.

Uma forma de realização prática do processo objeto da presente invenção proporciona a transformação do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no anidrido correspondente por meio de reação com anidrido acético em tolueno. Após ter eliminado por destilação a maior parte do ácido acético 9 que se formou e parte do tolueno, o intermediário dissolvido em tolueno é adicionado à solução aquosa de amoniaco. 0 tolueno é eliminado por separação das fases e a monoamida é isolada por centrifugação da solução aquosa de ácido. Em seguida, procede-se à transformação do produto obtido em gabapentina, por exemplo, por meio do rearranjo de Hofmann, seguido por uma etapa de purificação por meio de cromatografia de coluna através de resinas de permuta iónica do sal de gabapentina obtido e a cristalização a partir de solventes alcoólicos. A fim de melhor ilustrar da invenção, é agora proporcionado o exemplo que se segue.

Exemplo 1 3246 kg (3748 L) de tolueno e em corrente de azoto e com agitação 1,874 kg de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético foram carregados num reator.

Foi obtida uma suspensão densa. A suspensão foi aquecida a 80 °C e 1146 kg (1064 L) de anidrido acético foram à mesma adicionados em 2 a 3 horas. A adição foi ligeiramente endotérmica. Durante a adição a temperatura interna foi mantida a cerca de 80 °C.

Ao proceder à adição, a mistura de reação fluidificou-se até à dissolução completa. A mistura foi deixada sob agitação durante cerca de 30 minutos a cerca de 80 °C no interior e, em seguida, foi gradualmente colocada em vácuo e foi destilada, mantendo a temperatura interna abaixo de 80 °C, até um volume de residuo de cerca de 2600 L. 10

Cerca de 3800 kg de uma mistura, cerca de 25/75 p/p de ácido acético/tolueno, que foram enviados para o incinerador, foram destilados. O residuo da destilação cristalizou-se a uma temperatura de cerca de 40 a 50 °C, e então foi mantido dissolvido a uma temperatura de 50 a 60 °C.

Enquanto isso, num segundo reator foi preparada uma solução amoniacal por carregamento de 656 kg de água desmineralizada e 1500 kg (1, 670 L) de uma solução de amoniaco, a cerca de 28%, foram adicionados a esta.

Mantendo a temperatura interna a 10 a 25 °C, foi adicionado o residuo de destilação previamente obtido e mantido dissolvido a 50 a 60 °C (adição exotérmica). O pH foi controlado o qual deve permanecer acima de um valor de 8 durante e no final da adição. A solução bifásica obtida foi agitada durante cerca de 20 minutos a 20 a 30 °C, em seguida, foi deixada a decantar durante uma hora. A fase aquosa inferior foi separada, à temperatura ambiente, ao passo que a fase de tolueno foi enviada para o incinerador. A fase aquosa foi gradualmente colocada em vácuo para remover possíveis traços de tolueno e amoníaco. 11 À solução aquosa 3000 kg de água desmineralizada foram adicionados e a temperatura interna foi levada para 40 a 45 °C.

Depois, mantendo a temperatura interna a 40 a 45 °C, cerca de foram adicionados 1596 kg (1386 L) de ácido cloridrico em solução.

Deixou-se em agitação mantendo ainda a temperatura interna de 40 a 45 °C, até a obtenção do pH 3,8 a 4,2. No final da adição, agitou-se durante cerca de 20 minutos e o pH foi controlado de novo.

Mantendo a temperatura a 40 a 45 °C, foi filtrada e cada filtração, foi lavada com quatro lavagens cada uma constituída por cerca de 255 kg de água desmineralizada.

Cerca de 2000 kg de produto molhado foram obtidos que foram enviados para a secagem. 0 rendimento do processo foi superior a 95%. O titulo do produto de reação avaliado por meio do método de HPLC foi superior a 99% (total de impurezas desconhecidas inferior a 0,1%). A monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético resultante foi transformada em gabapentina por meio de métodos conhecidos, por exemplo, pelo rearranjo de Hofmann, a acidificação, extração, purificação de uma solução aquosa de cloridrato de gabapentina numa resina de permuta catiónica de iões forte seguida por recristalização, tal 12 como descrito no pedido de patente internacional WO 02/34709 em nome do mesmo requerente.

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a síntese de gabapentina que compreende a preparação de uma monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético, a transposição de Hofmann desta monoamida, a purificação de um sal de gabapentina e a cristalização a partir de um solvente orgânico, caracterizado por a preparação da monoamida ácida compreender: a) a aminação do anidrido de ácido 1,1-ciclo- hexanodiacético por reação com uma solução aquosa de NH3, a uma temperatura inferior a 30 °C, utilizando uma razão molar de NH3/anidrido inferior a 3; b) a precipitação de monoamida do ácido 1,1-ciclo- hexanodiacético que compreende a acidificação de uma solução amoniacal da monoamida obtida na etapa a) a uma temperatura compreendida entre 40 e 45 °C até a obtenção de um valor de pH de 6,3 a 6,5, a continuação da etapa de acidificação da mistura de reação à mesma temperatura até a obtenção de um valor de pH de 3,8 a 4,2 e, por fim a filtração do precipitado mantendo a temperatura entre 40 e 45 °C.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a aminação do anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético tem lugar por meio de reação com NH3 utilizado em solução aquosa a uma concentração compreendida entre 25 e 35%.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a aminação do anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético 2 tem lugar por meio de reação com amoníaco em solução aquosa a uma concentração de 28%.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa de acidificação é realizada com o ácido clorídrico concentrado ou gasoso.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a etapa de acidificação é realizada com uma solução aquosa do ácido clorídrico a uma concentração de 31%.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que razão molar entre o amoníaco e o anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é compreendida entre 2,2 e 2,9.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que razão molar entre o amoníaco e o anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é compreendida entre 2,5 e 2,7.

8. Processo de precipitação de monoamida do ácido 1,1- ciclo-hexanodiacético que compreende a acidificação de uma solução amoniacal da monoamida a uma temperatura entre 40 e 45 °C até a obtenção de um valor de pH de 6,3 a 6,5, a continuação da etapa de acidificação da mistura de reação à mesma temperatura até a obtenção de um valor de pH de 3,8 a 4,2, e por fim a filtração do precipitado mantendo a temperatura entre 40 e 45 °C.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a etapa de acidificação é realizada com o ácido clorídrico concentrado ou gasoso. 3

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a etapa de acidificação é realizada com o ácido clorídrico a uma concentração de 31%.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda a transformação do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no anidrido correspondente.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a transformação do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no anidrido correspondente é realizada por reação com o anidrido acético na presença de um solvente orgânico.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o solvente orgânico é tolueno.

14. Processo para a preparação de monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético que compreende: a) a aminação do anidrido de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético por reação com uma solução aquosa de NH3 a uma temperatura compreendida entre 10 e 25 °C, utilizando uma razão molar de NHs/anidrido inferior a 3 ; b) a precipitação de monoamida do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético que compreende a acidificação de uma solução amoniacal da monoamida obtida na etapa a) a uma temperatura compreendida entre 40 e 45 °C até a obtenção de um valor de pH de 6,3 a 6,5, a continuação da etapa de acidificação da mistura de reação à mesma temperatura até a obtenção de um valor de pH de 3,8 a 4,2 e, por fim a filtração do precipitado mantendo a temperatura entre 40 e 45 °C. 4

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a aminação do anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético tem lugar por reação com NH3 em geral utilizado em solução aquosa a uma concentração compreendida entre 25 e 35%.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a aminação do anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético tem lugar por reação amoniaco em solução aquosa a uma concentração de 28%.

17 . Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a etapa de acidificação é realizada com 0 ácido clorídrico concentrado ou gasoso. 18 . Processo de acordo com a reivindicação 17, em que a etapa de acidificação é realizada com 0 ácido clorídrico ε l uma concentração de 31%. 19. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a razão molar entre 0 amoníaco e 0 anidrido do ácido 1,1- ciclo-hexanodiacético é compreendida entre 2, 2 e 2,9. O CM Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a razão molar entre o amoniaco e o anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético é compreendida entre 2,5 e 2,7.

21. Processo de acordo com a reivindicação 14 que compreende ainda a transformação do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no anidrido correspondente.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21 em que a transformação do ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético no 5 anidrido correspondente é realizada por reação com anidrido acético na presença de um solvente orgânico.

23. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que o solvente orgânico é o tolueno.