PT1981840E

PT1981840E - Processo de fabrico de entacapona

Info

Publication number: PT1981840E
Application number: PT07704803T
Authority: PT
Inventors: Martti Hytoenen; Leif Hilden
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2006-02-06
Filing date: 2007-02-06
Publication date: 2012-05-07
Also published as: US20090012176A1; AU2007213628A1; KR20080091115A; IL192153A0; NO341142B1; EA014912B1; IL192153A; CN101379024A; HRP20120445T1; KR101382160B1; ES2382896T3; JP2009525971A; CN101379024B; ATE554064T1; NO20083730L; CA2641396A1; JP5232015B2; AU2007213628B2; PL1981840T3; WO2007090923A1

Description

ΕΡ 1 981 840/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Processo de fabrico de entacapona" A presente invenção refere-se a um novo processo de fabrico de entacapona.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A entacapona (E-N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida) é um inibidor da catecol-O-metil-transferase (COMT) e é empregue frequentemente em combinação com levodopa e um inibidor da dopa-descarboxilase (DDC) no tratamento da doença de Parkinson. A entacapona pode ser obtida comercialmente como formulação independente sob as marcas Comtess® e Comtan®, e numa combinação fixa (levodopa:carbidopa:entacapona: 50 mg:12,5 mg:200 mg, 100 mg:25 mg:200 mg e 150 mg:37,5 mg:200 mg) sob a marca Stalevo® A Patente U.S. 5 446 194 revela um método para a preparação de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- nitrofenil)acrilamida por refluxo de uma solução de 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído, N,N-dietil-2-cianoacetamida e uma quantidade catalítica de acetato de piperidina em etanol seco. O rendimento deste método é de 73%. O produto é uma mistura bruta dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida e possui um ponto de fusão de 153 °C-156 °C. A reação de condensação utilizada na Patente U.S. 5 446 194 é a chamada condensação de

Knoevenagel. A Patente U.S. 5 135 950 revela um processo para a preparação de uma forma polimórfica A, estável e essencialmente pura sob o ponto de vista cristalográfico, de E-N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida, com um ponto de fusão de 162 °C-163 °C. O referido processo compreende a cristalização da referida mistura bruta de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida num ácido carboxilico alifático inferior contendo uma quantidade catalítica de ácido clorídrico ou bromidrico. O rendimento da referida forma polimórfica cristalograficamente pura A é de 70 a 80%. 2 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ WO 2005/070881 tem por objeto revelar um método de produção da forma polimórfica estável A de E-N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida sem a separação de uma mistura isomérica sólida bruta de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida. No referido método, a etapa de condensação de Knoevenagel é realizada num álcool como o metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, n-butanol, preferencialmente isopropanol, à temperatura de refluxo e na presença de uma base orgânica adequada, como piperidina, N-metilmorfolina, piridina, piperazina, etc., preferencialmente uma base de piperidina. No fim da reação, a mistura é vertida numa mistura de água gelada e acetato de etilo. O pH da solução é ajustado para um valor entre 3,5 e 4,0 por adição de ácido. A camada de acetato de etilo é separada, lavada com água e concentrada para se obter o isómero E da forma polimórfica A. Uma grande desvantagem do método divulgado em WO 2005/070881 é que o rendimento total do processo é baixo, porque o isómero Z (cerca de 30%) formado durante a reação não é recuperado e permanece em solução, deste modo interferindo com a cristalização do isómero E. WO 2005/063696 tem por finalidade revelar um método para a produção de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida através do aquecimento de 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido, N,N-dietil-2-cianoacetamida bruta, ácido acético e dietilamina em tolueno e remoção da água formada durante a reação por destilação azeotrópica. Uma desvantagem importante deste método é que requer o uso de uma grande quantidade de solvente.

RESUMO DA INVENÇÃO

Os requerentes desenvolveram um processo para o fabrico de entacapona, que se pode aplicar a nivel industrial devido à sua boa qualidade e rendimento, controlabilidade e utilização conveniente de baixas quantidades de reagentes e/ou solventes. 3 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ

Um aspeto da invenção é um processo para a produção de E-N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (entacapona), que compreende: a) reagir 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido com N,N-dietil-2-cianoacetamida na presença de um catalisador, num álcool de 4 a 8 carbonos, a uma pressão inferior à pressão atmosférica e a uma temperatura de pelo menos 70 °C; b) resfriar opcionalmente a mistura resultante da etapa a); c) à mistura resultante das etapas a) ou b) adicionar opcionalmente cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida constituidos por pelo menos 60% em peso do isómero E; d) resfriar a mistura resultante das etapas a), b) ou c) para uma temperatura de 30 °C ou inferior; e) introduzir na mistura resfriada da etapa d) cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- nitrofenil)acrilamida constituidos por pelo menos 10% em peso do isómero Z; f) resfriar a mistura da etapa e) para uma temperatura de 5 °C ou inferior; g) separar o produto cristalizado da mistura; e h) converter a mistura obtida de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida para o isómero E de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida.

Outras caracteristicas e vantagens da invenção serão apresentadas em parte na descrição que segue e em parte decorrerão da descrição ou poderão ser aprendidas pela prática da invenção. Os objetos e as vantagens da invenção serão realizados e alcançados através dos elementos e combinações especialmente salientados nas reivindicações anexadas. 4 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ

Subentende-se que a descrição geral anterior e a descrição aprofundada que se segue são apenas para efeitos ilustrativos e explicativos e não restringem a invenção como reivindicada.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Presentemente, os requerentes determinaram que é possível produzir entacapona com um bom rendimento, por meio de um processo fácil de controlar e que não requer a utilização de grandes quantidades de reagentes, incluindo catalisadores e/ou solventes. 0 processo da invenção compreende as seguintes etapas: a) reagir 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído com N,N-dietil-2-cianoacetamida na presença de um catalisador, num álcool de 4 a 8 carbonos, a pressão reduzida e a uma temperatura de pelo menos 70 °C; b) resfriar opcionalmente a mistura resultante da etapa a); c) à mistura resultante das etapas a) ou b) adicionar opcionalmente cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida constituídos por pelo menos 60% em peso do isómero E; d) resfriar a mistura resultante das etapas a) , b) ou c) até uma temperatura de 30 °C ou inferior; e) introduzir na mistura resfriada da etapa d) cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- nitrofenil)acrilamida constituídos por pelo menos 10% em peso do isómero Z; f) resfriar a mistura da etapa e) até uma temperatura de 5 °C ou inferior; g) separar o produto cristalizado da mistura; e h) converter a mistura obtida de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida 5 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ para ο isómero Ε de Ν,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida.

Concretizações representativas A reação entre 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído e N,N-dietil-2-cianoacetamida é realizada num álcool de 4 a 8 carbonos, de cadeia linear ou ramificada, tal como n-butanol ou álcool isoamilico. Sob pressão reduzida (ou seja, inferior à pressão atmosférica), a reação pode ser levada a cabo, por exemplo, a uma pressão de 80 kPa ou inferior, ou a uma pressão de 10 a 80 kPa. A reação ocorre a uma temperatura de pelo menos 7 0 °C. Por exemplo, a temperatura da reação pode ser de 70 a 115 °C, de 75 a 105 °C, ou de 80 a 85 °C. A reação entre 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido e N,N-dietil-2-cianoacetamida é efetuada na presença de um catalisador, como aminas orgânicas e/ou seus sais. Entre os catalisadores tipicos constam um ou mais entre cloridrato de metilamina, piperidina, N-metilmorfolina, piridina e piperazina. Por exemplo, a reação pode ser efetuada na presença de cloridrato de metilamina e piperidina, na presença de pelo menos uma amina orgânica e de pelo menos um ácido orgânico, por exemplo, na presença de piperidina e ácido acético, na presença de metilamina, piperidina e ácido acético ou na presença de ácido fórmico e piperidina.

Numa concretização da invenção, a reação entre 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido e N,N-dietil-2-cianoacetamida é facilitada pela separação da água. Podem ser utilizadas diferentes técnicas para conseguir a separação da água, tais como destilação azeotrópica e separação de água do tipo Dean-Stark. A separação da água também pode ser alcançada pela adição à mistura reacional de um ou mais componentes capazes de absorver a água, tais como peneiras moleculares, carbonatos ou sulfatos de metais alcalino-terrosos ou de metais alcalinos. Da mesma maneira, um ou mais compostos capazes de remover água através de uma reação guimica, tal como as carbodiimidas, por exemplo, as ciclo-hexilcarbodiimidas, podem ser adicionados. 6 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ A reação pode ser levada a cabo durante um período de tempo suficiente para o 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído reagir com a N,N-dietil-2-cianoacetamida. Tempos de reação típicos variam desde 45 minutos até 10 horas, desde 45 minutos até 6 horas ou desde 2 horas até 5 horas. A mistura produzida na etapa reacional a) é opcionalmente arrefecida no passo b), por exemplo, arrefecida para uma temperatura de 70 a 75 °C. A mistura produzida na etapa de reação a) , ou a mistura opcionalmente arrefecida da etapa b) , podem ser opcionalmente introduzidas na etapa c) como cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida compreendendo pelo menos 60% do isómero E. Numa concretização, a quantidade de isómero E no passo c) opcional é de 65 a 100% dos cristais-sementes. A mistura produzida na etapa de reação a) , ou a mistura opcionalmente arrefecida da etapa b) , ou a mistura contendo opcionalmente cristais-sementes do passo c) , é então arrefecida na etapa d) até uma temperatura de 30 °C ou inferior, por exemplo até uma temperatura de 25 a 30 °C. Numa concretização, a mistura é arrefecida no passo d) para uma temperatura de 25 a 30 °C e a velocidade de arrefecimento é de 10 a 30 °C por hora. À mistura resfriada da etapa d) adiciona-se de seguida, na etapa e) , cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamide contendo pelo menos 10% do isómero Z. Numa concretização, a quantidade do isómero Z na etapa e) é de 20 a 100% dos cristais-sementes.

Na etapa f) da invenção, a mistura com cristais-sementes da etapa e) é resfriada até uma temperatura de 5 °C ou inferior, por exemplo, uma temperatura de -5 a 5 °C. Numa concretização, a mistura é resfriada no passo f) a uma taxa de arrefecimento de 2 a 20 °C por hora, ou a uma taxa de arrefecimento de 3 a 10 °C por hora. O passo de separação g) pode ser realizado por qualquer procedimento de separação utilizado para separar sólidos de líquidos, por exemplo, filtração. O sólido separado é então lavado. A lavagem destina-se a substituir o líquido impuro no 7 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ bolo de filtração e a separar do produto o catalisador e possíveis outros agentes, por exemplo, agentes de remoção de água. Quando aminas orgânicas são utilizadas como catalisadores (ao contrário dos seus sais), a remoção do catalisador pode ser facilitada pela acidificação da mistura reacional antes da separação.

Na etapa h) da invenção, a mistura de isómeros Z e E de N, N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nifrofenil)acrilamida é convertida ao isómero E. Numa concretização, a mistura é convertida num polimorfo A, essencialmente puro sob o ponto de vista cristalográfico, do isómero E, com picos principais de difração de raios X de pós (XRD) a 9,0, 21,9 e 23,3, num difractómetro Philips XTert PRO (PANalitical). Um tubo de raios X com uma área-alvo de cobre (comprimento de onda de O, 1541 nm) foi operado com uma alimentação 45 kV x 40 mA. Utilizou-se um detetor XOelerator do tipo "real time multiple strip". O polimorfo A pode ser feito, por exemplo, tal como revelado na Patente U.S. 5 135 950, que é aqui incorporada por referência.

Numa concretização, a mistura é convertida ao polimorfo D do isómero E com picos principais de XRD a 6,8, 24,6 e 27,4, determinados com o mesmo equipamento e sob as mesmas condições anteriores. O polimorfo D pode ser preparado por vários métodos, por exemplo, pelos métodos revelados em WO 2005/066117 e em WO 2005/063696, aqui incorporadas por referência.

Uma concretização representativa da invenção compreende as seguintes etapas: a) reagir 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído com N,N-dietil-2-cianoacetamida na presença de pelo menos uma amina orgânica e/ou um seu sal em n-butanol, a uma temperatura de 80 a 85 °C; b) opcionalmente, neutralizar a amina orgânica e/ou resfriar a mistura resultante para uma temperatura de 70 a 75 °C; c) opcionalmente, adicionar à mistura resultante da etapa b) cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- 8 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ nitrofenil)acrilamida compreendendo 60 a 100% em peso do isómero E. d) resfriar a mistura resultante do passo c) para uma temperatura de 25 a 30 °C; e) à mistura resfriada da etapa d) adicionar cristais- sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- nitrofenil)acrilamida compreendendo entre 10% e 100% do isómero Z; f) resfriar a mistura do passo e) para uma temperatura de -5 a 5 °C; g) separar o produto cristalizado da mistura; e h) converter a mistura obtida de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida ao isómero E de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil) acrilamida.

Outra concretização representativa da invenção compreende as seguintes etapas: a) reagir 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido com N,N-dietil-2-cianoacetamida na presença de pelo menos uma amina orgânica e/ou de um seu sal em álcool isoamilico, a uma temperatura de 85 a 95 °C; b) opcionalmente, neutralizar a amina orgânica e/ou resfriar a mistura resultante para uma temperatura de 70 a 75 °C; c) opcionalmente, adicionar à mistura resultante da etapa b) cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida compreendendo entre 60 e 100% em peso do isómero E; d) resfriar a mistura resultante do passo c) para uma temperatura de 25 a 30 °C; e) adicionar à mistura resfriada da etapa d) cristais- sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- 9 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ nitrofenil)acrilamida compreendendo entre 10% e 100% em peso do isómero Z; f) resfriar a mistura da etapa e) para uma temperatura de -5 a 5 °C; g) separar o produto cristalizado da mistura; e h) converter a mistura obtida dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida ao isómero E de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida.

Numa concretização dos dois processos representativos descritos atrás, uma mistura de uma amina orgânica e um sal de outra amina orgânica são usados na etapa a) , sendo a referida amina orgânica piperidina e o sal cloridrato de metilamina.

Se uma amina orgânica for utilizada na etapa a) (em vez de um seu sal) , a sua neutralização no fim da reação (por exemplo, no passo b) facilita a sua remoção, por exemplo, adicionando água primeiro e, em seguida, um ácido (ou uma mistura aquosa de um ácido), por exemplo, um ácido forte como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico.

Como referido atrás, a entacapona é um inibidor da catecol-O-metil-transferase (COMT) que pode ser utilizado em combinação com levodopa e um inibidor da dopa-descarboxilase (DDC) para tratar a doença de Parkinson. A quantidade farmacologicamente eficaz de entacapona depende de inúmeros fatores conhecidos pelos peritos na especialidade, tais como, a gravidade do estado do paciente, a frequência e a duração desejada de utilização, etc. A quantidade de entacapona numa formulação adequada é geralmente de 25 a 400 mg, por exemplo, de 25 a 300 mg, especialmente de 50 a 200 mg.

Todas as combinações de levodopa e carbidopa (ou de benserazida, respetivamente) podem ser usadas em conjunto com a entacapona produzida de acordo com o processo da invenção. Estas combinações podem ser obtidas comercialmente como comprimidos de combinação, que são vendidos na Europa 10 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ sob, por exemplo, as seguintes marcas: Nacom® (distribuídos por X) , Sinemet® (distribuídos por X) . Na Europa, a levodopa e a benserazida estão comercialmente disponíveis como comprimidos de combinação sob a marca Madopar® (distribuída pela Roche). A invenção será ainda mais esclarecida pelos seguintes exemplos não limitativos.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Mistura dos isómeros E e Z de N, N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida A um vaso reacional adiciona-se 240 ml de n-butanol, 120 g de 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído, 4,8 g de cloridrato de metilamina, 122 g de N,N-dietilcianoacetamida e 7,2 ml de piperidina. A temperatura é aumentada com separação de água sob vácuo até cerca de 82 °C e a mistura reacional é fervida a esta temperatura com separação de água durante 4 horas. A reação é seguida por HPLC.

No fim da reação, adiciona-se 240 ml de água quente à mistura reacional e 2,4 ml de ácido sulfúrico forte. A mistura reacional é arrefecida até 75 °C e são adicionados cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida em bruto (compreendendo 70% em peso do isómero E) . A seguir, a mistura é arrefecida até cerca de 28 °C em 3 horas, período durante o qual o isómero E cristaliza. À mistura reacional adiciona-se cristais-sementes dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (compreendendo cerca de 30% em peso do isómero Z) e mistura-se durante duas horas, a cerca de 28 °C. A seguir, a mistura é resfriada lentamente até 0 °C, período durante o qual cristaliza o isómero Z. A mistura é filtrada e lavada duas vezes com 60 ml de água fria e o bolo de filtração é seco. O rendimento é de cerca de 90% e o grau de pureza é superior a 99,5%. 11 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ

Exemplo 2. Mistura dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida A um vaso reacional adiciona-se 180 ml de n-butanol, 120 g de 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído, 2,9 g de cloridrato de metilamina, 110 g de N,N-dietilcianoacetamida e 4,3 ml de piperidina. A temperatura é aumentada até cerca de 82 °C com separação de água sob vácuo e a mistura reacional é fervida a esta temperatura, com separação de água, durante 5 horas. A reação é seguida por HPLC.

No fim da reação, adiciona-se 180 ml de água quente à mistura reacional e 12 ml de ácido sulfúrico forte. A mistura reacional é arrefecida até 75 °C e são adicionados cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida em bruto (compreendendo 70% em peso do isómero E) . A seguir, a mistura é arrefecida até cerca de 28 °C em 2 horas, periodo durante o qual o isómero E cristaliza. À mistura reacional adiciona-se cristais-sementes dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (compreendendo cerca de 30% em peso do isómero Z) e mistura-se durante duas horas, a cerca de 28 °C. A seguir, a mistura é resfriada lentamente até 0 °C, período durante o qual cristaliza o isómero Z. A mistura é filtrada e lavada duas vezes com 100 ml de água fria e o bolo de filtração é seco. O rendimento é de cerca de 96% e o grau de pureza é superior a 99,5%.

Exemplo 3. Mistura dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida A um vaso reacional adiciona-se 100 ml de álcool isoamílico (3-metilbutanol), 50 g de 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeído, 2 g de cloridrato de metilamina, 50 g de N,N-dietilcianoacetamida e 3 ml de piperidina. A temperatura é aumentada até cerca de 90 °C com separação de água sob vácuo e a mistura reacional é fervida a esta temperatura com 12 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ separação de água, durante 3 horas. A reação é seguida por HPLC.

No fim da reação, adiciona-se 220 ml de água quente à mistura reacional e 12 ml de ácido sulfúrico forte. A mistura reacional é arrefecida até 75 °C e são adicionados cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida em bruto (compreendendo 70% em peso do isómero E) . A seguir, a mistura é arrefecida até cerca de 28 °C em 2 horas, período durante o qual o isómero E cristaliza. À mistura reacional adiciona-se uma mistura de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (compreendendo cerca de 30% em peso do isómero Z) e mistura-se durante duas horas, a cerca de 28 °C. A seguir, a mistura é resfriada lentamente até 0 °C, período durante o qual cristaliza o isómero Z. A mistura é filtrada e lavada duas vezes com 120 ml de água fria e o bolo de filtração é seco. O rendimento é de cerca de 77,58 g (93,1% do rendimento teórico) e o grau de pureza determinado por HPLC é superior a 99%.

Exemplo 4. Mistura dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida A um vaso reacional adiciona-se 100 ml de álcool isoamilico (3-metilbutanol) , 50 g de 3,4-di-hidroxi-5- nitrobenzaldeído, 2 g de cloridrato de metilamina, 50 g de N,N-dietilcianoacetamida e 3 ml de piperidina. A temperatura é aumentada até cerca de 90 °C com separação de água sob vácuo e a mistura reacional é fervida a esta temperatura com separação de água, durante 3 horas. A reação é seguida por HPLC.

No fim da reação, adiciona-se 220 ml de água quente à mistura reacional e 12 ml de ácido sulfúrico forte. A mistura reacional é arrefecida até 75 °C e são adicionados cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4- 13 ΕΡ 1 981 840/ΡΤ di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida em bruto (compreendendo 70% em peso do isómero E) . A seguir, a mistura é arrefecida até cerca de 28 °C em 2 horas, periodo durante o qual o isómero E cristaliza. À mistura reacional adicionam-se cristais-sementes dos isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (compreendendo cerca de 30% em peso do isómero Z) e mistura-se durante duas horas, a cerca de 28 °C. A seguir, a mistura é resfriada lentamente até 0 °C, periodo durante o qual cristaliza o isómero Z. A mistura é filtrada e lavada duas vezes com 120 ml de água fria e o bolo de filtração é seco. O rendimento é de cerca de 79 g (94,8% do rendimento teórico). O grau de pureza do produto determinado por HPLC é superior a 99%.

Lisboa, 2012-04-23

Claims

ΕΡ 1 981 840/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de fabrico de E-N,N-dietil-2-ciano-3- (3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida, que compreende: a) reagir 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido com N,N-dietil-2-cianoacetamida na presença de um catalisador, num álcool de 4 a 8 carbonos, a uma pressão inferior à pressão atmosférica e a uma temperatura de pelo menos 70 °C; b) resfriar opcionalmente a mistura resultante da etapa a); c) à mistura resultante da etapa a) ou etapa b) adicionar opcionalmente cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3, 4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida constituídos por pelo menos 60% em peso do isómero E; d) resfriar a mistura resultante da etapa a) , etapa b) ou etapa c) até uma temperatura de 30 °C ou inferior; e) introduzir na mistura resfriada da etapa d) cristais- sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5- nitrofenil)acrilamida constituídos por pelo menos 10% em peso do isómero Z; f) resfriar a mistura da etapa e) até uma temperatura de 5 °C ou inferior; g) separar o produto cristalizado da mistura; e h) converter a mistura obtida de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida para o isómero E de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o álcool de 4 a 8 carbonos é n-butanol.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a pressão inferior à pressão atmosférica é uma pressão de 80 kPa ou inferior.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a temperatura de reação é de 70 °C a 105 °C. ΕΡ 1 981 840/ΡΤ 2/3
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o catalisador compreende cloridrato de metilamina e piperidina.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, que compreende separar a água da mistura reacional durante a reação.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que a reação é realizada num período de tempo de 45 minutos a 6 horas.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que a mistura da etapa a) é arrefecida numa etapa b) para uma temperatura de 7 0 °C a 75 °C.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, em que à mistura da etapa a) ou da etapa b) se adiciona, numa etapa c), cristais-sementes constituídos por 65% a 100% em peso do isómero E.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em que a mistura da etapa a) , ou etapa b) , ou etapa c) , é arrefecida numa etapa d) para uma temperatura de 25 °C a 30 °C.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em que a mistura é resfriada numa etapa f) para uma temperatura de -5 °C a 5 °C.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, em que à mistura se adiciona, numa etapa e) , cristais-sementes constituídos por 20% a 100% em peso do isómero Z.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em que a mistura é convertida numa etapa h) num polimorfo A, essencialmente puro sob o ponto de vista cristalográfico, do isómero E. ΕΡ 1 981 840/ΡΤ 3/3
14. Processo de fabrico de E-N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida, que compreende: a) reagir 3,4-di-hidroxi-5-nitrobenzaldeido com N,N-dietil-2-cianoacetamida na presença de pelo menos uma amina orgânica e/ou seu sal em n-butanol, a uma temperatura de 80 °C a 85 °C; b) opcionalmente, neutralizar a amina orgânica e/ou arrefecer a mistura resultante para uma temperatura de 70 °C a 75 °C; c) opcionalmente, adicionar à mistura resultante da etapa b) cristais-sementes de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil) acrilamida constituidos por 60% a 100% em peso do isómero E; d) arrefecer a mistura resultante da etapa c) para uma temperatura de 25 0 O (D CO O °C; e) adicionar à mistura arrefecida da etapa d) cristais- sementes de N, N- -dietil-2-ciano- 3-(3,4 -di- -hidroxi-5- nitrofenil)acrilamida constituidos por 10% a 100% em peso do isómero Z; f) resfriar a mistura da etapa e) para uma temperatura de -5 °C a 5 °C; g) separar o produto cristalizado da mistura; e h) converter a mistura obtida de isómeros E e Z de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida ao isómero E de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida.
15. Processo de preparação de uma composição farmacêutica constituída por E-N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-di-hidroxi-5-nitrofenil)acrilamida e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que o referido processo compreende o processo de fabrico de qualquer uma das reivindicações de 1 a 14. Lisboa, 2012-04-23