CN100519517C - 一种改进的制备恩他卡朋的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的制备恩他卡朋的方法，包括(i)在弱酸催化剂和溶剂存在下，3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛和N，N-二乙基胺基氰基乙酰胺在温度50-115℃反应，得到3-O-烷基化(甲基或乙基)恩他卡朋，和(ii)在有机碱和溶剂存在下，20-60℃温度范围，用酸催化剂处理3-O-烷基化恩他卡朋得到恩他卡朋。
Description
技术领域
本发明涉及一种改进的制备恩他卡朋的方法。具有通式1结构的恩他卡朋是外周儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的潜在和特异性抑制剂。恩他卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合使用能够治疗帕金森病，有时也被称作震颤麻痹症。通过提高对肌肉的控制，恩他卡朋增强了左旋多巴/卡比多巴的效果。
本发明也涉及一种新颖的具有通式4结构的中间体化合物及其制备方法，其中R＝乙基。
背景技术
英国专利GB2200109和美国专利US4963590(1987，1990，Orion-Yhtymaeoy(FI))报道了由两个关键的中间体化合物制备通式(1)的恩他卡朋的方法，即式(5)的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺。如反应式1所示，式(5)化合物与式(3)化合物在哌啶乙酸盐和作为溶剂的无水乙醇(dry ethanoll)存在下缩合，得到式(1)的恩他卡朋。3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(6)与乙酸和硼酸反应制备式(5)的3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。
反应式1
上述专利描述了制备式(1)恩他卡朋的方法，但是没有描述其立体化学和多晶型。
随后，美国专利US5135950(1992，Orion Orion-Yhtymaeoy(FI))描述了从混合物得到E-异构体和多晶型-A的制备方法，该混合物是用GB专利No.2200109报道的方法得到的。
根据实验记录(tour)，这个方法的主要缺点在于反应时间非常长，大约84-100小时，且该反应永远不能完成。
更进一步来说，如反应式1描述的由式(6)3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛制备得到的式(5)中间体不得不被反复地纯化，中间体的产率仅仅大约55％。因此，最终产物的产率也很低。
式(5)所示的关键原料3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛是儿茶酚的一种衍生物，它在室温条件下存放短时间内就会由浅黄色变成黑色，从而导致终产物恩他卡朋的产率和质量因批次而变化，各批次间的产率和质量不一致。因此需要在特殊的条件下保存该化合物，例如温度低于15℃的暗室。
此外，由文献记载可以知道儿茶酚衍生物会被空气氧化变成醌类化合物，这导致了储存期间颜色的变化。
因此，倒数第二步中的中间体能够在室温中长时间地保持足够稳定的性质是极其重要的，以便于它能够储存并在需要的时候使用。我们的最终目标是提高终产物恩他卡朋的产率，而现有方法的产率大约是58％。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法。
本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)的恩他卡朋的方法，该方法使用式(2)3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛和式(4)产物，式(2)是邻甲氧基苯酚衍生物，式(4)也是邻甲氧基苯酚衍生物，它室温下稳定，存放两个月不会发现颜色变化，式中R为甲基或乙基。
本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，通过减少反应时间和反应完全而更加经济。
本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，该方法不使用式(5)化合物3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。
本发明的另一个目的是提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，该方法使用式(4)中间体化合物，其中R为甲基或乙基。
本发明的又一个目的是提供一种新颖的式(4)中间体化合物，其中R是乙基。
本发明的又一个目的是提供一种制备新颖的式(4)中间体化合物的方法，其中R是甲基或乙基。
R＝甲基的式(4)化合物是已知的恩他卡朋的代谢物；参见Drug Metabolism and Disposition(1993)，21，81-92，但是至今没有通过任何化学方法制备得到。进一步来说，R＝甲基或乙基的式(4)化合物至今都没有被用作制备恩他卡朋的中间体。
为了实现上述目的，我们设计了完全不同的制备式(1)化合物恩他卡朋的路线。
因此，我们设计的方法涉及反应式2所示的反应。
R＝甲基或乙基
反应式2
因此，本发明提供一种改进的制备式(1)恩他卡朋的方法，包括如下步骤：
(i)在弱酸催化剂和溶剂存在下，式(2)化合物3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛和式(3)化合物N，N-二乙氨基氰基乙酰胺在50-115℃范围反应，得到式(4)中间体化合物，其中R为甲基或乙基；
(ii)在有机碱和溶剂存在下，温度20-60℃，用酸催化剂处理3-O-烷基化(甲基或乙基)的式(4)恩他卡朋，得到式(1)的恩他卡朋粗产物；
在本发明的优选实施方式中，步骤(i)可以在吡啶或哌啶盐存在下进行，所述哌啶盐如哌啶乙酸盐(peperidiniumacetate)、哌啶丙酸盐，所述吡啶盐如吡啶乙酸盐、吡啶丙酸盐和吡啶-对-苯磺酸盐等，使用溶剂如C1到C5的醇和甲苯。该步骤反应温度为60-115℃，优选70-115℃，更优选110到115℃。溶剂可选自异丙醇、乙醇、正丁醇和甲苯等。
我们已经观察到式(4)中间体化合物存在两种异构体形式，其中R为甲基或乙基。我们能够分离R为甲基的异构体，但是经过多次重复且尽了最大的努力，我们也无法分离R为乙基的化合物的异构体。然而，值得注意的是，没有分离的异构体不会影响R为甲基或乙基的式(4)化合物转化为式(1)的恩他卡朋。
本发明的另一个重要的方面是，带有氰基的式(4)化合物非常容易水解，甚至是在弱酸或碱性的条件下，它都能够转化为相应的胺或酸，其中R为甲基或乙基，因此能得到式(2)的起始原料。但是，在25-50℃的室温下，通过仔细的设计和实施脱烷基化反应，能够得到高产率的恩他卡朋。
本发明的另一个方面是式(2)与式(3)的缩合反应时间仅为15-25小时，优选17小时，且反应完全，从而产率增加到86％。由式(2)化合物经过两步反应后得到的总收率为80％。
本发明的另一个重要方面是，R为甲基或乙基的式(4)中间体化合物是稳定的，通常的存放条件下颜色不变化。
本发明的另一个方面是，通常需要高温下才能进行的步骤(ii)的脱烷基化反应可以在约25-50℃的温度下进行，使用的溶剂选自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷和四氢呋喃等。
用于纯化粗恩他卡朋的溶剂可以选自例如甲苯、异丙醇、甲醇、丙酮或它们的混合物。
具体实施方式
下面的实施例将详细描述本发明方法，这些实施例仅用于说明本发明而不应该被认为是对它的限制。
实施例1
步骤1：制备R＝乙基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺
在200ml甲苯中加入式2的3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛20g(0.0947mol)，其中R＝乙基，和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺14.g(0.1042)，乙酸3.13g和哌啶4.45g，加热到大约100-115℃的回流温度，同时持续移除水共沸物15小时。应结束后，反应混合物浓缩到20-30ml的体积，倒入200ml冰水稀释的盐酸中，搅拌60分钟。固体沉淀过滤、干燥，得到固体30g(95％)。N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺的HPLC纯度为94％(包括异构体)。产物可以直接用于下一步的反应。MR＝110.1-117.2℃。
步骤2：制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺(恩他卡朋)
将上述步骤1制备的R为乙基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺5g(0.0150mol)，加入12.5ml吡啶和50ml二氯甲烷，搅拌并冷却到0-5℃，保持温度低于5℃情况下缓慢加入氯化铝10g(0.751m)，并在0-5℃搅拌30分钟。维持30分钟后，将反应混合液缓慢升温到40-45℃，在该温度下搅拌50小时。反应完成后移除溶剂到剩余体积为10ml，倾入冰水稀释的盐酸中(50ml)，搅拌30分钟。将得到的产物沉淀，过滤干燥。干燥后重量为4g(87.3％)HPLC纯度约93.25％。用甲醇和甲苯作为溶剂进行纯化，得到HPLC纯度为99.5％的纯恩他卡朋产品，其IR与报道的图谱吻合。
MR＝162-163℃
HPLC＝99.76％
PMR＝200MHz(DMSO-d6)：δ值；1.26(m，6H)，3.49(q，4H)，7.50(s，1H)，7.905(d，1H，J＝0.01)，7.99(1H，J＝0.01).
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实施例2
步骤1：制备R＝甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺
在250ml甲苯中加入式2化合物3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(其中R为甲基)25g(0.126mol)和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺22.2g(0.158mol)、乙酸4.18g、哌啶5.94g，加热到大约105-110℃的回流温度，同时持续移除水共沸物15小时。将反应混合物浓缩并倾入375ml冰水稀释的盐酸中，搅拌3小时。沉淀过滤、干燥，得到固体36g(88.95％)。HPLC纯度为94.2％(包括异构体)。得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺可以直接用于下一步的反应。
将少量样品通过结晶形式(crystallising form)的甲醇进行纯化，得到纯化的单一异构体(HPLC)。纯产物具有下列性质。
HPLC纯度：99.63％
MR；130-132℃
IR：(Cm-1)：2204(-CN)；1637(-C＝O)
PMR(200MHZ)，δ值；1.28(m，6H)，3.49(q，4H)，4.02(s，3H)，7.608(s，1H)，8.02(d，1H，J＝0.01)，7.98(s，1H，J＝0.01).
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步骤2：制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺(恩他卡朋)
将按照实施例2步骤1的方法制备的R为甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺20g(0.062mole)加入到50ml吡啶和120ml二氯甲烷中，搅拌并冷却到0-5℃，保持温度低于5℃情况下缓慢加入氯化铝32g(0.239mole)，并在0-5℃搅拌30分钟。维持30分钟后，将反应混合液缓慢升温到室温再到40-45℃，搅拌2小时。移除溶剂二氯甲烷后，将反应混合物倾入冰水稀释的盐酸(50ml)中，搅拌60分钟。将得到的产物过滤、干燥，干燥后重量为18g(94.1％)，HPLC纯度大约为94.42％。
用甲醇和甲苯作为溶剂进行纯化，得到HPLC纯度为99.5％的纯恩他卡朋产品，其全部特征与实施例1(步骤2)得到的产品一致。
有益效果
该方法因反应时间缩短和反应完全而变得简单且经济。
该方法不使用式(5)化合物3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。
该方法得到了新颖的式4中间体化合物，其中R为乙基。
Claims (11)
1.一种改进的制备式(1)的恩他卡朋的方法，
包括如下步骤：
(i)在弱酸催化剂和溶剂存在下，式(2)化合物3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛和式(3)化合物N，N-二乙氨基氰基乙酰胺在温度50-115℃反应，得到式(4)中间体化合物，其中R为甲基或乙基；
(ii)在有机碱和溶剂存在下，温度20-60℃，用酸催化剂处理式(4)3-O-烷基化恩他卡朋，其中R为甲基或乙基，得到式(1)的恩他卡朋的粗产物。
2.根据权利要求1所述的改进的方法，其中步骤(i)使用的溶剂选自C1到C5的醇和甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的改进的方法，其中步骤(i)在吡啶盐或哌啶盐存在的条件下进行。
4.根据权利要求3所述的改进的方法，其中所述吡啶盐选自吡啶乙酸盐、吡啶丙酸盐和吡啶-对-甲苯磺酸盐；所述哌啶盐选自哌啶乙酸盐和哌啶丙酸盐。
5.根据权利要求1所述的改进的方法，其中步骤(i)反应温度在60-115℃之间。
6.根据权利要求5所述的改进的方法，其中步骤(i)反应温度在70-115℃之间。
7.根据权利要求1所述的改进的方法，其中步骤(i)中使用的溶剂选自异丙醇、乙醇、正丁醇和甲苯。
8.根据权利要求1所述的改进的方法，其中式(2)与式(3)化合物缩合反应时间为15—25小时。
9.根据权利要求1所述的改进的方法，其中步骤(ii)的反应温度范围在25-50℃。
10.根据权利要求1所述的改进的方法，其中步骤(ii)使用的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃。
11.根据权利要求1所述的改进的方法，还包括对通过使用溶剂而将从权利要求1中的步骤(ii)得到的恩他卡朋的粗产物进行纯化，
其中所述用于纯化的溶剂选自甲苯、异丙醇、甲醇、丙酮或其混合物。
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