ITMI20062450A1 - Procedimento per la preparazione di entacapone - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Description
- 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 7858 M Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
FM/mc “PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ENTACAPONE” a nome: DIPHARMA S.p.A.
con sede in: Mereto di Tomba (Udine)
* * *
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo metodo per l’ottenimento di entacapone, in particolare come polimorfo Forma A.
STATO DELLA TECNICA
Entacapone, cioè (E)- N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-diidrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide, di formula (I)
O
O2N
N
CN
H O
OH<(I)>(I)
è un inibitore specifico della catecol-O-metil-transferasi (COMT). Viene usato in combinazione con levodopa/carbidopa nel trattamento del morbo di Parkinson, per incrementarne l’efficacia nel controllo muscolare.
US 5,446,194 ne descrive la preparazione secondo il seguente Schema 1 che prevede la condensazione di 3,4-idrossi-5-nitro-benzaldeide avente formula (II) con N,N-dietilamino-ciano-acetammide avente formula (III) in presenza di una quantità catalitica di piperidina acetato in etanolo anidro.
- 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri Schema 1
O2N CHO O
Acido Bromidrico2N CHO
H O Acido Acetico H O
O OH
(IV) (II)
O
O2N CHOO
Piperidina Acetato O2N
N N H O CN Etanolo H O
OH CN OH
(II) (III) (I)
La 3,4-diidrossi-5-nitrobenzaldeide di formula (II) viene preparata da 5-nitrovanillina per demetilazione con acido bromidrico in acido acetico. Entacapone viene commercializzato nella forma cristallina A, con stereochimica (E), nota da US 5,135,950.
WO 2005/063693 commenta che la preparazione in accordo a US 5,446,194 presenta lo svantaggio di tempi di reazione eccessivamente lunghi, circa 80-100 ore. Le reazioni non raggiungono la completezza e le rese non sono ottimali. Inoltre sia l’intermedio di formula (II), che il prodotto finale necessitano di ripetute purificazioni, a causa specialmente della elevata instabitità dei derivati catecolici, soggetti ad ossidazione se esposti all’aria. L’intermedio (II) in particolare richiede specifiche condizioni di stoccaggio, quali la conservazione a temperatura di 15°C, in stanza oscurata.
WO 2005/063693 descrive una nuova via sintetica alternativa per entacapone illustrata dal seguente Schema 2.
- 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri Schema 2
O
<O>2<N CHO>OPiperidina Acetato O2N
H O N N
CN
Toluene H O
O CN R O
R
<(IV)>(III)(V)
O O
O2N AlCl3/piridina O
N2N
N
CN CN
H O Diclorometano H O
O OH
R
(V) (I)
dove R è metile o etile
In accordo a questa via sintetica, la reazione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV) è condotta in presenza di catalizzatori acidi “blandi” (letteralmente “mild acid catalysts”), che secondo gli inventori consentono di operare in condizioni non aggressive nei confronti dei delicati intermedi di formula (IV) e (V). Gli stessi inventori riportano che l’intermedio (V) è comunque molto suscettibile all’idrolisi anche in presenza di blande condizioni acide o basiche.
Tuttavia, anche questo approccio sintetico presenta svantaggi che ne limitano o rendono difficoltosa l’applicazione su scala industriale. Infatti, i composti nitrofenolici di formula (IV) e (V) ed entacapone stesso sono poco stabili ed il prolungato riscaldamento alla temperatura di riflusso della miscela di reazione a circa 105-110°C comporta la formazione di una rilevante quantità di peci. Questi residui, oltre a limitare la resa nel prodotto isolato, rendono necessarie purificazioni del composto grezzo.
Un ulteriore inconveniente dello stato della tecnica sono le condizioni di ottenimento della forma cristallina A. In accordo a US 5,135,950 la forma - 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri cristallina A viene ottenuta per dissoluzione a caldo e successiva cristallizzazione del prodotto da un acido organico, ad esempio acido acetico, in presenza di acidi minerali forti, ad esempio acido bromidrico. Tali condizioni, per quanto sopra esposto, presentano l’inconveniente di degradare in parte il prodotto finale entacapone. Inoltre, l’essiccamento del prodotto da miscele contenenti acidi organici e minerali presenta problemi di carattere industriale, quali ad esempio i lunghi tempi necessari ad eliminare i solventi alto-bollenti e la corrosione delle apparecchiature di essiccamento. WO 2006/064296 risolve in parte questo problema effettuando una cristallizzazione da acetone in presenza di rilevanti quantità di acido acetico. Resta comunque irrisolto il fatto di effettuare l’ultima purificazione del prodotto finito in presenza di un acido organico ad elevato punto di ebollizione.
Esiste dunque la necessità di avere un metodo applicabile industrialmente, che abbia rese elevate, impieghi materie prime di basso costo e reattivi a basso impatto ambientale. Inoltre esiste la necessità di effettuare la reazione di conversione dell’intermedio di formula (IV) nell’intermedio di formula (V) in condizioni più blande, con particolare riguardo per la temperatura di reazione. Infine le condizioni di cristallizzazione del prodotto finito non dovrebbero richiedere l’uso di acidi forti o acidi organici alto-bollenti e di elevate temperature.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
E’ stato sorprendentemente trovato un procedimento sintetico per l’ottenimento di entacapone, che permette sia la condensazione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV), come qui definiti, - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri che la formazione di entacapone in forma cristallina A, in condizioni applicabili in scala industriale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-alcossi-4-idrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide, avente formula (V)
O
O2N
N
CN
H O
O
<R>(V)
dove R è C1-C6alchile, comprendente la reazione di un composto di formula (III), cioè N,N-dietil-ciano-acetammide,
O
N
<CN>(III)
con un composto di formula (IV)
O2N<CHO>
H O
O
R (IV)
dove R è C1-C6alchile, in presenza di un agente basico forte.
Un gruppo C1-C6alchile, che può essere un gruppo alchile lineare o ramificato, è ad esempio un gruppo C1-C4alchile, in particolare metile, etile, propile o ter.butile, preferibilmente metile o etile.
Esempi di agente basico forte sono gli idrossidi dei metalli alcalini ed alcalino terrosi, quali litio idrossido, sodio idrossido, potassio idrossido, calcio idrossido; gli alcossidi dei metalli alcalini ed alcalino terrosi, quali - 7 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri metossido, etossido, isopropossido e tert-butossido, di sodio, potassio e magnesio; e isopropossido di alluminio, preferibilmente sodio idrossido, potassio idrossido e sodio metossido, in particolare sodio idrossido.
L’uso di una base forte per effettuare la condensazione è risultato particolarmente sorprendente in quanto, contrariamente a quanto noto nell’arte, sia l’intermedio di formula (IV) che il prodotto di formula (V) sono stabili anche in condizioni fortemente basiche.
Inoltre è stato trovato che l’uso di una base forte nell’effettuare la condensazione tra i composti di formula (III) e (IV) consente di operare a temperature comprese tra circa -10 e 70°C, preferibilmente tra circa 15 e 45°C. La reazione così condotta, nonostante i tempi di reazione, evita i prolungati riscaldamenti ad alta temperatura delle miscele di reazione contenenti intermedi instabili (termolabili) e quindi la loro degradazione.
La reazione può essere condotta ad esempio in un solvente scelto tra un C1-C6alcanolo, preferibilmente metanolo, etanolo, isopropanolo, sec-butanolo oppure n-butanolo; un solvente dipolare aprotico, preferibilmente dimetilsolfossido, N,N dimetil formammide, N,N-dimetil acetammide, oppure N-metil-pirrolidone; un etere, preferibilmente metil tert-butil etere oppure tetraidrofurano; un glicole, opzionalmente parzialmente o totalmente alchilato, preferibilmente glicole etilenico, glicole etilenico mono e dimetil etere, glicole dietilenico mono e dimetil etere oppure 1-metossi-2-propanolo; un solvente clorurato, preferibilmente cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, clorobenzene oppure diclorobenzeni; un nitrile, preferibilmente acetonitrile; oppure miscele di detti solventi tra loro oppure con l’acqua; in particolare di due o tre di detti solventi tra loro, o da uno a tre di detti solventi con l’acqua.
- 8 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri
Solventi preferiti sono metanolo, etanolo e isopropanolo e loro miscele con acqua.
Il rapporto molare tra l’agente basico e il composto di formula (IV) può essere compreso tra circa 1 e 10, preferibilmente tra circa 1 e 2; più preferibilmente circa 1,5.
Un composto di formula (V) così formato può essere convertito in entacapone, avente formula (I)
O
O2N
N
CN
H O
OH (I)
per dealchilazione.
La dealchilazionone della funzione fenolica in un composto di formula (V) può essere fatta in accordo a metodi noti, preferibilmente per reazione con alluminio tricloruro ed una trialchil ammina.
Esempi preferiti di trialchil ammine sono trietilammina, diisopropil etil ammina, tributil ammina; particolarmente preferita è la trietilammina.
La reazione può essere condotta ad esempio in un solvente organico clorurato, preferibilmente diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenzene oppure un diclorobenzene; un solvente aromatico, preferibilmente toluene oppure xilene; un solvente alifatico, preferibilmente n-esano, cicloesano, eptano oppure etere di petrolio, preferibilmente in un solvente clorurato o aromatico; più preferibilmente diclorometano oppure toluene.
Il rapporto molare tra trialchilammina, in particolare trietilammina, e il prodotto può essere compreso tra circa 1 e 5, preferibilmente tra circa 2,5 - 9 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 3,5.
La reazione può essere condotta con un rapporto molare tra l’intermedio (V) e l’alluminio tricloruro compreso tra circa 1 e 5, preferibilmente tra circa 1 e 1,5, più preferibilmente circa 1,2.
La reazione può avvenire ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 35°C e la temperatura di riflusso.
Il prodotto entacapone, ottenuto ad esempio come sopra riportato, può essere isolato nella forma cristallografica essenzialmente pura di polimorfo A, mediante cristallizzazione da solvente in assenza di acidi organici o minerali.
L’invenzione fornisce quindi anche un procedimento per l’isolamento di entacapone nella forma cristallografica essenzialmente pura di polimorfo A, comprendente la cristallizzazione di entacapone da metil-etil-chetone (2-butanone).
Il termine “forma cristallografica essenzialmente pura di polimorfo A” come qui usato significa che la forma polimorfica A di (E)- N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-diidrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide contiene un massimo del 2,5% e preferibilmente meno del 1,5% di altre forme polimorfe oppure di isomero (Z).
Detto procedimento comprende:
la dissoluzione di entacapone in 2-butanone, e
a) raffreddamento rapido a circa 30-40°C ad ottenere un precipitato, successivo riscaldamento a circa 60°C; agitazione a circa 60°C per circa un’ora; successivo lento raffreddamento e recupero del solido ottenuto; oppure
- 10 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri b) raffreddamento a circa 60°C ed innesco con germe cristallino, agitazione a circa 60°C per circa un’ora e successivo lento raffreddamento e recupero del solido ottenuto.
La dissoluzione avviene preferibilmente per riscaldamento alla temperatura di riflusso.
Il solido ottenuto può essere recuperato con una delle tecniche note, come filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto.
Il prodotto ottenuto presenta un elevato grado di purezza, comunque uguale o maggiore del 95%. Preferibilmente la purezza di entacapone ottenuto è superiore al 99,5%, più preferibilmente uguale o maggiore del 99,8%, con tutte le impurezze (incluso l’isomero Z) inferiori allo 0,1%.
Modulando la velocità di raffreddamento è possibile ottenere varie granulometrie dell’entacapone, con valori di volume medio (d[4,3]) compresi tra circa 25 e circa 300 µm. Inoltre, la granuolometria può essere opportunamente modificata mediante processi di macinazione, micronizzazione e fine molitura come noto.
I seguenti illustrano l’invenzione senza limitarne gli scopi.
Esempio 1: Preparazione di N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-metossi-4-idrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide; (V)
Ad una sospensione di 3-metossi-4-idrossi-5-nitro-benzaldeide (100 g, 0,507 mol) in metanolo (0,5 l) mantenuta sotto atmosfera di azoto a temperatura ambiente, si caricano N,N-dietilamino-ciano-acetammide (142 g, 1,01 mol) e una soluzione di sodio idrossido (30,4 g, 0,761 mol) in metanolo (0,5 l). La miscela così ottenuta viene lasciata reagire sotto agitazione - 11 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri meccanica per 16 ore. Al termine della reazione si gocciola una soluzione di acido cloridrico al 20% (0,5 l) e si lascia raffreddare spontaneamente fino a temperatura ambiente. Si filtra il prodotto ottenuto lavando con acqua (0,1 l per tre volte) e si asciuga il prodotto all’aria. Si ottengono 155 g di prodotto resa 95%. 1H-NMR (300 MHz), δ (DMSO): 8.10 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 3.40 (m, 4H); 1.15 (m, 6H).
Esempio 2: Preparazione di N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-diidrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide (entacapone); (I)
In un pallone mantenuto sotto atmosfera di azoto, si scioglie N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-metossi-4-idrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide (134 g, 0,421 mol) in diclorometano (0,65 l) e trietilammina (128 g, 1,26 mol). Si raffredda la soluzione a 0-5°C e si aggiunge a porzioni alluminio tricloruro (67,4 g, 0,505 mol), al termine si scalda la miscela a riflusso per 3-4 ore, sino a conversione completa. Si raffredda la miscela di reazione a 0-5°C e si gocciola una soluzione di acido cloridrico 20% (0,5 l) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Si filtra il solido ottenuto lavando con acqua (0,1 l per tre volte) e si essicca in stufa a pressione ridotta a 50°C. Si ottengono 126 g resa 98%
1H-NMR (300 MHz), δ (DMSO): 7.90 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 3.40 (m, 4H); 1.15 (m, 6H).
Esempio 3: Purificazione di N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-diidrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide (Entacapone).
In un pallone mantenuto sotto atmosfera di azoto, si aggiunge N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-idrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide (210 g) in 2-butanone (1,26 l) e si scalda la miscela alla temperatura di riflusso, a cui si - 12 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri ha dissoluzione completa. Si raffredda tale soluzione a 35-40°C in modo da ottenere precipitazione di prodotto e si riscalda nuovamente a 60°C per circa 1h. Si lascia raffreddare la miscela in circa 5 ore fino a temperatura ambiente, quindi si raffredda a 0-5°C mantenendo la temperatura per circa 1h. Si filtra lavando con 2-butanone raffreddato a 0-5°C (2 x 0,15 l) e si essicca il prodotto in stufa a 50°C sotto vuoto. Si ottengono 190 g, resa 90%. Il prodotto analizzato in accordo alle metodiche riportate in US 5,135,950 presenta le sostanzialmente le stesse caratteristiche fisiche del polimorfo A, con stereochimica (E), colà descritto, con un valore di volume medio (d[4,3]) di 210 µm.
Claims (14)
- - 13 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-alcossi-4- idrossi-5-nitrofenil-)-acrilamide, avente formula (V) O O2N N CN H O O <R>(V) dove R è C1-C6alchile, comprendente la reazione di un composto di formula (III), cioè N,N-dietil-ciano-acetammide, O N <CN>(III) con un composto di formula (IV) O2N CHO H O O R (IV) dove R è C1-C6alchile, in presenza di un agente basico forte.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la base forte è scelta tra un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, un alcossido di un metallo alcalino o alcalino terroso e isopropossido di alluminio.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove l’idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso è scelto tra sodio idrossido e potassio idrossido.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta ad una temperatura compresa tra circa -10 e 70°C. - 14 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in un solvente scelto tra un C1-C6alcanolo, un solvente dipolare aprotico, un etere, un glicole opzionalmente parzialmente o totalmente alchilato, un solvente clorurato, un nitrile oppure miscele di detti solventi tra loro e con l’acqua.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove il solvente è scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo e loro miscele con acqua.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra l’agente basico e il composto di formula (IV) è compreso tra circa 1 e 10.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, comprendente inoltre la dealchilazione di un composto di formula (V) ad ottenere entacapone.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 8, dove la dealchilazione è condotta per reazione con alluminio tricloruro e trietilammina.
- 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove il rapporto molare tra trietilammina, e composto di formula (V) è compreso tra circa 1 e 5.
- 11. Procedimento per l’isolamento di entacapone nella forma cristallografica essenzialmente pura di polimorfo A, comprendente la cristallizzazione di entacapone da metil-etil-chetone (2-butanone).
- 12. Procedimento in accordo alla rivendicazione 11, che comprende: la dissoluzione di entacapone in 2-butanone, e a) raffreddamento rapido a circa 30-40°C ad ottenere un precipitato; successivo riscaldamento a circa 60°C; agitazione a circa 60°C per circa un’ora; successivo lento raffreddamento e recupero del solido ottenuto; oppure b) raffreddamento a circa 60°C ed innesco con germe cristallino, - 15 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri agitazione a circa 60°C per circa un’ora; successivo lento raffreddamento e recupero del solido ottenuto.
- 13. Procedimento in accordo alla rivendicazione 8, comprendente inoltre la cristallizzazione di entacapone da metil-etil-chetone (2-butanone) ad ottenere entacapone nella forma cristallografica essenzialmente pura di polimorfo A.
- 14. Procedimento in accordo alla rivendicazione 13, dove detto procedimento è condotto in accordo alla rivendicazione 12. Milano, 19 dicembre 2006
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