KR20210011924A - 2-(히드록시알킬)-아닐린으로부터 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

2-(히드록시알킬)-아닐린으로부터 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고리화에 의해 2-(히드록시알킬)-아닐린으로부터 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00013

여기서 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 명시된 바와 같은 정의를 갖는다.

Description

2-(히드록시알킬)-아닐린으로부터 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 치환된 4-아미노인단 유도체를 고리화에 의해 제조하는 방법에 관한 것이다.
4-아미노인단 및 상응하는 유도체는 특히 작물 보호에서 유해한 미생물을 방제하는데 사용될 수 있는 생물활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
예를 들어, 다양한 피라졸 인다닐 카르복스아미드가 살진균 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어 WO　1992/12970, WO　2012/065947, J. Org. Chem. 1995, 60, 1626 및 WO　2012/084812).
또한, 다양한 피리딘 인다닐 카르복스아미드가 살진균 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어 EP-A 0256503, JP-A 1117864, J. Pesticide Sci. 1993, 18, 245).
추가로, 일부 벤조일 인다닐 아미드가 살진균 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (WO　2010/109301).
매우 일반적으로, 이러한 살진균 인다닐 카르복스아미드는 4-아미노인단 유도체의 1급 아미노 기를 활성화된 헤테로시클릭 산의 카르복실 기와 연결시키는 것 (커플링 반응)에 의한, 4-아미노인단 유도체와 활성화된 헤테로시클릭 산 대응물과의 커플링을 통해 제조될 수 있다. 결론적으로, 4-아미노인단 유도체, 뿐만 아니라 4-아미노인단 유도체에 연결되는 활성화된 헤테로시클릭 산은 살진균 인다닐 카르복스아미드의 합성에서 중요한 중간체이다.
치환된 4-아미노인단 유도체의 화학적 합성은 예를 들어 WO　2010/109301, WO　2014/103811 및 US　5521317에 기재되어 있다. 그러나, 상기 기재된 방법은 매우 제한된 치환 패턴을 갖는 치환된 4-아미노인단의 제조만을 허용한다. 예를 들어, WO 2010/109301 및 WO 2014/103811에 기재된 방법은, 아닐린으로부터 출발한, 아세톤과의 축합에 의해 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 유도체의 합성만을 허용하고, EP 0654464 및 US 5521317에 기재된 재배열 반응을 이용한다. US 3078319에는 황산과 같은 산 촉매를 사용하여 올레핀으로부터 알킬인단을 합성하는 것이 기재되어 있다.
4-아미노인단 유도체의 추가의 제조 가능성이 WO 2013/167545 및 WO 2013/167549에 기재되어 있다. 합성은 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화에 기초하고, 따라서 치환된 4-아미노인단에 대한 일반적 합성 경로를 가능하게 한다. 이 방법의 단점은, 첫째로는 전이 금속 촉매가 비용-집중적으로 사용된다는 것이고, 둘째로는 상응하는 할로-치환된 인단 전구체의 합성에 문제가 있다는 것이다. 또한, 아미노 관능기는 유리 NH3에 의해 직접적으로 도입될 수 없고, 비용-집중적인 보호된 암모니아 유도체의 사용을 필요로 한다.
방향족 고리에 아미노 관능기를 갖지 않는 인단은 전통적인 유기 화학에서 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 고리화에 의해 확립된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이를 위해, 히드록시알킬 또는 알켄 측쇄를 갖는 방향족 화합물을 브뢴스테드 산 예컨대 HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4, KHSO4, AcOH, p-톨루엔술폰산, 폴리인산 또는 루이스 산 예컨대 AlCl3, BF3, AgOTf의 첨가를 통해 상응하는 인단으로 전환시킨다.
그러나, 폴리인산을 제외하고는, 언급된 시약 중 어느 것도 고리화에 의해 4-아미노인단 유도체를 제조하는데 사용될 수 없음이 밝혀졌다 (J. S. Pizey (Ed.), "Synthetic Reagents 6" Wiley-VCH: New York 1985, 156-414).
이와 대조적으로, 2015/197530은 히드록시알킬 측쇄를 갖는 방향족 화합물을 출발 물질로서 사용하는 4-아미노인단 유도체의 제조 방법을 개시하고 있는데, 이는 임의로 희석제의 존재 하에 수행될 수 있고, 일반적으로 대기압 하에 수행되고, 일반적으로 0℃ 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 110℃의 온도에서 수행되고, 적합한 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에 수행된다. 루이스 산에 대해 열거되는 예는 금속 할로겐화물, 예컨대 AlCl3, BF3, 및 문헌에 공지된 다른 루이스 산; 또는 트리플레이트, 예를 들어 은 트리플레이트 및 문헌에 기재된 다른 트리플레이트이다. 브뢴스테드 산에 대해 열거되는 예는 HCl, HBr, HF, H2SO4, KHSO4, AcOH, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 폴리인산 및 인산이다. 그러나, WO　2015/197530의 제조 실시예에 따르면, 상기 언급된 히드록시알킬 측쇄를 갖는 방향족 화합물로부터 4-아미노인단 유도체를 수득한 유일한 작업 조합은 80℃의 온도에서 고리화 매개체로서 폴리인산을 사용한 것이다.
그러나, 이러한 폴리인산의 사용도 단점을 갖고 있다. 예를 들어, 한편으로는, 고-점도 폴리인산의 취급이 극히 불편하다는 것이고; 다른 한편으로는, 반응 완료 후 이를 용해시키고 처리하는데 막대한 양의 물이 필요하다는 것이다. 또한, 다량의 원치 않는 포스페이트 함유 폐기물이 형성된다. 마지막으로, 반응은 단지 52%의 중간 정도의 수율로 생성물 3-에틸-1,1-디메틸인단-4-아민을 유도한다.
놀랍게도, WO 2017/133981에는 치환된 4-아미노인단 유도체가 히드록시알킬 측쇄를 갖는 방향족 화합물로부터 술폰산의 첨가에 의한 상응하는 4-아미노인단 유도체로의 전환에 의해 제조될 수 있음이 개시되어 있다. 상세하게는, WO 2017/133981에는 2-(히드록시알킬)-아닐린의 초기 탈수 및 그의 즉각적인 상응하는 2-(알케닐)-아닐린으로부터 그의 4-아미노인단 고리화 전구체로의 후속 이성질체화 및 이후 목표 화합물로의 최종적 및 비가역적 고리화이성질체화에 술폰산을 이용하는 치환된 4-아미노인단 유도체의 합성이 개시되어 있다.
치환된 인다닐아민을 제조하기 위한 이러한 선행 기술 방법은 목적 화합물을 일부 경우에 허용가능한 수율로 생성할 수 있지만, 이는 또한 단점을 나타낸다: 기재된 바와 같이, 반응은 고리화 매개체로서의 메탄술폰산 (MsOH)의 존재 하에 또는 가장 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 (TfOH)에 의해 특히 잘 수행될 수 있다. MsOH는 용이하게 이용가능한 벌크 화학물질이지만, TfOH는 제한된 이용가능성을 나타내어 결과적으로 매우 비싸다. 사용되는 산의 대부분은 원칙적으로 재순환될 수 있지만, 적어도 1당량은 즉각적 생성물로서 각각의 4-아미노인단 트리플루오로메틸술포네이트 염을 형성한다. 염에서의 상기 당량의 잠재적인 TfOH 잔기는 증류를 통해서는 회수될 수 없고, 염기에 의해 중화되어야 한다. 원료 소모 및 폐수 처리에 대한 비용이 전체 공정 비용에 상당히 추가된다. 이러한 문제는, MsOH가 사용되는 경우, 상당히 더 낮은 원료 비용 및 상기 산의 이산화탄소 및 술페이트로의 우수한 생분해성으로 인해 보다 작은 문제가 된다. 그러나, WO 2017/133981에서는 MsOH를 적용할 경우 단지 중간 정도의 수율, 예를 들어, 52% 수율 (HPLC)이 얻어지는 것으로 보고되었다. 요약하면, WO 2017/133981에 따른 방법은, 매우 비싸고 재순환이 어려우나 허용가능한 수율로 이어지는 고리화 매개체를 사용하거나, 또는 덜 비싸고 우수한 생분해성을 나타내지만 대신에 낮은 수율로 이어지는 고리화 매개체를 사용한다.
또한, WO 2017/133981에는, TfOH, MsOH 또는 폴리인산 이외의 특정 산이 사용되는 경우, 그러한 방법으로는 산출물이 얻어지지 않는다고 개시되어 있다. 특히, 제조 실시예에 따르면, 황산이 190℃의 온도에서 고리화 매개체로서 사용된 경우에는 산출물이 생성되지 않았다.
상기 요약된 단점과 관련하여, 치환된 4-아미노인단 유도체의 일반적 제조에 대해 산업적이며 경제적으로 수행될 수 있는 간소화된 방법이 요구된다. 이러한 요망되는 방법에 의해 수득가능한 치환된 4-아미노인단 유도체는 이 경우에 바람직하게는 보다 높은 수율 및 높은 순도로 수득되어야 한다. 특히, 요망되는 방법은 칼럼 크로마토그래피와 같은 복잡한 정제 방법을 필요로 하지 않으면서 요망되는 목표 화합물이 수득될 수 있게 하여야 한다.
하기에 기재된 본 발명에 따른 방법은 이러한 목적을 달성한다.
본 발명에 따른 방법은 치환된 4-아미노인단 유도체를 비용 효율적인 방식으로 및 보다 높은 수율로 제조할 수 있게 한다.
또한, 본 발명에 따른 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법은 합성 동안 재순환가능한 고리화 매개체의 사용을 허용한다. 특히, 본 발명에 따른 방법은 상기 치환된 4-아미노인단 유도체의 합성 동안 재순환가능한 산의 사용을 허용한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법에 의해 막대한 양의 폐기물의 생성이 방지된다.
또한, 본 발명에 따르면, 4-아미노인단 유도체는 황산-매개 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. WO 2017/133981에 따르면, 황산이 고리화 매개체로서 사용된 경우 산출물이 수득되지 않았기 때문에 이는 훨씬 더 놀라운 것이다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 산에 대한 노출이 치환된 4-아미노인단 유도체의 생성을 유도하지 않을 것이라고 예상했을 것이고, 즉 - 다른 브뢴스테드 또는 루이스 산의 사용에서와 같이 - 성공적인 고리화는 일어나지 않을 것으로 가정했다.
또한, 4-아미노인단 유도체가 무수 플루오린화수소 (HF)에 의해 매개되는 고리화 반응에 의해 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것으로:
Figure pct00001
(여기서
R1은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 (C1-C8)알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 (C1-C8)알킬을 나타내고, 단 R2 및 R3은 동시에 수소는 아니고;
R4는 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬을 나타냄),
이는 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 수성 황산 또는 무수 플루오린화수소 (HF)와 반응시키는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00002
(여기서 화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)에 열거된 치환기 R1, R2, R3 및 R4의 정의는 화학식 (I)에서와 동일함).
상기 언급된 화학식 (I), (IIa), (IIb) 및 (IIc)에 열거된 치환기 R1, R2, R3 및 R4의 바람직한, 특히 바람직한 및 가장 바람직한 정의가 하기에 설명된다.
각 경우에 하기와 같은 것이 바람직하다:
R1은 메틸 또는 n-프로필을 나타내고;
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소 또는 플루오린을 나타낸다.
각 경우에 하기와 같은 것이 특히 바람직하다:
R1은 메틸 또는 n-프로필을 나타내고;
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타낸다.
각 경우에 하기와 같은 것이 가장 바람직하다:
R1은 n-프로필을 나타내고;
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타낸다.
각 경우에 하기와 같은 것이 또한 가장 바람직하다:
R1, R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타낸다.
각 경우에 하기와 같은 것이 또한 가장 바람직하다:
R1, R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 플루오린을 나타낸다.
정의
상기 화학식에 주어진 기호의 정의에서는, 하기 치환기를 일반적으로 나타내는 집합적 용어가 사용되었다:
할로겐: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 가장 바람직하게는 염소 또는 브로민.
알킬: 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 라디칼, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) C1-C6-알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 특히, 상기 기는 C1-C4-알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), 부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸) 또는 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸) 기이다.
할로알킬: 해당 기 내 수소 원자의 일부 또는 모두가 상기 명시된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기 (상기 명시된 바와 같음), 예를 들어 (비제한적으로) C1-C3-할로알킬 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일.
방법의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 알콜과 황산 또는 무수 플루오린화수소의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00003
반응식 1에서, 화학식 (I), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 화학식 (I), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 기재와 관련하여 이들 치환기에 대해 이미 정의된 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 의미를 갖는다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물은 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다 (WO　2002/38542, WO　2006/120031). 게다가, 화학식 (IIa)의 화합물은 또한 반응식 (2)에 나타낸 바와 같이 화학식 (III)의 적절하게 치환된 아미노벤조니트릴과 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 그리냐르 시약의 2종(two-fold) 반응에 의해 중간체로 형성되는 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 케톤을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00004
반응식 2에서, 화학식 (III), (IVa), (IVb), (Va), (Vb) 및 (IIa)의 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 화학식 (I), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 기재와 관련하여 이들 치환기에 대해 이미 정의된 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 의미를 갖는다. 화학식 (IVa) 및 (IVb)에서, X는 바람직하게는 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 바람직하게는 염소 또는 브로민이다.
화학식 (III)의 아미노벤조니트릴은 공지되어 있고, 일부 경우에 상업적으로 입수가능하다.
화학식 (IVa) 및 (IVb)의 그리냐르 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 문헌 방법에 의해 마그네슘 터닝과의 반응에 의해 상응하는 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위해, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 수성 황산 또는 무수 플루오린화수소 (HF)와 반응시키고, 여기서 화학식 (I), (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 치환기 R1, R2, R3 및 R4의 정의는 이들 화합물의 상기 기재와 관련하여 이미 정의된 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 용매 없이 또는 하기 용매 중 하나 이상 중에서 수행된다: 에테르 예컨대 디옥산, 디글림, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME); 니트릴 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 또는 부티로니트릴; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 메시틸렌; 할로탄화수소 및 할로겐화 방향족 탄화수소, 특히 염화탄화수소 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드 (디클로로메탄, DCM), 디클로로부탄, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 특히 1,2-디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 플루오린화 지방족 및 방향족 화합물 예컨대 트리클로로트리플루오로에탄, 벤조트리플루오라이드, 4-클로로벤조트리플루오라이드 및 물. 용매 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 특히 바람직하게는 용매 없이 순수한 수성 황산 또는 무수 플루오린화수소 중에서 수행된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 -80℃ 내지 70℃ 범위의 온도, 특히 바람직하게는 -50℃ 내지 30℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 수행된다.
또한 바람직하게는, 수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 0℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행된다.
또한 바람직하게는, 무수 플루오린화수소가 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 -80℃ 내지 20℃ 범위의 온도, 특히 바람직하게는 -50℃ 내지 20℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 -30℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 1℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특히 바람직하게는, 수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 1℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
보다 바람직하게는, 수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 1℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
보다 더 바람직하게는, 수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 1℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 수행된다.
가장 바람직하게는, 수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법은 5℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 수행된다.
사용되는 고리화 매개체의 양은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있지만, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 총량을 기준으로 바람직하게는 3 내지 45몰 당량, 바람직하게는 6 내지 40몰 당량, 특히 바람직하게는 9 내지 35몰 당량의 범위이다.
수성 황산이 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 그의 사용되는 양은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있지만, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 총량을 기준으로 바람직하게는 3 내지 18몰 당량, 바람직하게는 6 내지 15몰 당량, 특히 바람직하게는 9 내지 12몰 당량의 범위이다.
무수 플루오린화수소가 고리화 매개체로서 사용되는 경우, 그의 사용되는 양은 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있지만, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 총량을 기준으로 바람직하게는 15 내지 45몰 당량, 바람직하게는 20 내지 40몰 당량, 특히 바람직하게는 25 내지 35몰 당량의 범위이다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 표준 압력에서 수행되지만, 감압 또는 승압 - 일반적으로 0.1 내지 100 bar에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, HF가 본 발명에 따른 방법에서 고리화 매개체로서 사용되는 경우, HF는 무수 형태로, 임의로 유기 용매 중 용액으로서 사용되고, 보다 바람직하게는 HF는 20℃의 비점을 갖는 무수 형태로 사용된다 (즉, 임의의 유기 용매가 없고, 물을 함유하지 않음).
치환기의 유형에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 다양한 조성물에서 기하 및/또는 광학 이성질체로서 또는 그의 상응하는 이성질체 혼합물로 나타날 수 있다. 이들 이성질체는, 예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체이다. 그 결과, 본원에 기재된 본 발명은 순수한 입체이성질체 및 이들 이성질체의 모든 혼합물 둘 다를 포함한다.
화학식 (I)의 목적 화합물은, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 후속적으로 결정화시키고, 유리 4-아미노인단 유도체를 방출시킴으로써 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 특히 물로부터의 4-아미노인단 유도체 암모늄 염의 결정화 및 유기 용매에 의한 중화 및 추출을 통한 유리 4-아미노인단 유도체의 유리를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명되지만, 실시예는 본 발명을 제한하는 방식으로 해석되어서는 안된다.
제조 실시예:
실시예 (a): rac-1,1-디메틸-3-프로필-인단-4-아민의 제조
Figure pct00005
온도계가 장착된 25 mL 3구 반응 플라스크에 진한 황산 15.4 mL (97% 순도)를 넣었다. 산에 15℃ 내부 온도에서 6.43 g (97% 순도, 28.18 mmol, 1.0 당량)의 rac-4-(2-아미노페닐)-2-메틸-헵탄-4-올을 적가하였다. 기재의 첫번째 용해 후에 젤리-유사 고형물이 분리되었고, 이는 이어서 다시 서서히 용해되었다. 용액을 22℃에 도달하도록 하고, 이 온도에서 HPLC 분석에 따른 완전한 전환이 얻어질 때까지 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 탈이온수 80 mL에 첨가하였다. 백색 고형물이 침전되었고, 이를 여과하였다. 이어서, 습윤 고형물을 탈이온수 50 mL 중에 현탁시키고, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 고형물은 유성 층으로 변형되었고, 이를 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상 분리 후, 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 유기 상을 40℃에서 5 mbar의 진공 하에 증류를 통해 농축시켜 5.37 g (81% 순도, 21.3 mmol, 75% 수율)의 rac-1,1-디메틸-3-프로필-인단-4-아민을 암적색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7.02 (t, J = 7.5　Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5　Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5　Hz, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0　Hz, 24.0　Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 6.0　Hz, 12.0　Hz, 1H), 1.55-1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8.0　Hz, 3H).
실시예 (b) rac-1,1-디메틸-3-프로필-인단-4-아민 (비교 실시예)의 제조
Figure pct00006
8 mL 스크류-캡핑된 바이알에 rac-4-(2-아미노페닐)-2-메틸-헵탄-4-올 0.5 g (87% 순도, 2.06 mmol, 1.0 당량)을 넣고, 표에 나타낸 온도로 가열하였다. 출발 물질에 진한 황산 2.0 g (97% 순도, 19.7 mmol, 9.6 당량)을 첨가하였다. HPLC 모니터링을 통해 출발 물질의 완전한 전환이 관찰될 때까지 반응물을 상기 온도에서 혼합하였다. 수율은 내부 표준으로서 디브로모메탄을 사용하여 반응 혼합물의 정량적 1H-NMR 분광분석법을 통해 결정하였다.
Figure pct00007
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7.02 (t, J = 7.5　Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5　Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5　Hz, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0　Hz, 24.0　Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 6.0　Hz, 12.0　Hz, 1H), 1.55-1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8.0　Hz, 3H).
실시예 (c): 무수 HF를 사용한 rac-1,1-디메틸-3-프로필-인단-4-아민의 제조
Figure pct00008
-30℃에서 4-(2-아미노-페닐)-2-메틸-헵탄-4-올 (87.1% 순도, 2.25 mmol) 0.5 g으로 충전된 20 mL 날진(Nalgene)® 실험실 병에 사전에 냉각된 (+5℃) 무수 플루오린화수소 (b.p. 19.5℃, m.p -83.6℃) 1 g (1 mL, 50 mmol, 22 당량)을 첨가하였다. 병을 마개를 통해 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온 (25℃)으로 가온되도록 하고, 이 조건에서 24시간 동안 교반하였다.
반응이 완료된 후, 병을 +5℃로 냉각시키고, 개방하였다. 과량의 플루오린화수소를 흄 후드 하에 개방 공기에서 증발시켰다. 이어서, 유성 잔류물을 7의 pH 값이 얻어질 때까지 NaHCO3 10% 수용액 (10 mL)으로 처리하고 (CO2 방출이 발생함), CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 H2O (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, rac-1,1-디메틸-3-프로필-인단-4-아민 0.46 g (68% 순도, 1.62 mmol, 72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7.05 (t, J = 8.0　Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 12.0　Hz, 24.0　Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 6.0　Hz, 12.0　Hz, 1H), 1.56-1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.99 (t, J = 8.0　Hz, 3H).

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
    Figure pct00009

    (여기서
    R1은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R2는 수소 또는 (C1-C8)알킬을 나타내고;
    R3은 수소 또는 (C1-C8)알킬을 나타내고, 단 R2 및 R3은 동시에 수소는 아니고;
    R4는 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬을 나타냄),
    화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 -80℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수성 황산 또는 무수 플루오린화수소와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00010

    (여기서 화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)에 열거된 치환기 R1, R2, R3 및 R4의 정의는 화학식 (I)에서와 동일함).
  2. 제1항에 있어서, R1이 n-프로필이고, R2 및 R3이 각각 메틸이고, R4가 수소인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 메틸이고, R4가 수소인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1℃ 내지 30℃ 범위의 온도, 바람직하게는 1℃ 내지 20℃ 범위의 온도, 특히 바람직하게는 1℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃ 내지 15℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 85 wt%의 농도를 갖는 수성 황산을 사용하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 85 wt% 내지 97 wt% 범위의 농도를 갖는 수성 황산, 바람직하게는 88 wt% 내지 92 wt% 범위의 농도를 갖는 수성 황산을 사용하며, 특히 바람직하게는 수성 황산의 농도가 90 wt%인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 수성 황산 또는 무수 플루오린화수소의 양이, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 총량을 기준으로 3 내지 45몰 당량, 바람직하게는 6 내지 40몰 당량, 특히 바람직하게는 9 내지 35몰 당량의 범위인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있고, 바람직하게는 반응을 용매의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
  10. 화학식 (V)의 화합물를 제조하는 방법이며:
    Figure pct00011

    (화학식 (V)에서, 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 의미를 가짐),
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    Figure pct00012
KR1020207033168A 2018-05-23 2019-05-21 2-(히드록시알킬)-아닐린으로부터 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법 KR20210011924A (ko)

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