BR112020023820A2 - Processo para produzir derivados de 4-aminoindano substituídos a partir de 2-(hidroxialquil)-anilinas - Google Patents

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Abstract

processo para produzir derivados de 4-aminoindano substituídos a partir de 2-(hidroxialquil)-anilinas. a presente invenção se refere a um método para preparar derivados de 4-aminoindano substituídos a partir de 2-(hidroxialquil)-anilinas por ciclização, em que os substituintes r1, r2, r3 e r4 têm as definições como especificado na descrição.

Description

“PROCESSO PARA PRODUZIR DERIVADOS DE 4-AMINOINDANO SUBSTITUÍDOS A PARTIR DE 2-(HIDROXIALQUIL)-ANILINAS”
[001] A presente invenção se refere a um processo para preparar derivados de 4-aminoindano substituídos por ciclização.
[002] 4-Aminoindanos e derivados correspondentes são intermediários importantes para a preparação de compostos bioativos que podem ser usados especificamente para controlar microrganismos nocivos na proteção da safra.
[003] Por exemplo, é conhecido que várias pirazol indanil carboxamidas têm atividade fungicida (por exemplo, WO 1992/12970, WO 2012/065947, J. Org. Chem.
1995, 60, 1626 e WO 2012/084812).
[004] Também é conhecido que várias piridino indanil carboxamidas têm atividade fungicida (por exemplo, EP-A 0256503, JP-A 1117864, J. Pesticide Sci.
1993, 18, 245).
[005] Além disso, é conhecido que algumas benzoil indanil amidas têm atividade fungicida (WO 2010/109301).
[006] Muito geralmente, tais indanil carboxamidas fungicidas podem ser produzidas por intermédio do acoplamento de um derivado de 4-aminoindano com uma contraparte de ácido heterocíclico ativado ligando-se o grupo amino primário do primeiro com o grupo carboxila do último (reação de acoplamento). Concluindo, um derivado de 4-aminoindano, mas também um ácido heterocíclico ativado que deve ser ligado ao derivado de 4-aminoindano, são intermediários importantes na síntese de indanil carboxamidas fungicidas.
[007] As sínteses químicas de derivados de 4-aminoindano substituídos foram descritas por exemplo, em WO 2010/109301, WO 2014/103811 e US 5521317.
Entretanto, os processos descritos apenas permitem a preparação de 4-aminoindanos substituídos com padrões de substituição muito limitados. Por exemplo, os métodos descritos em WO 2010/109301 e em WO 2014/103811 apenas permitem a síntese de um derivado de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano partindo de anilina por condensação com acetona e exploram a reação de reagrupamento descrita em EP 0654464 e US
5521317. US 3078319 descreve a síntese de Alquilindanos a partir de olefinas usando catalisadores ácidos tal como ácido sulfúrico.
[008] Uma outra possibilidade de preparar derivados de 4-aminoindano é descrita em WO 2013/167545 e WO 2013/167549. A síntese é fundamentada em uma amidação de Buchwald-Hartwig e assim permite uma via sintética geral para 4- aminoindanos substituídos. Desvantagens deste método são, primeiramente, o uso dispendioso de catalisadores de metal de transição e, em segundo lugar, a síntese problemática dos precursores de indano halo-substituído correspondentes. Além disso, a função amino não pode ser introduzida diretamente por NH3 livre, mas ao invés, requer o uso de derivados de amônia protegidos, dispendiosos.
[009] Indanos sem uma função amino no anel aromático podem ser preparados por métodos estabelecidos na química orgânica clássica por ciclizações de Friedel-Crafts. Para esta finalidade, os compostos aromáticos tendo cadeias laterais de hidroxialquila ou alceno são convertidos aos indanos correspondentes por adição de ácidos de Brønsted tais como HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4, KHSO4, AcOH, ácido p-toluenossulfônico, ácido polifosfórico ou de ácidos de Lewis tais como AlCl3, BF3, AgOTf.
[010] Entretanto, foi mostrado que, com a exceção do ácido polifosfórico, nenhum dos reagentes mencionados pode ser usado para preparar derivados de 4- aminoindano por ciclização (J. S. Pizey (Ed.), “Synthetic Reagents 6” Wiley-VCH: New York 1985, 156 - 414).
[011] Ao contrário disto, o documento WO 2015/197530 divulga um processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano que usa como materiais de partida compostos aromáticos tendo cadeias laterais de hidroxialquila, que pode ser conduzido opcionalmente na presença de um diluente, que é geralmente realizado sob pressão atmosférica, que é geralmente realizado em temperaturas de 0 °C a 150 °C, preferivelmente em temperaturas de 20 °C a 110 °C e que é realizado na presença de um ácido de Lewis ou Brønsted adequado. Os exemplos listados para ácidos de Lewis são haletos metálicos como AlCl3, BF3, e outros ácidos de Lewis conhecidos na literatura; ou triflatos, por exemplo triflato de prata e outros triflatos descritos na literatura. Os exemplos listados para ácidos de Brønsted são HCl, HBr, HF, H2SO4, KHSO4, AcOH, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido polifosfórico, e ácido fosfórico. Entretanto, de acordo com os exemplos de preparação do documento WO 2015/197530, a única combinação de trabalho para produzir um derivado de 4- aminoindano a partir dos compostos aromáticos mencionados acima tendo cadeias laterais de hidroxialquila é usando-se ácido polifosfórico como um mediador de ciclização em uma temperatura de 80 °C.
[012] Entretanto, mesmo este uso de ácido polifosfórico é afligido com desvantagens. Por um lado, por exemplo, o manejo do ácido polifosfórico de alta viscosidade é extremamente inconveniente; por outro lado, uma enorme quantidade de água é necessária para a dissolução e o descarte deste depois da conclusão da reação. Além disso, uma grande quantidade de resíduo indesejado contendo fosfato é formada. Finalmente, a reação leva apenas a um rendimento moderado de 52 % do produto 3-etil-1,1-dimetilindan-4-amina.
[013] Surpreendentemente, o documento WO 2017/133981 divulga que derivados de 4-aminoindano substituídos podem ser preparados a partir de compostos aromáticos tendo cadeias laterais de hidroxialquila que são convertidos aos derivados correspondentes de 4-aminoindano por adição de ácidos sulfônicos. Em detalhe, o documento WO 2017/133981 divulga a síntese de derivados de 4-aminoindano substituídos por intermédio da utilização de ácidos sulfônicos para a desidratação inicial das 2-(hidroxialquil)-anilinas e isomerização subsequente de suas 2-(alquenil)-
anilinas correspondentes imediatas para seu precursor de ciclização de 4- aminoindano antes da cicloisomerização final e irreversível para os compostos alvos.
[014] Embora este processo do estado da técnica para produzir indanilaminas substituídas permita a produção dos compostos desejados em alguns casos em um rendimento aceitável, ele também exibe desvantagens: Como descrito, a reação pode ser realizada particularmente bem na presença de ácido metanossulfônico (MsOH) ou, o mais preferivelmente, com ácido trifluorometanossulfônico (TfOH) como mediador de ciclização. Embora MsOH seja um produto químico a granel prontamente disponível, TfOH exibe disponibilidade limitada e é consequentemente altamente caro.
Ainda que a maioria do ácido sendo usado possa, em princípio, ser reciclada, pelo menos um equivalente forma o sal de 4-aminoindano trifluorometilsulfonato respectivo como um produto imediato. Os referidos resíduos de TfOH equivalentes e potenciais no sal não podem ser recuperados por intermédio de destilação e têm que ser neutralizados por uma base. Os custos para o consumo de matéria-prima e tratamento de águas servidas somam-se significativamente ao custos gerais do processo. Esta questão é inferior para o caso, quando MsOH está sendo usado, devido aos custos de matéria-prima significativamente mais baixos e à boa biodegradabilidade deste ácido a dióxido de carbono e sulfato. Entretanto, em WO 2017/133981 é relatado que a aplicação de MsOH apenas levou a rendimentos moderados, por exemplo, rendimento de 52 % por HPLC. Resumindo, o processo de acordo com WO 2017/133981 usa um mediador de ciclização que é altamente caro e que é difícil de reciclar mas que leva a rendimentos aceitáveis ou usa um mediador de ciclização que é menos caro e exibe uma boa biodegradabilidade mas em vez disso leva a rendimentos mais baixos.
[015] Além disso, o documento WO 2017/133981 divulga que quando certos ácidos exceto TfOH, MsOH ou ácido polifosfórico são usados, nenhum rendimento é obtido com este processo. Especialmente, de acordo com os exemplos de preparação, nenhum rendimento foi gerado quando ácido sulfúrico foi usado como mediador de ciclização em uma temperatura de 190 °C.
[016] No que diz respeito às desvantagens esboçadas acima, existe uma demanda por um método simplificado que pode ser realizado industrialmente e economicamente para a preparação geral de derivados de 4-aminoindano substituídos. Os derivados de 4-aminoindano substituídos obteníveis por este método desejado devem, preferivelmente neste caso, ser obtidos em rendimento mais alto e pureza alta. Em particular, o método desejado deve permitir que os compostos alvos desejados sejam obtidos sem a necessidade de métodos de purificação complexos tal como cromatografia em coluna.
[017] O processo descrito a seguir de acordo com a invenção atinge estes objetivos.
[018] O processo de acordo com a invenção permite a produção de derivados de 4-aminoindano substituídos em uma maneira eficiente de custo e em rendimentos mais altos.
[019] Além disso, o processo para a produção de derivados de 4-aminoindano substituídos de acordo com a invenção permite o uso de mediadores de ciclização recicláveis durante sua síntese. Em particular, o processo de acordo com a invenção permite o uso de ácidos recicláveis durante a síntese dos ditos derivados de 4- aminoindano substituídos. Consequentemente, a produção de enormes quantidades de resíduo é impedida pelo processo de acordo com a invenção.
[020] Além disso, de acordo com a invenção, derivados de 4-aminoindano podem ser preparados por uma reação de ciclização mediada por ácido sulfúrico. Isto é ainda mais surpreendente visto que, de acordo com WO 2017/133981, nenhum rendimento foi obtido quando ácido sulfúrico foi usado como mediador de ciclização.
Portanto, aqueles técnicos no assunto teriam esperado que a exposição a este ácido não levaria à produção de derivados de 4-aminoindano substituídos, isto é, já foi considerado que - como no uso de outros ácidos de Brønsted ou Lewis - a ciclização bem-sucedida não ocorreria.
[021] Além disso, foi descoberto que derivados de 4-aminoindano podem ser preparados por uma reação de ciclização mediada por fluoreto de hidrogênio anidro (HF).
[022] Consequentemente, a presente invenção se refere a um novo método para preparar derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula (I): (I) em que R1 representa (C1-C4)alquila; R2 representa hidrogênio ou (C1-C8)alquila; R3 representa hidrogênio ou (C1-C8)alquila, contanto que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquila ou (C1-C4)haloalquila, caracterizado em que um composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc) ou or or ou (IIa) (IIb) (IIc) , é reagido com ácido sulfúrico ou fluoreto de hidrogênio anidro (HF), em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados nas fórmulas (IIa), (IIb) e (IIc) são as mesmas como na fórmula (I).
[023] As definições preferidas, particularmente preferidas e mais preferidas dos substituintes R1, R2, R3, e R4 listados nas fórmulas (I), (IIa), (IIb) e (IIc) mencionadas acima são elucidadas abaixo.
[024] É preferível quando em cada caso: R1 representa metila ou n-propila; R2 e R3 representam metila; R4 representa hidrogênio ou flúor.
[025] É particularmente preferível quando em cada caso: R1 representa metila ou n-propila; R2 e R3 representam metila; R4 representa hidrogênio.
[026] É o mais preferível quando em cada caso: R1 representa n-propila; R2 e R3 representam metila; R4 representa hidrogênio.
[027] Também é o mais preferível quando em cada caso: R1, R2 e R3 representam metila; R4 representa hidrogênio.
[028] Também é o mais preferível quando em cada caso: R1, R2 e R3 representam metila; R4 representa flúor.
Definições
[029] Nas definições dos símbolos fornecidos nas fórmulas acima, os termos coletivos que são geralmente representativos dos substituintes seguintes foram usados: Halogênio: flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo, mais preferivelmente flúor ou cloro e o mais preferivelmente cloro ou bromo.
Alquila: radical hidrocarbila saturado, de cadeia reta ou ramificado tendo 1 a
8, preferivelmente 1 a 6, e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo (mas não limitado a) C1-C6-alquila tal como metila, etila, propila (n-propila), 1-metiletil (iso-propila), butila (n-butila), 1-metilpropil (sec-butila), 2-metilpropil (iso-butila), 1,1- dimetiletila (terc-butila), pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2- etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2- metilpropila. Particularmente, o referido grupo é um grupo C1-C4-alquila, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, 1-metiletila (isopropila), butila, 1-metilpropila (sec- butila), 2-metilpropila (iso-butila) ou 1,1-dimetiletila (terc-butila).
Haloalquila: grupos alquila de cadeia reta ou ramificados tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono (como especificado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio como especificado acima, por exemplo (mas não limitado a) C1-C3-haloalquila tal como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1- fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2- cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila e 1,1,1-trifluoroprop-2-ila.
Descrição detalhada do processo
[030] De acordo com a invenção, derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um álcool da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc) com ácido sulfúrico ou fluoreto de hidrogênio anidro, como mostrado em esquema (1):
H2SO4 or HF or or (IIa) (IIb) (IIc) (I) Esquema Scheme 1 1
[031] No esquema 1, os substituintes R1, R2, R3 e R4 das fórmulas (I), (IIa), (IIb) ou (IIc) todos têm os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou os mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em relação à descrição dos compostos das fórmulas (I), (IIa), (IIb) ou (IIc).
[032] Os compostos das fórmulas (IIa), (IIb) ou (IIc) usados como materiais de partida podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos (WO 2002/38542, WO 2006/120031). Além disso, o composto da fórmula (IIa) também pode ser preparado pela reação dupla de aminobenzonitrilas apropriadamente substituídas da fórmula (III) com reagentes de Grignard das fórmulas (IVa) e (IVb) por intermédio das cetonas intermediariamente formas das fórmulas (Va) ou (Vb) como mostrado no esquema (2).
(IVa) (IVb) (Va) (IIa) (III) (IVb) (IVa) (Vb) Esquema 22 Scheme
[033] No esquema 2, os substituintes R1, R2, R3 e R4 das fórmulas (III), (IVa),
(IVb), (Va), (Vb) e (IIa) todos têm os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou os mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em relação à descrição dos compostos das fórmulas (I), (IIa), (IIb) ou (IIc). Nas fórmulas (IVa) e (IVb), X é preferivelmente cloro, bromo ou iodo e particular e preferivelmente cloro ou bromo.
[034] As aminobenzonitrilas da fórmula (III) são conhecidas e em alguns casos estão comercialmente disponíveis.
[035] Os reagentes de Grignard das fórmulas (IVa) e (IVb) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir dos cloretos, brometos ou iodetos correspondentes por reação com aparas de magnésio por métodos conhecidos da literatura.
[036] Para obter o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e como mostrado no esquema 1, o composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc) é reagido com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio anidro (HF), em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 das fórmulas (I), (IIa), (IIb) e (IIc) todos têm os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou os mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em relação à descrição acima destes compostos.
[037] O processo de acordo com a invenção é preferivelmente realizado sem um solvente ou em um ou mais dos solventes seguintes: éteres tais como dioxano, diglima, éter metil terc-butiílico (MTBE), éter terc-amil metílico (TAME); nitrilas tais como acetonitrila (ACN) ou butironitrila; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, anisol, xilenos, mesitileno; haloidrocarbonetos e hidrocarbonetos aromáticos halogenados, particularmente cloroidrocarbonetos tais como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloreto de metileno (diclorometano, DCM), diclorobutano, clorofórmio, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenzeno, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno,
especialmente 1,2-diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; compostos alifáticos e aromáticos fluorados tais como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoreto, 4- clorobenzotrifluoreto e água. Também é possível usar misturas de solventes.
[038] Além disso, o processo de acordo com a invenção é particular e preferivelmente realizado em ácido sulfúrico aquoso puro ou fluoreto de hidrogênio anidro sem solvente.
[039] Preferivelmente, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de -80 °C a 70 °C, particular e preferivelmente em uma temperatura na faixa de -50 °C a 30 °C, mais preferivelmente em uma temperatura na faixa de -30 °C a 15 °C.
[040] Também preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de 0 °C a 70 °C.
[041] Também preferivelmente, se fluoreto de hidrogênio anidro é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de -80 °C a 20 °C, particular e preferivelmente em uma temperatura na faixa de -50 °C a 20 °C, mais preferivelmente em uma temperatura na faixa de -30 °C a 20 °C.
[042] Preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de 1 °C a 70 °C.
[043] Particular e preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de 1 °C a 30 °C.
[044] Mais preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de 1 °C a 20 °C.
[045] Ainda mais preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de 1 °C a 15 °C.
[046] O mais preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado em uma temperatura na faixa de 5 °C a 15 °C.
[047] A quantidade do mediador de ciclização utilizado pode ser variada em uma faixa ampla mas está preferivelmente na faixa de 3 a 45 equivalentes molares, preferivelmente de 6 a 40 equivalentes molares, especial e preferivelmente de 9 a 35 equivalentes molares com base na quantidade total do composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc).
[048] Se ácido sulfúrico aquoso é usado como mediador de ciclização, sua quantidade usada pode ser variada em uma faixa ampla mas está preferivelmente na faixa de 3 a 18 equivalentes molares, preferivelmente de 6 a 15 equivalentes molares, especial e preferivelmente de 9 a 12 equivalentes molares com base na quantidade total do composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc).
[049] Se fluoreto de hidrogênio anidro é usado como mediador de ciclização, sua quantidade usada pode ser variada em uma faixa ampla mas está preferivelmente na faixa de 15 a 45 equivalentes molares, preferivelmente de 20 a 40 equivalentes molares, especial e preferivelmente de 25 a 35 equivalentes molares com base na quantidade total do composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc).
[050] O processo de acordo com a invenção é geralmente conduzido em pressão padrão mas pode ser realizado sob pressão reduzida ou em pressão elevada - geralmente entre 0,1 e 100 bar.
[051] Preferivelmente, quando HF é usado como o mediador de ciclização no processo de acordo com a invenção, HF é usado na forma anidra, opcionalmente como solução em solventes orgânicos, mais preferivelmente HF é usado na forma anidra com um ponto de ebulição de 20 °C (isto é, sem qualquer solvente orgânico e livre de água).
[052] Dependendo do tipo de substituintes, o composto da fórmula (I) pode ocorrer como isômeros geométricos e/ou ópticos ou como suas misturas isoméricas correspondentes em várias composições. Estes isômeros são, por exemplo, enantiômeros, diastereômeros ou isômeros geométricos. Como uma consequência, a invenção descrita aqui inclui tanto os estereoisômeros puros tanto todas as misturas destes isômeros.
[053] O composto desejado da fórmula (I) pode ser isolado e purificado diluindo-se a mistura de reação com água com subsequente cristalização e liberação do derivado de 4-aminoindano livre. Tais métodos são conhecidos àqueles técnicos no assunto e particularmente incluem a cristalização do sal de amônio de derivado de 4-aminoindano a partir de água e liberação do derivado de 4-aminoindano livre por intermédio de neutralização e extração com um solvente orgânico.
[054] A presente invenção é elucidada em detalhe pelos exemplos que seguem, embora os exemplos não devam ser interpretados de uma tal maneira que restrinjam a invenção.
Exemplos de preparação: Exemplo (a): Preparação de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina H2SO4
[055] Em um fraco de reação de três bocas de 25 mL equipado com um termômetro foi colocado 15,4 mL de ácido sulfúrico concentrado (97 % de pureza). Ao ácido foi adicionado 6,43 g (97 % de pureza, 28,18 mmol, 1,0 eq) de rac-4-(2- aminofenil)-2-metil-heptan-4-ol gota a gota em temperatura interna de 15 °C. Depois da primeira dissolução do substrato um sólido semelhante à geleia se separa, que depois lentamente dissolve novamente. A solução foi deixada atingir 22 °C e foi agitada por 8 horas nesta temperatura até que a conversão completa fosse obtida de acordo com a análise de HPLC. A solução depois foi adicionada a 80 mL de água deionizada. Um sólido branco precipitou, que foi separado por filtração. O sólido úmido depois foi colocado em suspensão em 50 mL de água deionizada e hidróxido de sódio foi usado para ajustar para o pH 7. O sólido transformou em uma camada oleosa, que foi extraída com 50 mL de acetato de etila. Depois da separação de fase, a fase orgânica foi lavada com 50 mL de salmoura saturada e seca em sulfato de magnésio.
Depois da filtração do agente de secagem, a fase orgânica foi concentrada por intermédio de destilação a 40 °C até um vácuo de 5 mbar para deixar 5,37 g (81 % de pureza, 21,3 mmol, 75 % de rendimento) de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina como um óleo vermelho escuro. RMN de 1H (600 MHz; CDCl3) δ = 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,11 - 3,06 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 12,0 Hz, 24,0 Hz, 1H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,76 (dd, J = 6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,55 - 1,32 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Exemplo (b) Preparação de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina (exemplo comparativo) H2 SO4
[056] Em um frasco de tampa de rosca de 8 mL foi colocado 0,5 g (87 % de pureza, 2,06 mmol, 1,0 eq) de rac-4-(2-aminofenil)-2-metil-heptan-4-ol e aqueceu-se até a temperatura, que é indicada na tabela. Ao material de partida foi adicionado 2,0 g (97 % de pureza, 19,7 mmol, 9,6 eq) de ácido sulfúrico concentrado. A reação foi misturada na temperatura indicada até que a conversão completa de material de partida fosse observada por intermédio de monitoramento de HPLC. O rendimento foi determinado por intermédio de espectroscopia de RMN de 1H quantitativa da mistura de reação usando dibromometano como padrão interno. No Temperatura/°C Tempo/h Rendimento 1 30 8 71 % 2 50 6 65 % 3 70 6 61 % 4 90 6 52 % 5 120 4 41 % 6 140 4 40 % 7 180 4 28 % RMN de 1H (600 MHz; CDCl3) δ = 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,11 - 3,06 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 12,0 Hz, 24,0 Hz, 1H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,76 (dd, J = 6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,55 - 1,32 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Exemplo (c): Preparação de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina usando HF anidro
HF
[057] A um frasco laboratorial Nalgene® de 20 mL carregado com 0,5 g de 4- (2-amino-fenil)-2-metil-heptan-4-ol (87,1 % de pureza, 2,25 mmol) a -30 °C foi adicionado 1 g (1 mL, 50 mmol, 22 eq) de fluoreto de hidrogênio anidro pré-resfriado (+5 ºC) (p.e. 19,5 °C, p.f. -83,6 °C). O frasco foi vedado por intermédio de uma tampa, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente (25 °C) e agitado nestas condições por 24 h.
[058] Depois que a reação foi concluída, o frasco foi resfriado até +5 ºC e aberto. O excesso de fluoreto de hidrogênio foi deixado evaporar ao ar livre sob a capela. O resíduo oleoso depois foi tratado com solução aquosa a 10 % de NaHCO3 (10 mL) até que um valor de pH de 7 fosse obtido (ocorreu evolução de CO2) e extraído com CH2Cl2 (2  10 mL). Os extratos de diclorometano combinados foram lavados com H2O (10 mL), secos em Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida para deixar
0,46 g (68 % de pureza, 1,62 mmol, 72 % de rendimento) de rac-1,1-dimetil-3-propil- indan-4-amina como um óleo amarelo.
RMN (400 MHz; CDCl3) δ = 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,62 (bs, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 12,0 Hz, 24,0 Hz, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,78 (dd, J = 6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,56 - 1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,99 (t, J = 8,0 Hz, 3H).

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) (I) , em que R1 representa (C1-C4)alquila; R2 representa hidrogênio ou (C1-C8)alquila; R3 representa hidrogênio ou (C1-C8)alquila, contanto que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquila ou (C1-C4)haloalquila, CARACTERIZADO pelo fato de que um composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc) ou or ou or (IIa) (IIb) (IIc) , é reagido com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio anidro em uma temperatura na faixa de -80 °C a 70 °C, em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados nas fórmulas (IIa), (IIb) e (IIc) são as mesmas como na fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é n-propila, R2 e R3 todos são metila e R4 é hidrogênio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2 e R3 são metila e R4 é hidrogênio.
4. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo é realizado em uma temperatura na faixa de 1 °C a 30 °C, preferivelmente em uma temperatura na faixa de 1 °C a 20 °C; particular e preferivelmente em uma temperatura na faixa de 1 °C a 15 °C.
5. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo é realizado em uma temperatura na faixa de 5 °C a 15 °C.
6. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um ácido sulfúrico aquoso tendo uma concentração de pelo menos 85 % em peso é usado.
7. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que um ácido sulfúrico aquoso é usado que tem uma concentração na faixa de 85 % em peso a 97 % em peso, preferivelmente que tem uma concentração na faixa de 88 % em peso a 92 % em peso, particular e preferivelmente a concentração do ácido sulfúrico aquoso é 90 % em peso.
8. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio anidro usado está na faixa de 3 a 45 equivalentes molares, preferivelmente de 6 a 40 equivalentes molares, especial e preferivelmente de 9 a 35 equivalentes molares com base na quantidade total do composto da fórmula (IIa) ou (IIb) ou (IIc).
9. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação pode ser conduzida na presença ou na ausência de um solvente, preferivelmente a reação é conduzida na ausência de um solvente.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula (V)
R
F F
O 3
R
N N 2
H R 1
R (V) , em que na fórmula (V) os substituintes R1, R2, R3 e R4 todos têm o significado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o processo de acordo com reivindicações 1 a 9 e compreendendo ainda a reação do composto da fórmula (I) com um composto da fórmula (VI).
(VI) para obter o composto da fórmula (V).
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