BRPI1009491B1 - processo para produção de enaminocarbonilas, e seus intermediários - Google Patents
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- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ENAMINOCARBONILAS, E SEUS INTERMEDIÁRIOS”. A presente invenção refere-se a um processo para a produção de 4-am í n o-but-2 -e n ol id as.
Certos compostos de enaminocarbonila substituídos sio conhecidos da EP 0,539,588 A1 como compostos de ação inseticida, Além disso, os pedidos de patente internacionais WO 2007/115644, WO 2007/115643 e WO 2007/115646 descrevem também compostos de enaminocarbonila correspondentes de ação inseticida.
Em geral, os compostos enaminocarbonila são sintetizados a partir do ácido tetrônico e de uma a mina de acordo com o seguinte esquema 1. Esse procedimento é descrito, por exemplo, na EP 0.539,588 A1 bem como em Heterocycles Vol, 27, n° 8, página 1907 a 1923 (1988), Esquema 1: Neste processo é especial mente desvantajoso, que o ácido tetrônico anidro é necessário como composto de partida, cuja produção é complicada e cara.
Dessa maneira, o ácido tetrônico é geralmente produzido partindo de éster acetoacétíco através de uma bromação e subsequente hidroge-nação (comparar Synthetic Communcation, 11(5), páginas 385 a 390 (1981)), Nesse caso, o rendimento total de ácido tetrônico partindo de éster acetoacétíco é menor do que 40%, o que torna o processo pouco atrativo sob o ponto de vista industrial. A CH-PS 503.722 descreve outro processo para a produção de ácido tetrônico. Nesse caso, o éster 4-cloroacetoacético é reagido com uma amina aromática para formar 3-arilaminocrotonlactona e, em seguida, o ácido tetrônico é libertado pelo tratamento com ácidos minerais. A desvantagem nesse processo consiste em que o isolamento do ácido tetrônico sô é possível através de sublimação em alto vácuo o que também torna este pro- cesso pouco atrativo sob o ponto de vista industrial.
Outro processo para a produção de ácido tetrônico é descrito na EP 0.153.615 A, no qual se parte de ésteres 2,4-dicloracetoacéticos. Esse processo igualmente de vários estágios e complicado, fornece o composto desejado igualmente apenas com um rendimento total moderado de 65%.
Em Tetrahedron Letters, n° 31, páginas 2683 e 2684 (1974) está descrita a produção de ácido tetrônico e de um composto enaminocarbonila correspondente. A síntese ali descrita é mostrada no seguinte esquema 2. Como eduto, emprega-se, nesse caso, o éster dimetílico de ácido acetileno-dicarboxílico.
Esquema 2: 00 A desvantagem deste processo é o baixo rendimento total de somente 30%, bem como a necessidade de precisar usar edutos caros, por exemplo, hidreto de lítioalumínio (LiAIH4) como reagentes.
Além disso, do estado da técnica é conhecido um processo para a produção de compostos de enaminocarbonila, partindo de tetronato de metila (J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984)). Para este processo, utiliza-se como material de partida o éster de ácido 4-bromo-3-metóxi-but-3-encarboxílico caro.
Outro processo parte de um éster 4-cloroacetacético, que é reagido com aminas (Heterocycles, Vol. 27, n° 8,1988, páginas 1907 a 1923). A reação para o aminofurano é efetuada em um estágio. Nesse caso, a amina com ácido acético glacial é acrescentada a uma solução de éster 4-cloroacetoacético em benzeno e a mistura resultante é aquecida ao refluxo durante várias horas. Os rendimentos de 4-metilamino-2(5H)-furanona nessa síntese perfazem somente 40%.
Da EP 0.123.095 A é conhecido um processo, no qual a amida de ácido tetrônico é produzida a partir de éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotônico. O éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotônico é caro e sua produção é complicada, de modo que com este processo não é possível uma síntese econômica.
Outro processo para a produção de ácido tetrônico partindo de ésteres malônicos e cloreto de cloracetila é conhecido de J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1972), n° 9/10, páginas 1225 a 1231. Este processo fornece o composto alvo desejado com um rendimento de somente 43%.
No pedido de patente internacional WO 2007/115644 citado acima, é descrita a produção de compostos de enaminocarbonila, por exemplo, de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3,3-dicloroprop-2-en-1-il}amino]furan-2(5H)-ona através da reação de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino]furan-2(5H)-ona com 3-bromo-1,1-dicloroprop-1-eno (comparar o exemplo de preparação, processo 2, exemplo (3)). A WO 2007/115644 descreve também a produção de compostos de enaminocarbonila, por exemplo, de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2-fluoretil)amino]furan-2(5H)-ona através da reação de 4-[[(2-fluoretil)amino]furan-2(5H)-ona com 2-cloro-5-clorometil-piridina (comparar os exemplos de preparação, processo 3, exemplo (4)). As reações são preferivelmente efetuadas com hidretos do lítio ou sódio. Esses substratos são geralmente caros e, ao mesmo, apenas dificilmente manuseáveis por motivos de segurança.
Na WO 2009/036899, que reivindica a prioridade do pedido de patente europeu n° 07116639, são produzidos compostos de enaminocarbonila, por exemplo, partindo de 4-(metoxicarbonil)-5-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-ol e de uma amina.
Esquema 3: em que R1 representa hidrogênio, alquiia, halogenoalquila, alquenila, ha-logenoalquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halogenocicloalqui-la, alcóxi, alquiloxialquila, halogenocicloalquiialquila ou arilalquila, Z representa hidrogênio, metal alcalino ou metal alcalinoterroso; e A representa pirid-2-ila ou pirid-4-ila ou pirid-3-ila, que é opcionalmente substituída na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metila, trifluorme-tila ou trifluormetóxi ou representa piridazin-3-ila, a qual é opcionalmente substituída na posição 6 com cloro ou metila ou representa pirazin-3-ila ou 2-cloro-pirazin-5-ila ou 1,3-tiazol-5-ila, a qual é opcionalmente substituída na posição 2 com cloro ou metila ou representa pirimidinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila ou 1,2,5-tiadiazolila, que é opcionalmente substituída com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-C4-alquila (a qual é opcionalmente substituída com flúor e/ou cloro), C1-C3-alquiltio, (o qual é opcionalmente substituído com flúor e/ou cloro), ou Ci-C3-alquilsulfonila (a qual é opcionalmente substituída com flúor e/ou cloro) ou representa na qual X representa halogênio, alquiia ou halogenoalquila e Y representa halogênio, alquiia, halogenoalquila, halogenoalcóxi, azido ou ciano.
Partindo desse estado da técnica, resulta como objeto da presente invenção, a disponibilização de um processo alternativo para a produção de compostos enaminocarbonila, o qual é preferivelmente efetuado de modo simples e econômico. Os compostos de enaminocarbonila obteníveis com este processo aspirado devem ser obtidos, nesse caso, com alto rendimento e alta pureza. De modo especial, o processo aspirado deve possibilitar a obtenção dos compostos-alvo desejados sem a necessidade de méto- dos de purificação complexos.
Este objeto é resolvido por um novo processo para a produção de compostos de enaminocarbonila da fórmula geral (I): O processo de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato de que compostos da fórmula geral (II) dl) são reagidos para compostos da fórmula (I), em que R1 representa hidrogênio, alquila, halogenoalquila, alquenila, ha-logenoalquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, halogenocicloalqui-la, alcóxi, alquiloxialquila, halogenocicloalquilalquila ou arilalquila, Z representa hidrogênio, metal alcalino ou metal alcalinoterroso; e A representa pirid-2-ila ou pirid-4-ila ou pirid-3-ila, que é opcionalmente substituída na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metila, trifluorme-tila ou trifluormetóxi ou representa piridazin-3-ila, a qual é opcionalmente substituída na posição 6 com cloro ou metila ou representa pirazin-3-ila ou 2-cloro-pirazin-5-ila ou 1,3-tiazol-5-ila, a qual é opcionalmente substituída na posição 2 com cloro ou metila ou representa pirimidinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila ou 1,2,5-tiadiazolila, que é opcionalmente substituída com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-C4-alquila (a qual é opcionalmente substituída com flúor e/ou cloro), Ci-C3-aIquiltio, (o qual é opcionalmente substituído com flúor e/ou cloro), ou Ci-C3-alquilsulfonila (a qual é opcionalmente substituída com flúor e/ou cloro) ou representa na qual X representa halogênio, alquila ou halogenoalquila e Y representa halogênio, alquila, halogenoalquila, halogenoalcóxi, azido ou ciano.
Assim, de acordo com a invenção, está previsto, que os compostos de enaminocarbonila desejados da fórmula geral (I) são produzidos através de uma reação dos compostos correspondentes da fórmula geral (II). Os compostos de enaminocarbonila desejados da fórmula geral (I) são obtidos nas condições de reação preferidas detalhadamente especificadas abaixo com bons rendimentos em alta pureza, com o que o processo de acordo com a invenção, vence as desvantagens mencionadas acima dos processo do estado da técnica. Nesse caso, os compostos desejados são obtidos em uma pureza, a qual geralmente não torna necessário o amplo processamento do produto de reação imediato.
Significados preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos do radical A e R1 citado nas fórmulas gerais (I) e (II) citadas acima, são esclarecidos a seguir. A é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em 6-flúor-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-ila, 6-trifluormetil-pirid-3-ila, 6-trifluormetóxi-pírid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 6-metil-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila ou 2-metil-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloro-pirimidin-5-ila, 2-trifluormetil-pirimidin-5-ila, 5,6-difluor-pirid-3-ila, 5-cloro-6-flúor-pirid-3-ila, 5-bromo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-iodo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-fIúor-6-cloro-pirid-3-iIa, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-iodo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-ila, 5-fIúor-6-iodo-pirid-3-iIa, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-ila, 5-metil-6-fIúor-pirid-3-iIa, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-metil-6-bromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-iodo-pirid-3-ila, 5-difluormetil-6-flúor- pirid-3-ila, 5-difluormetil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-difluormetil-6-bromo-pirid-3-ila e 5- difluormetil-6-iodo-pirid-3-ila. R1 é preferivelmente selecionado de hidrogênio, alquila, haloge-noalquila, alquenila, halogenoalquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, halogenocicloalquila, halogenocicloalquilalquila e alcoxialquila. Z é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em metais alcalinos e hidrogênio; A é selecionado de modo particularmente preferido do grupo, consistindo em 6-flúor-pirid-3-ila, 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloropirimidin-5-ila, 5-flúor- 6- cloro-pirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila e 5-difluormetil-6-cloro-pirid-3-ila. R1 é selecionado de modo particularmente preferido do grupo que consiste em metila, etila, propila, vinila, alila, propargila, cicloropila, alcoxialquila, 2-fluor-etila, 2,2-difluor-etila e 2-fluor-ciclopropila. Z é selecionado de modo particularmente preferido do grupo que consiste em hidrogênio, sódio e potássio. A é selecionado de modo mais particularmente preferido do grupo que consiste em 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila e 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila. R1 é selecionado de modo mais particularmente preferido do grupo, consistindo em metila, etila, n-propila, n-prop-2-enila, n-prop-2-inila, ciclopropila, metoxietila, 2-fluoretila e 2,2-difluor-etila. Z é selecionado de modo mais particularmente preferido do grupo, consistindo em sódio e hidrogênio.
Em uma forma de concretização preferida da presente invenção, no processo de acordo com a invenção, são usados compostos de partida da fórmula geral (II), nos quais os substituintes A, Z e R1 apresentam os significados preferidos mencionados acima, sendo que os significados preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos dos subs- tituintes podem ser combinados.
Em uma forma de concretização partes em peso preferida da presente invenção, no processo de acordo com a invenção, são usados compostos de partida da fórmula geral (II), nos quais os substituintes A, Z e R1 apresentam os significados particularmente preferidos mencionados acima, sendo que os significados preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos dos substituintes podem ser combinados.
Em uma forma de concretização muito particularmente preferida da presente invenção, no processo de acordo com a invenção, são usados compostos de partida da fórmula geral (II), nos quais os substituintes A, Z e R1 apresentam os significados muito particularmente preferidos mencionados acima, sendo que os significados preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos dos substituintes podem ser combinados.
No contexto da presente invenção - independente dos significados preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos - os radicais usados individualmente assumem geralmente o seguinte significado: desde que não seja citado de outro modo, o termo "alquila", ou em posição individual ou então em combinação com outros termos, tal como, por exemplo, halogenoalquila, alcoxialquila, cicloalquilalquila, halogenociclo-alquilalquila e arilalquila, no contexto da presente invenção, é entendido como um radical de um grupo de hidrocarbonetos alifáticos, saturados, com 1 a 12 átomos de carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos de radicais Ci-C12-alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila e n-dodecila. Desses radicais alquila, preferem-se particularmente os radicais Ci-C6-alquila. Especialmente preferidos são radicais Ci-C4-alquila, especialmente metila e etila.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "alquenila" ou em posição individual ou então em combinação com outros termos, é entendido de acordo com a invenção, como um radical C2-Ci2-alquenila linear ou ramificado, o qual apresenta pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1,3-butadienila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1,3-pentadienila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila e 1,4-hexadienila. Desses, preferem-se os radicais C2-C6-alquenila e particularmente preferidos são radicais C2-C4-alquenila.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "alquinila" ou em posição individual ou então em combinação com outros termos, é entendido de acordo com a invenção, como um radical C2-C12-alquinila linear ou ramificado, o qual apresenta pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, 1-propinila e propargila. Desses, preferem-se os radicais C3-C6-alquinila e de modo particularmente preferido, os radicais C3-C4-alquinila. Nesse caso, o radical alquinila também pode apresentar pelo menos uma ligação tripla.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "cicloalquila", ou em posição individual ou então em combinação com outros termos, é entendido de acordo com a invenção, como um radical C3-C8-cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila. Desses, preferem-se os radicais C3-C6-cicloalquila.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "arila" é entendido, de acordo com a invenção, como um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente fenila.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "arilalquila" é entendido como uma combinação de radicais "arila" e "alquila" definidos de acordo com a invenção, em que o radical está geralmente ligado através de um grupo alquila. Exemplos para esse fim são benzila, feniletila ou a-metilbenzila, sendo que benzila é particularmente preferida.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "radicais substituídos com halogênio", por exemplo, halogenoalquila, é entendido como sendo radicais halogenados uma ou mais vezes até o máximo número de substituintes possíveis. Na halogenação múltipla, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Nesse caso, halogênio representa flúor, cio- ro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Desde que não seja citado de outro modo, o termo "alcóxi", ou em posição individual ou então, em combinação com outros termos, tal como, por exemplo, halogenoalcóxi, é presentemente entendido como um radical O-alquila, em que o termo "alquila" apresenta o significado acima.
Radicais opcionalmente substituídos podem ser substituídos uma ou mais vezes, sendo que no caso de uma substituição múltipla, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Outro objeto da presente invenção são compostos da fórmula (II) «') , na qual os radicais A, Z e R1 são definidos tal como acima. A síntese dos derivados correspondentemente derivados dos compostos da fórmula geral (II) pode ser efetuada de acordo com o seguinte esquema 4, por exemplo, partindo de 2,4-dioxotetra-hidrofuran-3-carboxilatos da fórmula geral (IV) com aminas da fórmula (III) ou ser preparada de acordo com a literatura (Bertolini e colaboradores, J. Med. Chem. 1997,40,2011 -2016, Benary, Ber., 1908,41, 1943): Esquema 4: em que os radicais A, Z e R1 são definidos tal como acima e R2 representa alquila, arila ou arilalquila. O composto (II) também pode estar presente em uma forma i- somérica. (1!) Os 2,4-dioxotetra-hidrofuran-3-carboxilatos da fórmula geral (IV) usados como edutos, podem ser preparados por processos conhecidos do estado da técnica (R. Anschütz, Ber., 1912, 45, 2374; E. Benary, Ber., 1912, 45, 3682). As aminas da fórmula geral (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por processos conhecidos da literatura (comparar , por exemplo, S. Patai "The Chemistry of Amino Group", Interscience Publi-shers, Nova York, 1968). A reação de acordo com a invenção, mostrada acima dos compostos da fórmula geral (II) para formar compostos da fórmula geral (I) é efetuada na presença de solventes (diluentes). Solventes são vantajosamente usados em uma tal quantidade, que a mistura de reação permanece bem agitável durante todo o processo. Como solventes para efetuar o processo de acordo com a invenção, incluem-se todos os solventes orgânicos inertes nas condições de reação.
Como exemplos podem ser mencionados: hidrocarbonetos halo-genados, especialmente hidrocarbonetos clorados, tais como tetracloretile-no, tetracloretano, dicloropropano, cloreto de metileno, diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloretano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorbenzeno, 1,2-dicloretano, clorobenzeno, bromobenzeno, dicloroben-zeno, clorotolueno, triclorobenzeno; éteres, tais como éter etilpropílico, éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclo-hexilmetílico, éter dimetílico, éter dietílico, dimetilglicol, éter difenilico, éter dipropílico, éter di-isopropílico, éter di-n-butílico, éter di-isobutílico, éter di-isoamílico, éter etile-noglicoldimetílico, éter isopropiletílico, éter metil-terc-butílico, tetrahi-drofurano, metil-tetrahi-drofurano, dioxano, éter diclorodietílico, metil-THF e poliéter do óxido de etileno e/ou do óxido de propileno; hidrocarbonetos ni-trogenados, tais como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenzeno, cloronitrobenzeno, o-nitrotolueno; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, fenilnitrila, m-clorobenzonitrila, bem como compostos, tais como dióxido de tetrahi-drotiofeno e dimetilsulfóxido, tetrametilenossulfóxido, dipropilsulfóxido, benzilmetilsulfóxido, di-isobutilsulfóxido, dibutilsulfóxido, di-isoamiisulfóxido; sulfonas, tais como di-metil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, di-hexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobu-til- e pentametilenossulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano, por exemplo, os chamados espíritos brancos com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, 40°C até 250°C, cimol, frações de benzina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C até 190°C, ciclo-hexano, me-tilciclo-hexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, xileno; ésteres, tais como acetato de metila, etila, butila, isobutila, bem como dime-til-, dibutil-, etilenocarbonato; amidas, tais como triamida de ácido hexameti-lenofosfórico, formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, N-metil-formamida, N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dipropil-formamida, N,N-dibutil-formamida, N-metil-pirrolidona, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahi-dro-2(1 H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolinodiona, N-formil-piperidina, N,N'-1,4-diformilpiperazina; e álcoois alifáticos, tais como metanol, etanol, n-propanol e iso-propanol e n-butanol. A reação de acordo com a invenção, é preferivelmente efetuada em um solvente, o qual é selecionado do grupo, consistindo em dioxano, butironitrila, propionitrila, acetonitrila, DME, tolueno, metil-THF, dicloroben-zeno, clorobenzeno, n-heptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, éter metil-terc-butílico, éter isopropiletílico e misturas desses. A reação também pode ser efetuada na presença de água. A reação dos compostos da fórmula geral (II) é preferivelmente efetuada na presença de um ácido de Brõnstedt. A proporção molar do ácido de Brõnstedt usado para as aminas da fórmula (III) pode variar. Preferivelmente, a proporção do ácido de Brõnstedt para amina da fórmula (III) está na faixa de cerca de 10 : 0,6 até cerca de 1 :1,5, especialmente de cerca de 5 : 0,9 até 1 :1,2, especialmente de cerca de 2:1 até cerca de 1:1,1.
Nesse caso, é possível usar tanto ácidos de Brõnstedt orgânicos, quanto também inorgânicos. Preferivelmente, são usados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido fosfórico (H3PO4), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido clorídrico (HCI), ácido bromídrico (HBr), ácido fluorídrico (HF) ou hidroge-nossulfato de potássio (KHS04). Os ácidos individuais, nesse caso, podem ser usados tanto em forma anidra, quanto também em forma aquosa, por exemplo, como ácido fosfórico a 85% ou ácido clorídrico a 37%, isto é, especialmente em formas, nas quais os ácidos estão comercialmente disponíveis. Exemplos de ácidos orgânicos adequados são ácido trifluoracético, ácido acético, ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Dos ácidos mencionados acima, preferem-se especialmente ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de potássio e ácido trifluoracético. A reação para a produção dos compostos da fórmula geral (I) pode ser geralmente efetuada a vácuo, à pressão normal ou sob superpres-são. As temperaturas aplicadas podem variar igualmente, em função dos substratos usados e para 0 técnico são facilmente determinadas através de ensaios rotineiros. Por exemplo, a reação para a produção dos compostos da fórmula geral (I) pode ser efetuada a uma temperatura de 20 a 200°C, preferivelmente 20 a 150°C.
No final da reação, a água de reação pode ser pode ser removida através da destilação de uma parte do solvente como azeotropo. No caso de solventes de ponto de ebulição elevado, isso pode ser efetuado no vácuo. Através desse procedimento, obtém-se geralmente uma conversão quantitativa.
Caso a reação seja efetuada em um solvente, 0 solvente pode ser removido através de destilação após 0 final da reação. Essa pode ser efetuada sob pressão normal ou pressão reduzida à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas. O isolamento dos compostos da fórmula geral (I) desejados pode ser efetuado, por exemplo, também através de cristalização. A presente invenção é detalhadamente ilustrada com base nos seguintes exemplos, sendo que os exemplos não devem ser interpretados de maneira que restringe a invenção.
Exemplos de preparação: Exemplo 1: Preparação de 4-rr(6-cloropiridin-3-inmetill(2,2- difluoretil)aminolfuran-2(5H)-ona A uma suspensão de 1,7 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(2,2-difluoretil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-carboxamida em 50 ml de buti-ronitrila, acrescenta-se 0,5 g de hidrogenossulfato de potássio à temperatura ambiente. A mistura é aquecida ao refluxo por 5 horas. Em seguida, resfria-se à temperatura ambiente e lava-se com 30 ml de água. O solvente é removido no vácuo. Obtém-se 1 g de 4-[[(6-cloropiridín-3-il)metil](2,2-difluoretil)amino]furan-2(5H)-ona (isso corresponde a 77% de rendimento). RMN-1H (CDCIs, 298K) δ: 3,53 (td, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,96 (tt, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,27( d, 1H). Exemplo 2: Preparação de N-í(6-cloropiridin-3-il1metifl-N-(2,2- difluoretil)-4-hidróxi-2-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-carboxamida 10 g de metil-4-hidróxi-2-oxo-2,5-di-hidrofuran-3-carboxilato são previamente introduzidos em 111 g de butironitrila e adicionados a 5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoretanamina. A solução é aquecida a 65°C por 3 horas. Em seguida, a solução é extraída com 300 ml de água e em seguida, lavada com 300 ml de solução de ácido clorídrico a 5%. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido no vácuo. Para a purificação, é recristalizado do isopropanol. RMN (CD3CN): 1H(s, 8,19 ppm); 1H (d, 7,63 ppm ); 1H (d, 7,24 ppm ); 1 H (t, 6,09 ppm); 2 H (s, 4,62 ppm); 2 H (s, 3,98 ppm); 2 H (m, 3,62 ppm).
REIVINDICAÇÕES
Claims (8)
1. Processo para produzir compostos da fórmula (I) caracterizado pelo fato de que compostos da fórmula (II) P) são reagidos na presença de um ácido de Brõnstedt para formar compostos da fórmula (I), nas quais R1 representa hidrogênio, Gi-ia-alquila, Ci-12-haiogenoalquila, Gg. 12-alqueniia, CMrhalogenoalqueníla, Ci-12-âIquinila, Ca-s-eieloalquila, Cj-r cicloalquilCi-i2-alquilaf Cj-e-halogenocicloalquila, Ci-12-aicóxi, C-m2-alquiloxialquila, C3.8-haIogenocicloalquiCi.i2-alquila ou Ce.M-arilC-Mg-alquila; Z representa hidrogênio, metal alcalino ou metal alealinoterroso; e A representa pirid-2-ila ou pirid-4-ila ou pirid-3-ila, que é opcionalmente substituída na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metí Ia, trifluorme-tila ou trifluormetóxi ou representa piridazin-3-ila, a qual é opcionalmente substituída na posição 6 com cloro ou metila ou representa pirazin-3-ila ou 2-cloro-piraz.in-5-ila ou 1,3-tiazol-5-ila, a qual é opcionalmente substituída na posição 2 com cloro ou metia ou representapirimídíníla, pirazolíla, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, ísotiazolila, 1,2,4-tnazolila ou 1,2,5-tiadiazolila, que é opcionalmente substituída com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-Cj-aiquila (a qual é opcionalmente substituída com flúor e/ou cloro), Ci-Ca-alquiltio, (o qual é opcionalmente substituído com flúor e/ou cloro), ou CrCa-alquilsuifoníla (a qual é opcional mente substituída com flúor e/ou cio- ro) ou representa na qual X representa halogênio, Ci-12-alquila ou CM2-halogenoalquila e Y representa halogênio, Ci.i2-alquíla, Ci.i2-halogenoalquíla, Ci. 12-halogenoalcóxi, azído ou ciano,
2, Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido de Brõnstedt é selecionado dentre H3 P04, H2SO4, HCI, HBr, HF, KHSO4, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido metanossul-fônico e ácido p-toluenossulfônico.
3, Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: os radicais R1, Z e A são como definidos na reivindicação 1; X representa cloro, bromo, iodo, flúor, Ci_i2-alquila ou C1.12-halogenoalquila e Y representa cloro, bromo, iodo, flúor, Ci-12-alquila ou C1-12-halogenoalquila, Ci-12-haiogenoaicóxi, azido ou ciano.
4, Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: A representa 6-fIúor-pirid-3-iIa, 6-cioro-piríd-3-iIa, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloro-pirimidin-5-ila, 5-f I úo r-6-cloro pi ri d -3- i I a, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6 -cio ro p irid-3-i Ia, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-iIa, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibromo-pirid-3-iIa, 5-metil -6 -cio ro-p i ri d-3-i I a, 5-cl oro-6 - i odo-pi rid-3-i Ia ou 5-difluor-metil-6-cloro-pírid-3-ila; R1 representa metila, etila, propila, vinila, allila, propargüa, ciclo-propila, alcoxialquila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila ou 2-fluorciclopropila; e Z representa sódio, potássio ou hidrogênio.
5, Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: A representa 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pírid-3-)la, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, 5-f lúor-6-cloro-p ir id-3-i Ia ou 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila e R1 representa metila, etila, n-propila, n-prop-2-enila, n-prop-2-inila, cíclopropila, metoxietila» 2-fluoretila ou 2,2-difluor-etila; e Z representa sódio ou hidrogênio.
6, Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada em um solvente, que ê selecionado do grupo consistindo em dioxano, butironitríla, propionitrila, acetonitrila, DME, tolueno, metil-THF, díclorobenzeno, clorobenzeno, n-heptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, éter metil-terc-butílico, éter isopropi-letílico ou misturas dos mesmo.
7, Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de 20°C até 150°C,
8, Compostos intermediários, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (II) na qual os radicais A, Z e R1 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
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