ES2400148T3 - Nuevo procedimiento de preparación de compuestos de enaminocarbonilo - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I). caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II) en presencia de un ácido de Brønstedt dando compuestos de la fórmula (I), en la que R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo, Z representa hidrógeno, metal alcalino o metal alcalinotérreo; y A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 conflúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso estásustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro-pirazin-5-ilo orepresenta 1,3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, orepresenta pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o1,2,5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dadoel caso está sustituido con flúor y/o cloro), alquil C1-C3-tio (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro),o alquil C1-C3-sulfonilo (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), o representaen la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.

Description

Nuevo procedimiento de preparación de compuestos de enaminocarbonilo
5 La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 4-amino-but-2-enólidos.
Determinados compuestos de enaminocarbonilo sustituidos se conocen como compuestos con actividad insecticida por el documento EP 0 539 588 A1. Además, las solicitudes de patente internacionales WO 2007/115644, WO 2007/115643 y WO 2007/115646 describen también compuestos correspondientes de enaminocarbonilo con
10 actividad insecticida.
En general, los compuestos de enaminocarbonilo se sintetizan a partir de ácido tetrónico y una amina según el esquema 1 siguiente. Este procedimiento se describe en el documento EP 0 539 588 A1 y en la publicación Heterocycles Vol. 27, Nº 8, páginas 1907 a 1923 (1988).
15 Esquema 1
20 La desventaja de este procedimiento es, en particular, que se precisa como material de partida ácido tetrónico exento de agua, cuya preparación es aparatosa y presenta unos costos extremadamente altos.
De este modo, el ácido tetrónico se prepara, en general, partiendo de éster acetoacético mediante una bromación y una hidrogenación posterior (véase Synthetic Communication, 11(5), páginas 385 a 390 (1981)). A este respecto, el 25 rendimiento total de ácido tetrónico partiendo de éster acetoacético es inferior al 40 %, lo que hace el procedimiento poco atractivo desde un punto de vista industrial.
En el documento CH-PS 503 722 se describe otro procedimiento de preparación de ácido tetrónico. A este respecto, se hace reaccionar éster 4-cloroacetoacético con una amina aromática dando 3-arilaminocrotonlactona y, a
30 continuación, se libera el ácido tetrónico mediante tratamiento con ácidos minerales. La desventaja de este procedimiento es que el aislamiento del ácido tetrónico solo es posible mediante sublimación a alto vacío, lo que también hace este procedimiento poco atractivo desde un punto de vista industrial.
En el documento EP 0 153 615 A se describe otro procedimiento de preparación de ácido tetrónico, en el que se 35 parte de ésteres 2,4-dicloroacetoacéticos. Este procedimiento, también poco económico y de varias etapas, también proporciona el compuesto deseado solo con un rendimiento total moderado del 65 %.
En la publicación Tetrahedron Letters, Nº 31, páginas 2683 y 2684 (1974) se describe la preparación de ácido tetrónico y un compuesto correspondiente de enaminocarbonilo. La síntesis descrita en dicha publicación se expresa 40 en el esquema 2 siguiente. A este respecto, como producto de partida se usa éster dimetílico de ácido acetilendicarboxílico.
Esquema 2 La desventaja de este procedimiento es un rendimiento total reducido de solo el 30 % y la necesidad de tener que usar productos de partida muy costosos, por ejemplo hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), como reactivos.
Además, se conoce del estado de la técnica un procedimiento de preparación de compuestos de enaminocarbonilo 5 partiendo de tetronato de metilo (J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984)). Para este procedimiento se usa como material de partida el éster del ácido 4-bromo-3-metoxi-but-3-encarboxílico, que es muy caro.
Otro procedimiento parte de un éster 4-cloroacetoacético, que se hace reaccionar con aminas (Heterocycles, Vol. 27, Nº 8, 1988, páginas 1907 a 1923). La reacción para dar aminofurano se realiza en una etapa. A este respecto, se
10 añade la amina con ácido acético glacial a una solución de éster 4-cloroacetoacético en benceno y la mezcla resultante se calienta durante varias horas a reflujo. El rendimiento en 4-metilamino-2(5H)-furanona de esta síntesis es del 40 %.
Por el documento EP 0 123 095 A se conoce un procedimiento en el que se prepara amida de ácido tetrónico a partir
15 de éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico. La preparación de éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico presenta unos costos extremadamente altos y es aparatosa, por lo que no es posible una síntesis rentable usando este procedimiento.
Otro procedimiento de preparación de ácido tetrónico partiendo de ésteres malónicos y cloruro de cloroacetilo se 20 conoce por la publicación J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1972), Nº 9/10, páginas 1225 a 1231. Este procedimiento proporciona el compuesto objetivo deseado con un rendimiento de solo el 43 %.
En la solicitud de patente internacional WO 2007/115644, mencionada anteriormente, se describe la preparación de compuestos de enaminocarbonilo, por ejemplo de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3,3-dicloroprop-2-en-1-il)amino]furan25 2(5H)-ona por reacción de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino]furan-2(5H)-ona con 3-bromo-1,1-dicloroprop-1-eno (véase Ejemplo de preparación, procedimiento 2, ejemplo (3)). El documento WO 2007/115644 también describe la preparación de compuestos de enaminocarbonilo, por ejemplo de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2fluoroetil)amino]furan-2(5H)-ona por reacción de 4-[[(2-fluoroetil)amino]furan-2(5H)-ona con 2-cloro-5-clorometilpiridina (véase Ejemplos de preparación, procedimiento 3, ejemplo (4)). Las reacciones se llevan a cabo
30 preferentemente con hidruros de litio o sodio. Estos sustratos son, en general, muy costosos y simultáneamente, por motivos de seguridad, solo se pueden manejar de un modo complicado.
En el documento WO 2009/036899, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea Nº 07116639, se preparan compuestos de enaminocarbonilo partiendo de 4-(metoxicarbonil)-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ol y una amina. 35 Esquema 3
40 en el que
R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo;
45 Z representa hidrógeno, metal alcalino o metal alcalinotérreo; y
A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro-pirazin-5-ilo o
50 representa 1,3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o
representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,5tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), alquil C1-C3-tio (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), o alquil
55 C1-C3-sulfonilo (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), o representa en la que
5 X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e
Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.
Partiendo de este estado de la técnica, el objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento
10 alternativo de preparación de compuestos de enaminocarbonilo que se pueda llevar a cabo, preferentemente, de un modo sencillo y económico. Los compuestos de enaminocarbonilo que pueden obtenerse con dicho procedimiento pueden obtenerse, a este respecto, preferentemente, con un rendimiento elevado y con una pureza alta. En particular, dicho procedimiento posibilita la obtención de los compuestos objetivo deseados sin la necesidad de usar procedimientos complejos de purificación.
15 Este objetivo se logra mediante un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de enaminocarbonilo de la fórmula general (I):
El procedimiento según la invención está caracterizado porque los compuestos de la fórmula general (II)
25 se transforman en compuestos de la fórmula (I), en la que
R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo;
30 Z representa hidrógeno, metal alcalino o metal alcalinotérreo; y
A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro-pirazin-5-ilo o
35 representa 1,3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o
representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), alquil C1-C3-tio (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro),
40 o alquil C1-C3-sulfonilo (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), o representa en la que
5 X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e
Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.
Según la invención se prevé, por lo tanto, que los compuestos de enaminocarbonilo de la fórmula general (I)
10 deseados se preparen haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula general (II). Los compuestos de enaminocarbonilo de la fórmula general (I) deseados se obtienen, en las condiciones de reacción preferentes según la invención y que se explican con detalle más adelante, con un buen rendimiento y alta pureza, con lo que el procedimiento según la invención supera las desventajas mencionadas anteriormente de los procedimientos del estado de la técnica. Los compuestos deseados, a este respecto, se obtienen con una pureza
15 que hace innecesario, en general, un procesamiento extenso del producto de reacción obtenido directamente.
Los significados preferentes, particularmente preferentes y muy particularmente preferentes de los restos A y R1 indicados en las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas anteriormente se explican a continuación.
20 A se selecciona preferentemente del grupo constituido por 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid-3ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 6-metil-1,4piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 2-trifluorometil-pirimidin-5ilo, 5,6-difluoro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-yodo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5fluoro-6-cloro-pirid-3-ilo, 5,6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-yodo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6
25 bromo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5,6-dibromo-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodopirid-3-ilo, 5-bromo-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-metil-6-bromo-pirid3-ilo, 5-metil-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5difluorometil-6-bromo-pirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-yodo-pirid-3-ilo.
30 R1 se selecciona preferentemente de entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo y alcoxialquilo.
Z se selecciona preferentemente del grupo constituido por metales alcalinos e hidrógeno;
35 A se selecciona de modo particularmente preferente del grupo constituido por 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3ilo, 6-bromo-pirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromo-pirid-3ilo, 5,6-dibromo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodo-pirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-cloro-pirid-3-ilo.
40 R1 se selecciona de modo particularmente preferente del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo o 2-fluoro-ciclopropilo.
Z se selecciona de modo particularmente preferente del grupo constituido por hidrógeno, sodio y potasio;
45 A se selecciona de modo muy particularmente preferente del grupo constituido por 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloro-pirid-3-ilo y 5-fluoro-6-bromo-pirid-3ilo.
R1 se selecciona de modo muy particularmente preferente del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, n-prop50 2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoroetilo y 2,2-difluro-etilo.
Z se selecciona de modo muy particularmente preferentemente del grupo constituido por sodio e hidrógeno;
En una forma de realización preferente de la presente invención se usan en el procedimiento según la invención los
55 compuestos de partida de la fórmula general (II) en la que los sustituyentes A, Z y R1 presentan los significados preferentes indicados anteriormente, pudiendo combinarse los significados preferentes, particularmente preferentes y muy particularmente preferentes de los sustituyentes.
En una forma de realización particularmente preferente de la presente invención se usan en el procedimiento según la invención los compuestos de partida de la fórmula general (II) en la que los sustituyentes A, Z y R1 presentan los significados particularmente preferentes indicados anteriormente, pudiendo combinarse los significados preferentes, particularmente preferentes y muy particularmente preferentes de los sustituyentes.
5 En una forma de realización muy particularmente preferente de la presente invención se usan en el procedimiento según la invención los compuestos de partida de la fórmula general (II) en la que los sustituyentes A, Z y R1 presentan los significados muy particularmente preferentes indicados anteriormente, pudiendo combinarse los significados preferentes, particularmente preferentes y muy particularmente preferentes de los sustituyentes.
10 En el marco de la presente invención se les asigna a los restos usados individuales, en general, el significado siguiente, independientemente de los significados preferentes, particularmente preferentes y muy particularmente preferentes indicados de forma individual anteriormente:
Mientras no se indique lo contrario, por el término “alquilo“, bien solo o bien en combinación con otros términos, tales
15 como, por ejemplo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo y arilaquilo, en el marco de la presente invención se entiende un resto de un grupo hidrocarburo saturado alifático con 1 a 12 átomos de carbono, que puede estar ramificado o no ramificado. Ejemplos de restos alquilo C1-C12 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. De estos restos
20 alquilo son particularmente preferentes los restos alquilo C1-C6. Son especialmente preferentes los restos alquilo C1-C4, especialmente metilo y etilo.
Mientras no se indique lo contrario, por el término "alquenilo", bien solo o bien en combinación con otros términos, se entiende según la invención un resto alquenilo C2-C12 lineal o ramificado, que presenta al menos un enlace doble,
25 por ejemplo vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y 1,4hexadienilo. De los mismos son preferentes los restos alquenilo C2-C6 y particularmente preferentes los restos alquenilo C2-C4.
30 Mientras no se indique lo contrario, por el término "alquinilo", bien solo o bien en combinación con otros términos, se entiende según la invención un resto alquinilo C2-C12 lineal o ramificado, que presenta al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, 1-propinilo y propargilo. De los mismos son preferentes los restos alquinilo C3-C6 y particularmente preferentes los restos alquinilo C3-C4. A este respecto, el resto alquinilo puede presentar también al menos un enlace doble.
35 Mientras no se indique lo contrario, por el término "cicloalquilo", bien solo o bien en combinación con otros términos, se entiende según la invención un resto cicloalquilo C3-C8, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. De los mismos son preferentes los restos cicloalquilo C3-C6.
40 Mientras no se indique lo contrario, por el término “arilo“ se entiende según la invención un resto aromático con 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente fenilo.
Mientras no se indique lo contrario, por el término “arilalquilo“ se entiende una combinación de restos “arilo“ y “alquilo“ definidos según la invención, en la que el resto, en general, está unido a través del grupo alquilo. Ejemplos
45 de ello son bencilo, feniletilo o α-metilbencilo, siendo el bencilo particularmente preferente.
Mientras no se indique lo contrario, por el término “restos sustituidos con halógeno“, por ejemplo haloalquilo, se entiende restos halogenados una o varias veces hasta el número máximo posible de sustituyentes. En el caso de halogenación múltiple, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Según la invención, halógeno
50 representa flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor, cloro o bromo.
Mientras no se indique lo contrario, por el término “alcoxi“, bien solo o bien en combinación con otros términos, tal como, por ejemplo, haloalcoxi, se entiende un resto O-alquilo presente, presentando el término "alquilo” el significado indicado anteriormente.
55 Los restos dado el caso sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes, en caso de sustitución múltiple, iguales o distintos.
Otro objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula (II) 60
en la que los restos A, Z y R1 están definidos como anteriormente.
5 La síntesis de los derivados modificados correspondientes de los compuestos de la fórmula general (II) puede realizarse según el esquema 4 siguiente, por ejemplo partiendo de 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos de la fórmula general (IV) con aminas de la fórmula (III) o prepararse según la bibliografía (Bertolini y col., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011 -2016, Benary, Ber., 1908, 41, 1943.):
10 Esquema 4
en las que los restos A, Z y R1 son tal como se han definido anteriormente y R2 representa alquilo, arilo o arilalquilo. El compuesto (II) también puede estar presente en una forma isómera.
Los 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos de la fórmula general (IV) usados como productos de partida pueden prepararse según procedimientos conocidos del estado de la técnica (R. Anschütz, Ber., 1912, 45, 2374; E. Benary, Ber., 1912, 45, 3682). Las aminas de la fórmula general (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse
25 según procedimientos conocidos de la bibliografía (véase, por ejemplo, S. Patai “The Chemistry of Amino Group", Interscience Publishers, Nueva York, 1968).
La reacción según la invención de los compuestos de la fórmula general (II) para dar compuestos de la fórmula general (I) representada anteriormente se realiza en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes se usan
30 ventajosamente en una cantidad tal que la mezcla de reacción pueda agitarse bien durante todo el procedimiento. Como disolventes para llevar a cabo el procedimiento según la invención se consideran todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción.
Como ejemplos pueden mencionarse: halohidrocarburos, en particular clorohidrocarburos, tales como
35 tetracloretileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetraclorocarbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno,
diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; éteres, tales como etilpropiléter, metil-terc-butil-éter, n-butil-éter, anisol, fenetol, ciclohexilmetiléter, dimetiléter, dietiléter, dimetilglicol, difeniléter, dipropiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter, diisobutiléter, diisoamiléter, etelenglicol-dimetil-éter, isopropiletiléter, metil-terc-butil-éter, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, diclorodietiléter; metil-THF y poliéteres del óxido de etileno y/o óxido de propileno; 5 nitrohidrocarburos tales como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenceno, cloronitrobenceno, o-nitrotolueno; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, fenilnitrilo, m-clorobenzonitrilo, así como compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropilo, sulfóxido de bencilmetilo, sulfóxido de diisobutilo, sulfóxido de dibutilo, sulfóxido de diisoamilo; sulfonas tales como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil-y pentametilensulfona; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos tales como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano, por ejemplo la denominada gasolina blanca con componentes con puntos de ebullición en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de gasolina dentro de un intervalo de puntos de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, xileno; ésteres tales como acetato de metilo, etilo, butilo, isobutilo, así como carbonato de dimetilo, dibutilo, etileno; amidas tales como
15 triamida del ácido hexametilenfosfórico, formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dipropil-formamida, N,N-dibutil-formamida, N-metil-pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, N-formil-piperidina, N,N'1,4-diformil-piperazina; y alcoholes alifáticos, tales como metanol, etanol, n-propanol e iso-propanol y n-butanol.
La reacción según la invención se realiza preferentemente en un disolvente que se selecciona del grupo constituido por dioxano, butironitrilo, propionitrilo, acetonitrilo, DME, tolueno, metil-THF, diclorobenceno, clorobenceno, nheptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, metil-terc-butil-éter, isopropiletiléter y mezclas de los mismos.
La reacción también puede realizarse en presencia de agua.
25 La reacción de los compuestos de la fórmula general (II) se realiza preferentemente en presencia de ácidos de Brønstedt.
La relación molar entre el ácido de Brønsted y las aminas de la fórmula (III) puede variar. La relación entre el ácido de Brønsted y las aminas de la fórmula (III) se encuentra preferentemente en el intervalo de aproximadamente 10 : 0,6 a aproximadamente 1 : 1,5, en particular de aproximadamente 5 : 0,9 a 1 : 1,2, especialmente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente1: 1,1.
A este respecto es posible usar tanto ácidos de Brønstedt orgánicos como inorgánicos. Preferentemente, se usan
35 ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido fosfórico (H3PO4), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr), ácido fluorhídrico (HF) o hidrogenosulfato de potasio (KHSO4). A este respecto, los ácidos individuales pueden usarse tanto en forma exenta de agua como también en forma acuosa, por ejemplo en forma de ácido fosfórico al 85 % o ácido clorhídrico al 37 %, es decir, en particular en formas en las que los ácidos están disponibles comercialmente. Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados son ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. De los ácido mencionados anteriormente son preferentes, en particular, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato de potasio y ácido trifluoroacético.
La reacción de preparación de los compuestos de la fórmula general (I) puede realizarse, en general, al vacío, a presión normal o a sobrepresión. Las temperaturas de uso pueden variar también en función del sustrato usado y
45 son fáciles de determinar por parte de un experto mediante ensayos rutinarios. Por ejemplo, la reacción de preparación de compuestos de la fórmula general (I) puede realizarse a una temperatura de 20 a 200 °C, preferentemente de 20 a 150 °C.
Al finalizar la reacción puede eliminarse el agua de reacción por destilación de una parte del disolvente como azeótropo. En el caso de disolventes de alto punto de ebullición esto puede realizarse al vacío. Mediante este proceso se logra, en general, una reacción cuantitativa.
En caso de que la reacción se realice en un disolvente, el disolvente puede eliminarse al finalizar la reacción por destilación. Esto puede realizarse a presión normal o a presión reducida, a temperatura ambiente o a temperaturas
55 elevadas.
El aislamiento de los compuestos deseados de la fórmula general (I) puede realizarse, por ejemplo, también, mediante cristalización.
La presente invención se explicará con más detalle mediante los ejemplos siguientes, no debiendo interpretarse los ejemplos de un modo limitante de la invención.
Ejemplos de preparación.
65 Ejemplo 1. Preparación de 4-{[(6-cloropirid-3-il)metil](2,2-difluoroetil)amino}furan-2(5H)-ona
A una suspensión de 1,7 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(2,2-difluorometil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3carboxamida en 50 ml de butironitrilo se añaden a temperatura ambiente 0,5 g de hidrogenosulfato de potasio. La mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas. A continuación se enfría a temperatura ambiente y se lava con 30 ml de agua. El disolvente se elimina al vacío. Se obtiene 1 g de 4-{[(6-cloropirid-3-il)metil](2,2-difluoroetil)amino}furan
5 2(5H)-ona (correspondiente a un rendimiento del 77 %)
RMN de 1H (CDCl3, 298 K) δ: 3,53 (td, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,96 (tt, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,27( d, 1H).
10 Ejemplo 2: Preparación de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-N-(2,2-difluoroetil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3carboxamida
Se disponen 10 g de 4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de metilo en 111 g de butironitrilo y se añaden 5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetanamina. La solución se calienta durante 3 horas a 65 ºC. A
15 continuación, la solución se extrae con 300 ml de agua y, a continuación, se lava con 300 ml de solución de ácido clorhídrico al 5 %. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimina al vacío. Para la purificación se cristaliza en isopropanol.
RMN de 1H (CD3CN): 1H (s, 8,19 ppm); 1H (d, 7,63 ppm ); 1H (d, 7,24 ppm ); 1 H (t, 6,09 ppm); 2 H (s, 4,62 ppm); 2 20 H (s, 3,98 ppm); 2 H (m, 3,62 ppm)

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I).
    caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II)
    10 en presencia de un ácido de Brønstedt dando compuestos de la fórmula (I),
    en la que
    15 R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halocicloalquilalquilo o arilalquilo,
    Z representa hidrógeno, metal alcalino o metal alcalinotérreo; y
    20 A representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro-pirazin-5-ilo o representa 1,3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o
    25 representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), alquil C1-C3-tio (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro),
    o alquil C1-C3-sulfonilo (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro), o representa
    en la que
    X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e 35 Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de Brønstedt se selecciona de entre
    H3PO4, H2SO4, HCl, HBr, HF, KHSO4, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfónico y ácido p40 toluenosulfónico.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que
    R1
    representa hidrógeno, alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, alquenilo C2-12, haloalquenilo C2-12, alquinilo C2-12,
    cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-12, halocicloalquilo C3-8, alcoxi C1-12, alquiloxialquilo C1-12, halocicloalquil
    C3-8-alquilo C1-12 o aril C6-14-alquilo C1-12;
    5
    Z representa hidrógeno, metal alcalino o metal alcalinotérreo; y
    A
    representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 6 con
    flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que dado el caso está
    sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro-pirazin-5-ilo o
    10
    representa 1,3-tiazol-5-ilo, que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o
    representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o
    1,2,5-tiadiazolilo, que dado el caso está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, que dado
    el caso está sustituido con flúor y/o cloro, alquil C1-C3-tio, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o
    15
    alquil C1-C3-sulfonilo, que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro, o representa
    en la que
    20 X representa cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12 e
    Y representa cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C1-12 o haloalquilo C1-12, haloalcoxi C1-12, azido o ciano.
    25 4. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que
    A representa 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5,6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5,6-dibromo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6
    30 yodo-pirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-cloro-pirid-3-ilo;
    R1 representa metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, alcoxialquilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo
    o 2-fluoro-ciclopropilo; y 35 Z representa sodio, potasio o hidrógeno.
  4. 5. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que A representa 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-640 cloro-pirid-3-ilo o 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo y R1 representa metilo, etilo, n-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoroetilo o 2,2
    difluroetilo; y 45 Z representa sodio o hidrógeno.
  5. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción se realiza en un disolvente que se selecciona del grupo constituido por dioxano, butironitrilo, propionitrilo, acetonitrilo, DME, tolueno, metil-THF, diclorobenceno, clorobenceno, n-heptano, iso-butanol, n-butanol, etanol, metil-terc-butil-éter,
    50 isopropiletiléter y mezclas de los mismos.
  6. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 20 ºC a 150 °C.
    55 8. Compuestos de la fórmula (II)
    en la que los restos A, Z y R1 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 5.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2013508339A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５ｈ）−オンの新規固体形態
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3311003A1 (de) 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CH658056A5 (de) 1984-02-09 1986-10-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von tetronsaeure.
WO1992000964A1 (en) 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
MX9302419A (es) * 1992-04-28 1994-03-31 American Home Prod Derivados de acido tetronico, tiotetronico y tetramico.
AU2108099A (en) * 1998-01-30 1999-08-16 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
US5905090A (en) * 1998-04-29 1999-05-18 Italfarmaco S.P.A. Analogues of the active metabolite of leflunomide
DE102006015470A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
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