KR20110128203A - 엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법 - Google Patents

엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110128203A
KR20110128203A KR1020117024267A KR20117024267A KR20110128203A KR 20110128203 A KR20110128203 A KR 20110128203A KR 1020117024267 A KR1020117024267 A KR 1020117024267A KR 20117024267 A KR20117024267 A KR 20117024267A KR 20110128203 A KR20110128203 A KR 20110128203A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chlorine
optionally substituted
methyl
alkyl
fluorine
Prior art date
Application number
KR1020117024267A
Other languages
English (en)
Inventor
노르베르트 루이
옌스-디트마르 하인리히
Original Assignee
바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 크롭사이언스 아게 filed Critical 바이엘 크롭사이언스 아게
Publication of KR20110128203A publication Critical patent/KR20110128203A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 브뢴스테드산(Brønsted acid)의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 엔아미노카보닐 화합물의 제조방법, 및 또한 본 발명에 따른 방법에 사용되는 상응하는 출발 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00016

Figure pct00017

상기 식에서,
A, R1 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법{NOVEL METHOD FOR PRODUCING ENAMINOCARBONYL COMPOUNDS}
본 발명은 4-아미노부트-2-에놀라이드의 제조방법에 관한 것이다.
특정의 치환된 엔아미노카보닐 화합물이 EP 0 539 588 A1호에 의해 살충 활성 화합물로서 공지되었다. 상응하는 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물이 또한, 국제 특허 출원 제 WO 2007/115644호, WO 2007/115643호 및 WO 2007/115646호에 기재되어 있다.
일반적으로, 엔아미노카보닐 화합물은 하기 반응식 1에 따라 테트론산 및 아민으로부터 합성된다. 이 방법은, 예를 들어, EP 0 539 588 A1호 및 문헌 [Heterocycles Vol. 27, No. 8, pages 1907-1923 (1988)]에 기술되었다.
반응식 1
Figure pct00001
이러한 방법의 특정 단점은 제조가 용이치 않으며, 값비싼 무수 테트론산이 출발 물질로 필요하다는 것이다.
예를 들어, 테트론산은 일반적으로 아세토아세트산 에스테르로부터 브롬화 및 후속 수소화를 거쳐 제조된다(참조: Synthetic Communication, 11(5), pages 385-390 (1981)). 아세토아세트산 에스테르로부터 얻은 테트론산의 총 수율은 40% 미만이고, 따라서 공업적 관점에서 별 이점이 없다.
CH 특허 503 722호는 테트론산의 또 다른 제조방법을 개시하였다. 이 방법에서는, 4-클로로아세토아세트산 에스테르를 방향족 아민과 반응시켜 3-아릴아미노크로토락톤을 제공한 후, 무기산으로 처리하여 테트론산을 방출하였다. 이 방법의 단점은 테트론산의 분리가 고진공 승화로만 가능하여 공업적 관점에서 상대적으로 이점이 없다는 것이다.
테트론산의 또 다른 제조방법이 EP 0 153 615 A호에 기술되었으며, 여기에서는 출발 물질로 2,4-디클로로아세토아세트산 에스테르를 사용하였다. 이 역시 다단계 및 복잡한 공정으로 인해 목적하는 화합물을 총 수율 65%로서 중간 정도로 밖에 제공하지 못한다.
문헌 [Tetrahedron Letters, No. 31, pages 2683 및 2684 (1974)]는 테트론산 및 상응하는 엔아미노카보닐 화합물의 제조를 기술하고 있다. 여기에 기술된 합성은 하기 반응식 2로 예시된다. 사용된 출발물질은 아세틸렌디카복실산의 디메틸 에스테르이다.
반응식 2
Figure pct00002
상기 방법의 단점은 총 수율이 30%로 낮고, 값비싼 출발물질, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)를 시약으로 사용해야 한다는 것이다.
또한, 선행기술에 의해 메틸 테트로네이트로부터 엔아미노카보닐 화합물을 제조하는 방법이 공지되었다(참조: J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984)). 이 방법에서는 출발 물질로 값비싼 4-브로모-3-메톡시부트-3-엔카복실산 에스테르가 사용된다.
4-클로로아세토아세트산 에스테르로부터 출발하여 아민과 반응시키는 방법이 또한 공지되었다(참조: Heterocycles, Vol. 27, No. 8, 1988, pages 1907-1923). 아미노푸란을 제공하는 반응은 일 단계로 수행된다. 이 단계에서, 아민이 빙초산과 함께 벤젠중의 4-클로로아세토아세트산 에스테르의 용액에 첨가되며, 생성된 혼합물은 수 시간동안 환류하에 가열된다. 이 합성에서 4-메틸아미노-2(5H)-푸라논의 수율은 40%에 지나지 않는다.
EP 0 123 095 A호에서는 테트론아미드를 3-아미노-4-아세톡시크로톤산 에스테르로부터 제조하는 방법을 기재하였다. 3-아미노-4-아세톡시크로톤산 에스테르는 값비싸고, 제조가 용이치 않으며, 따라서 이 방법으로는 경제적으로 실행가능한 합성을 이룰 수 없다.
말론산 에스테르 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 테트론산을 제조하는 그밖의 방법이 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972), No. 9/10, pages 1225-1231]로부터 공지되었다. 이 방법은 목적하는 화합물을 불과 43%의 수율로 밖에 제공할 수 없다.
상기 언급된 국제 특허 출원 제 WO 2007/115644호에는, 예를 들어 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노]푸란-2(5H)-온을 3-브로모-1,1-디클로로프로프-1-엔과 반응시켜(참조: 제조 실시예, 방법 2, 실시예 (3)) 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸](3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)아미노]푸란-2(5H)-온의 엔아미노카보닐 화합물을 제조하는 것에 대해 기술되었다. WO 2007/115644호에는, 예를 들어 4-[(2-플루오로에틸)아미노]푸란-2(5H)-온을 2-클로로-5-클로로메틸피리딘과 반응시켜(참조: 제조 실시예, 방법 3, 실시예 (4)), 예를 들면 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸](2-플루오로에틸)아미노]푸란-2(5H)-온의 엔아미노카보닐 화합물을 제조하는 것에 대해서도 또한 기술되었다. 반응은 바람직하게는 리튬 또는 나트륨의 수소화물을 사용하여 수행된다. 이들 물질은 일반적으로 값비싼 동시에, 안전상의 이유로 취급이 어려울 수 있다.
유럽특허출원 제 07116639호를 우선권으로 주장하는 WO 2009/036899호에, 예를 들어 4-(메톡시카보닐)-5-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올 및 아민으로부터 출발하여 엔아미노카보닐 화합물을 제조하는 방법이 기재되었다.
반응식 3
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 알킬옥시알킬, 할로사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고;
Z는 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이며;
A는 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 6 위치에서 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환된 피리드-3-일이거나, 6 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 2 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
Figure pct00004
이며,
여기에서,
X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고,
Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
선행기술에 의한 바, 본 발명의 목적은 간단하면서 비용 효율적으로 수행하기에 바람직한 엔아미노카보닐 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다. 이와 같은 의도하는 방법으로 수득할 수 있는 엔아미노카보닐 화합물은 바람직하게는 고수율 및 고순도로 수득되어야 한다. 더욱 특히, 의도하는 방법은 목적으로 하는 표적 화합물을 복잡한 정제 방법을 필요로 하지 않고 얻을 수 있어야 한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 엔아미노카보닐 화합물을 제조하는 방법으로 이뤄진다:
Figure pct00005
본 발명에 따른 방법은 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공함을 특징으로 한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 알킬옥시알킬, 할로사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고;
Z는 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이며;
A는 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 6 위치에서 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환된 피리드-3-일이거나, 6 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 2 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
Figure pct00007
이며,
여기에서,
X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고,
Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
따라서, 본 발명에 의해, 의도하는 화학식 (I)의 엔아미노카보닐 화합물이 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 것이 구상된다. 의도하는 화학식 (I)의 엔아미노카보닐 화합물은, 본 발명에 따른 방법이 상기 언급된 단점들을 해결함으로써 본 발명의 반응 조건 및 바람직한 반응 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 수득된다. 의도하는 화합물은 일반적으로 직접적인 반응 생성물의 과도한 후처리가 필요없는 순도로 수득된다.
이하에, 상기 언급된 화학식 (I) 및 (II)에 존재하는 래디칼 A 및 R1의 바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 정의가 설명된다:
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R1은 바람직하게는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알킬알킬 및 알콕시알킬로 구성된 그룹중에서 선택된다.
Z는 바람직하게는 알칼리 금속 및 수소로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 특히 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R1은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 알릴, 프로파길, 사이클로프로필, 알콕시알킬, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2-플루오로사이클로프로필로 구성된 그룹중에서 선택된다.
Z는 특히 바람직하게는 수소, 나트륨 및 칼륨으로 구성된 그룹중에서 선택된다;
A는 매우 특히 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-프로프-2-에닐, n-프로프-2-이닐, 사이클로프로필, 메톡시에틸, 2-플루오로에틸 및 2,2-디플루오로에틸로 구성된 그룹중에서 선택된다.
Z는 매우 특히 바람직하게는 나트륨 및 수소로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에서는, 치환체 A, Z 및 R1이 각각 상기 언급된 바람직한 정의를 가지는 화학식 (II)의 출발 화합물이 본 발명에 따른 방법에 사용되며, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 치환체의 의미들이 조합가능하다.
본 발명의 특히 바람직한 일 구체예에서는, 치환체 A, Z 및 R1이 각각 상기 언급된 특히 바람직한 정의를 가지는 화학식 (II)의 출발 화합물이 본 발명에 따른 방법에 사용되며, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 치환체의 의미들이 조합가능하다.
본 발명의 매우 특히 바람직한 일 구체예에서는, 치환체 A, Z 및 R1이 각각 상기 언급된 매우 특히 바람직한 정의를 가지는 화학식 (II)의 출발 화합물이 본 발명에 따른 방법에 사용되며, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 치환체의 의미들이 조합가능하다.
본 발명과 관련하여서는 - 상기 언급된 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 개별적인 정의와 상관없이 - 하기 정의가 개별적으로 사용된 래디칼에 일반적으로 적용된다:
달리 언급이 없으면, 용어 알킬"은 단독으로, 또는 예를 들어 할로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬 및 아릴알킬과 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 분지되거나 비분지형일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 그룹 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. C1-C12-알킬 래디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 들 수 있다. 이들 알킬 래디칼중에서, C1-C6-알킬 래디칼이 특히 바람직하다. 특히, C1-C4-알킬 래디칼, 그 중에서도 메틸 및 에틸이 바람직하다.
달리 언급이 없으면, 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 C2-12 알케닐 래디칼, 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 및 1,4-헥사디에닐을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 중에서, C2-6 알케닐 래디칼이 바람직하고, C2-4 알케닐 래디칼이 특히 바람직하다.
달리 언급이 없으면, 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 선형 또는 분지형 C2-12 알키닐 래디칼, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐 및 프로파길을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 중에서, C3-6 알키닐 래디칼이 바람직하고, C3-4 알키닐 래디칼이 특히 바람직하다. 알키닐 래디칼은 또한 적어도 하나의 이중 결합도 가질 수 있다.
달리 언급이 없으면, 용어 "사이클알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 C3-C8-사이클로알킬 래디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 중에서, C3-C6-사이클로알킬 래디칼이 바람직하다.
달리 언급이 없으면, 용어 "아릴"은 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 페닐이 바람직하다.
달리 언급이 없으면, 용어 "아릴알킬"은, 래디칼이 알킬 그룹을 통해 일반적으로 결합된 본 발명에 따라 정의된 "아릴"과 "알킬" 래디칼의 조합을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이러한 예로는, 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질을 들 수 있으며, 벤질이 특히 바람직하다.
달리 언급이 없으면, "할로겐으로 치환된 래디칼", 예를 들어 할로알킬은 최대 가능한 수의 치환체로 일- 또는 다중할로겐화된 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 다중할로겐화된 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
달리 언급이 없으면, 용어 "알콕시"는 단독으로, 또는 예를 들어 할로알콕시와 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, O-알킬 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이때 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
임의로 치환된 래디칼은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
래디칼 A, Z 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물의 상응하는 변형 유도체 합성이, 예를 들어, 화학식 (IV)의 2,4-디옥소테트라하이드로푸란-3-카복실레이트와 화학식 (III)의 아민을 출발물질로 하는 하기 반응식 4 또는 문헌(Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016, Benary, Ber., 1908, 41, 1943)에 따라 수행될 수 있다:
반응식 4
Figure pct00009
상기 반응식에서,
래디칼 A, Z 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
R2는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00010
출발물질로 사용된 화학식 (IV)의 2,4-디옥소테트라하이드로푸란-3-카복실레이트는 선행기술에 의해 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조: R. Anschuetz, Ber., 1912, 45, 2374; E. Benary, Ber., 1912, 45, 3682). 화학식 (III)의 아민은 상업적으로 입수할 수 있거나, 선행기술에 의해 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조예: S. Patai "The Chemistry of Amino Group", Interscience Publishers, New York, 1968).
화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 본 발명에 따른 상기 화학식 (II)의 화합물의 반응은 용매(희석제)의 존재하에 수행될 수 있다. 용매는 유리하게는 전 공정에 걸쳐 반응 혼합물이 용이하게 교반될 수 있도록 하는 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함한다.
예로서는 할로센화 탄화수소, 특히, 연소화 탄화수소, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르; 메틸-THF 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 니트로탄화수소, 예컨대 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, 페닐 니트릴, m-클로로벤조니트릴, 및, 예컨대 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드와 같은 화합물; 설폰, 예컨대 디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필 설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난, 예를 들면 비점 범위가, 예를 들어 40 내지 250 ℃인 성분을 가지는 백유(white spirit), 시멘, 비점 범위 70 내지 190 ℃의 벤진 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트, 및 또한 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 및 에틸렌 카보네이트; 아미드, 예컨대 헥사메틸렌포스포르아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진; 및 지방족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올을 들 수 있다.
본 발명의 반응은 바람직하게는 디옥산, 부티로니트릴, 프로피오니트릴, 아세토니트릴, DME, 톨루엔, 메틸-THF, 디클로로벤젠, 클로로벤젠, n-헵탄, 이소부탄올, n-부탄올, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 용매중에서 수행된다.
반응은 또한 물의 존재하에서도 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물의 반응은 바람직하게는 브뢴스테드산(Brønsted acid)의 존재하에 수행된다.
브뢴스테드산 대 화학식 (III)의 아민 몰비는 달라질 수 있다. 브뢴스테드산 대 화학식 (III)의 아민 몰비는 바람직하게는 약 10:0.6 내지 약 1:1.5, 특히 약 5:0.9 내지 1:1.2, 더욱 특히 약 2:1 내지 약 1:1.1이다.
유기 또는 무기 브뢴스테드산이 사용될 수 있다. 무기산, 예를 들어 인산(H3PO4), 황산(H2SO4), 염산(HCl), 하이드로브롬산(HBr), 하이드로불소산(HF) 또는 황산수소칼륨(KHSO4)을 사용하는 것이 바람직하다. 각 산들은 무수 형태 또는 수성 형태, 예를 들면 85% 인산 또는 37% 염산, 더욱 특히는 시판 형태로 사용될 수 있다. 적합한 유기산의 예로는 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산을 들 수 있다. 상기 언급된 산중에서 인산, 황산, 황산수소칼륨 및 트리플루오로아세트산이 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 일반적으로 감압하, 대기압 또는 승압하에서 수행될 수 있다. 사용된 온도는 사용되는 물질에 따라 달라질 수 있으며, 당업자들은 일상적인 시험으로 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
반응 마지막에, 용매 부분을 증류시킴으로써 반응 과정의 물을 공비혼합물로 제거할 수 있다. 고비점 용매의 경우, 이는 감압하에 수행될 수 있다. 이러한 공정으로 정량적인 전환이 보통 이뤄진다.
반응이 용매중에서 수행되는 경우, 용매는 반응 후 증류시켜 제거할 수 있다. 이는 대기압 또는 감압하에서 실온 또는 승온으로 수행될 수 있다.
의도하는 화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어, 결정화로 분리할 수도 있다.
본 발명이 이하 실시예로 상세히 설명될 것이나, 실시예를 본 발명을 제한하는 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예:
실시예 1: 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸](2,2-디플루오로에틸)아미노]푸란-2(5H)-온
실온에서, 0.5 g의 황산수소칼륨을 50 ml 부티로니트릴중의 1.7 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복사미드 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 30 ml의 물로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 4-[[(6-클로로피리딘-3-일)메틸](2,2-디플루오로에틸)아미노]푸란-2(5H)-온을 1 g(수율 77%에 해당) 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 298K) δ: 3.53 (td, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 5.96 (tt, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H).
실시예 2: N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복사미드 제조
10 g의 메틸 4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-카복실레이트를 우선 111 g의 부티로니트릴에 가하고, 5 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄아민과 혼합하였다. 용액을 65 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 이어, 용액을 300 ml의 물로 추출한 다음, 5% 세기의 염산 용액 300 ml로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 이소프로판올로 재결정하여 정제하였다.
NMR(CD3CN): 1H (s, 8.19 ppm); 1H (d, 7.63 ppm); 1H (d, 7.24 ppm); 1H (t, 6.09 ppm); 2H (s, 4.62 ppm); 2H (s, 3.98 ppm); 2H (m, 3.62 ppm).

Claims (8)

  1. 화학식 (II)의 화합물을 브뢴스테드산(Brnsted acid)의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00011

    Figure pct00012

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 알킬옥시알킬, 할로사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고;
    Z는 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이며;
    A는 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 6 위치에서 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환된 피리드-3-일이거나, 6 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 2 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
    불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
    Figure pct00013

    이며,
    여기에서,
    X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고,
    Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 브뢴스테드산이 H3PO4, H2SO4, HCl, HBr, HF, KHSO4, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-12-알킬, C1-12-할로알킬, C2-12-알케닐, C2-12-할로알케닐, C2-12-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬C1-12-알킬, C3-8-할로사이클로알킬, C1-12-알콕시, C1-12-알킬옥시알킬, C3-8-할로사이클로알킬C1-12-알킬 또는 C6-14-아릴C1-12-알킬이고;
    Z는 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이며;
    A는 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 6 위치에서 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 치환된 피리드-3-일이거나, 6 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 2 위치에서 염소 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
    불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
    Figure pct00014

    이고,
    여기에서,
    X는 염소, 브롬, 요요도, 불소, C1-12-알킬 또는 C1-12-할로알킬이며,
    Y는 염소, 브롬, 요요도, 불소, C1-12-알킬 또는 C1-12-할로알킬, C1-12-할로알콕시, 아지도 또는 시아노인 방법.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    A가 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 또는 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일이고;
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 알릴, 프로파길, 사이클로프로필, 알콕시알킬, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2-플루오로사이클로프로필이며;
    Z는 나트륨, 칼륨 또는 수소인 방법.
  5. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    A가 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 또는 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일이고;
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, n-프로프-2-에닐, n-프로프-2-이닐, 사이클로프로필, 메톡시에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이며;
    Z는 나트륨 또는 수소인 방법.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 반응이 디옥산, 부티로니트릴, 프로피오니트릴, 아세토니트릴, DME, 톨루엔, 메틸-THF, 디클로로벤젠, 클로로벤젠, n-헵탄, 이소부탄올, n-부탄올, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 용매중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 반응이 20 내지 150 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00015

    상기 식에서,
    래디칼 A, Z 및 R1은 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 정의된 바와 같다.
KR1020117024267A 2009-03-16 2010-03-12 엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법 KR20110128203A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09155202A EP2230237A1 (de) 2009-03-16 2009-03-16 Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen
EP09155202.6 2009-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110128203A true KR20110128203A (ko) 2011-11-28

Family

ID=41064583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117024267A KR20110128203A (ko) 2009-03-16 2010-03-12 엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8680285B2 (ko)
EP (2) EP2230237A1 (ko)
JP (1) JP5543574B2 (ko)
KR (1) KR20110128203A (ko)
CN (1) CN102356077B (ko)
BR (1) BRPI1009491B1 (ko)
DK (1) DK2408765T3 (ko)
ES (1) ES2400148T3 (ko)
IL (1) IL215022A0 (ko)
MX (1) MX2011009734A (ko)
TW (1) TW201105660A (ko)
WO (1) WO2010105779A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508339A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５ｈ）−オンの新規固体形態
FR3041662B1 (fr) 2015-09-29 2018-05-11 Staubli Lyon Systeme de controle d'une mecanique jacquard, mecanique jacquard et metier a tisser equipes d'un tel systeme

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH503722A (de) 1969-05-28 1971-02-28 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von Tetronsäure
DE3311003A1 (de) 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CH658056A5 (de) 1984-02-09 1986-10-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von tetronsaeure.
WO1992000964A1 (en) 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
MX9302419A (es) * 1992-04-28 1994-03-31 American Home Prod Derivados de acido tetronico, tiotetronico y tetramico.
AU2108099A (en) * 1998-01-30 1999-08-16 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
US5905090A (en) * 1998-04-29 1999-05-18 Italfarmaco S.P.A. Analogues of the active metabolite of leflunomide
DE102006015470A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
DE102006015468A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
DE102006015467A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
EP2042496A1 (de) 2007-09-18 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobut-2-enoliden

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1009491A2 (pt) 2015-08-18
US20120016132A1 (en) 2012-01-19
EP2408765B1 (de) 2013-01-23
BRPI1009491A8 (pt) 2016-05-03
WO2010105779A1 (de) 2010-09-23
JP5543574B2 (ja) 2014-07-09
US8680285B2 (en) 2014-03-25
BRPI1009491B1 (pt) 2017-02-07
MX2011009734A (es) 2011-09-29
CN102356077B (zh) 2014-07-23
IL215022A0 (en) 2011-11-30
DK2408765T3 (da) 2013-03-25
EP2408765A1 (de) 2012-01-25
CN102356077A (zh) 2012-02-15
EP2230237A1 (de) 2010-09-22
JP2012520335A (ja) 2012-09-06
TW201105660A (en) 2011-02-16
ES2400148T3 (es) 2013-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5611043B2 (ja) ４−アミノブタ−２−エノリド類を調製する方法
KR101544023B1 (ko) 4-아미노부트-2-에놀라이드의 제조방법
KR20110128203A (ko) 엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법
DK2516421T3 (en) New process for the preparation of 4-aminobut-2-enoliden starting from 4-alkoxyfuran-2 (5H) -one or 4-arylalkoxyfuran-2- (5H) -one
KR101652734B1 (ko) 엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법
JP5671537B2 (ja) ４−アミノブタ−２−エノリド類の新規調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid