TW201105660A - Novel process for the preparation of enaminocarbonyl compounds - Google Patents

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TW201105660A
TW201105660A TW099107401A TW99107401A TW201105660A TW 201105660 A TW201105660 A TW 201105660A TW 099107401 A TW099107401 A TW 099107401A TW 99107401 A TW99107401 A TW 99107401A TW 201105660 A TW201105660 A TW 201105660A
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Jens-Dietmar Heinrich
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Bayer Cropscience Ag
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Description

201105660 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種製備4-胺基-丁 _2_烯羥酸内酯 (4-aminobut-2-enolide)之方法。 【先前技術】 從EP 0 539 588 A1已知若干經取代的烯胺基羰基 化合物作為殺蟲活性化合物。再者，國際專利申請案w〇 2007/115644、WO 2007/115643 及 w〇 2007/115646 敘述 對應殺蟲活性稀胺基幾基化合物。 通常，烯胺基羰基化合物係根據下列圖示丨由特窗 酸與胺合成。此程序係敘述例如於Ep 588 A1，及亦
Heterocycles 第 27 卷，編號 8,第 1907 至 1923 頁（1988 )。 圖示1 :
此方法缺點特別在於需要無水特窗酸作為起始化合 物’其製造係複雜且成本高。 例如，特窗酸通常從乙醯乙酸酯開始經由溴化及隨 後氫化製備（參照 Synthetic Communication，11 (5)， 第385至390頁（1981))。從乙醯乙酸酯開始之特窗 酸總產率此處少於40%，其從工業觀點未使方法非當 吸引力。 CH專利503 722敘述一種製備特窗酸之進一步方 法。此方法中，使4-氣乙醯乙酸酯與芳香族胺反應以產 生3-芳基胺基巴豆醯内醋，然後透過用礦酸處理而釋放 4 201105660 種製備特窗酸之進—步方法係敘述於Ep 〇 i53 615 A，其中起始材料為2,4_二氯乙酿乙酸醋。此同樣多 階段且複雜的方法同樣地僅呈中等總產率為65%製造所
Tetrahedron Letters，No.3l，第 2683 及 2684 頁（1974) 敘述製備特窗酸及對應胺基縣化合物。在那裡敛述的 合成係給予於下列圖示2。此處使用之起始材料為乙快 二叛酸之二曱g旨。 圖示2 :
C〇2CH3 II 細、fC02CH3 LiAIH4 一 /C〇2CH3 co2ch3 hrn co2ch3 hrn 义 CH2OH
hrn 此方法缺點在於低總產率僅為30%及亦需要必須 使用成本高的起始材料作為試劑，例如氫化經紹 (LiAlH4)。 再者，從特窗酸曱酯開始製備烯胺基羰基化合物之 方法係從先前技藝已知（J. Heterocyclic Chem.，21，1753 (1984))。針對此方法，使用之起始材料為成本高的 4-溴-3-曱氧基丁_3-烯羧酸之酯。 —種進一步方法從與胺反應之4-氣乙醯乙酸醋開始 (Heterocycles，第 27 卷，No.8，1988，第 19〇7 至 1923 5 201105660 只）。產生胺基呋喃之反應係以一個步驟進行。此處， 將胺用冰醋添加至4-氣乙酿乙酸醋於苯之溶液中，使 結果混合物於回流下加熱數小時。此合成中4_曱基胺基 -2(5H)-呋喃酮之產率僅為40%。 EP 0 123 095 A揭示一種從3-胺基乙醯氧基巴彡 酸酯製備特窗醯胺（tetronamide)之方法。3-胺基-4-乙 醯氧基巴豆酸酯係成本高且複雜製備，所以不可能藉助 此方法而經濟合成。 從丙二酸酯與氣乙醯氣開始製備特窗酸之進一步方 法係從 J. Chern. Soc.，Perkin Trans. 1( 1972)，No.911〇 ’ 第1225至1231頁已知。此方法以產率僅為43%製造所 欲標乾化合物。 前述國際專利申請案WO 2007/115644敘述製備烯 胺基羰基化合物，例如藉由使4-[[(6-氣吡咬-3-基）曱基] fee基]。夫喃-2(5H)-嗣與3->臭-1，1-二氣丙-1-婦反應之 4-[[(6_氯吡啶_3·基）甲基](3,3·二氯丙_2_烯-1-基)胺基]咬 喃-2(5H)-酮（參照製備例，方法2，實施例（3))。 W0 2007/115644亦敘述製備烯胺基羰基化合物，例如藉 由使4-[(2-氟乙基)胺基]呋喃-2(5H)-酮與2-氯-5-氯曱基 °比啶反應之4-[[(6-氣吡啶-3-基）曱基](2-氟乙基)胺基]呋 喃-2(5H)-酮（參照製備例，方法3，實施例（4))。反 應較佳以鋰或鈉之氫化物進行。此等受質通常加強成本 且同時為了安全性理由僅可被困難操作。 主張歐洲專利申請案號07116639的優先權之WO 2009/036899中’例如從4-(曱氧基羰基)-5·氧代-2,5-二氫 呋喃-3-醇與胺開始製備烯胺基羰基化合物。 6 201105660 圖示3 :
其中 R 為氫、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、環烷 基、環烷基烷基、齒環烷基、烷氧基、烷基氧基烷基、 鹵環烷基烷基或芳烷基； Z 為鼠、驗金屬或驗土金屬；且 A 為視情況在位置6被氟、氣、臭、曱基、三氟曱基 或三氟曱氧基取代之吼啶-2-基或吡啶_4_基或吡啶·3_ 基’或為視情況在位置6被氣或甲基取代之塔0井_3_基， 或為視情況在位置2被氯或曱基取代之吡畊·3°_基或^氣 。比0井-5-基或1,3-°塞嗤-5-基，或為 、 視情況被氟、氯、溴、氰基、硝基、CrCr烷基（視情況 被氟及/或氯取代）、CrCV烷基硫基（視情況被氟及/ 或氯取代）、或CVC3-烷基磺醯基（視情況被氟及/或 氣取代）取代之嘧啶基、吡唑基、噻吩基、呤唑基、異 今唑基、1，2,4-哼二唑基、異噻唑基、1，2,4-三唑基或U，5'_ 塞一。坐基，或為
其中 X 為鹵素、烷基或鹵烷基；且 γ為鹵素、烷基、齒炫基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。 201105660 起因於此先前技藝，本發明目的為提供一種製備烯 胺基羰基化合物之替代方法，其較佳容易且有效成本地 進行。使用所欲方法可獲得之烯胺基羰基化合物此處應 較佳以高產率及高純度獲得。特別是，所欲方法應使所 欲標靶化合物在不需複雜純化方法下獲得。 【發明内容】 此目的係藉由製備通式（I)烯胺基羰基化合物之新 穎方法完成：
(I)。 根據本發明方法特徵在於使通式（π)化合物反應 以產生式（I)化合物
(II) 其中 R 為氫、烷基、南烷基、烯基、函烯基、炔基、環烷 基、環烷基烷基、i環烷基、烷氧基、烷基氧基烷基、 鹵環燒基烧基、芳基或芳烧基； z 為氫、鹼金屬或鹼土金屬；且 A 為視情況在位置6被氟、氣、溴、曱基、三氟甲基 或三氟曱氧基取代之吡啶-2-基或吼啶·4-基或吼啶·3_ 8 201105660 基’或為視情況在位置6被氯或甲基取代之塔„井_基， 或為視情況在位置2被氣或曱基取代之。比基或2_氣 0比口井-5-基或1，3-°塞唾-5-基，或 為視情況被氟、氯、漠、氰基、硝基、烧基（視情 況被氟及/或氯取代）'Q-C3-烧基硫基（視情況被氟及 /或氣取代）、或CrCV烷基磺醯基（視情況被氟及/ 或氯取代）取代之嘧啶基、吼唑基、噻吩基、噚唑基、 異喝唑基、1，2,4·呤二唑基、異噻唑基、1Λ4_三唑基或 1，2,5-噻二唑基，或為
其中 Χ 為齒素、烷基或鹵烷基；且 γ為鹵素、烧基、齒燒基、鹵院氧基、疊氮m其。
較佳者，前述通式⑴及⑻所列基團A 較佳者，前述通式（I)及（II) Α及R 之特別好及非常㈣好意義係解釋如下。 A係敕估溫6丄/ k Λ u . A係較佳選自由6-氟吡啶-3-基、6-演Κ·3_基、6_甲基吨咬-3-基、6-三氟 t、6'氣。比啶-3-基、6-二氟曱基吡啶_3_基、 201105660 6-三氟曱氧基吡啶-3-基、6-氯-1，4-嗒畊-3-基、6-曱基-1，4-°荅0井-3-基、2-氣-1，3-。塞°坐-5-基、2-甲基-1，3-。塞嗤-5-基、 2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氣-6-氟η比σ定_3_基、5-漠-6-氣°比咬-3-基、5-蛾-6-氟0比。定-3-基、5-氟各氣峨1*定-3-基、5,6-二氣。比咬_3-基、 5-漠-^-氣吼。定-3-基、5-鐵-6-氣°比咬-3-基、5-氟-6-、;臭°比〇定 -3-基、5-氣-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-填0比咬-3-基、5-氣-6-蛾°比°定-3-基、5-演-6-蛾η比。定_3_基、 5-曱基-6-氟吡啶-3-基、5-曱基-6-氯吡啶-3-基、5-曱基-6-溴吡啶-3-基、5-曱基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基_6_氟吡 啶-3-基、5-二氟曱基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基_6-溴吡 咬-3-基及5-二氟曱基-6-蛾β比咬-3-基所組成之組群。 R1係較佳選自由氫、炫基、鹵烧基、稀基、_嫦基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、il環烷基、齒環烷基烷基 及烷氧基烷基所組成之組群。 Z係較佳選自由鹼金屬及氫所組成之組群。 A係特別較佳選自由6-氟吡啶-3-基、6-氣吡啶-3-基、6-漠10比。定-3-基、6-氣-1，4-塔0井-3_基、2-氣-1，3-。塞。坐-5-基、2-氣嘧啶-5-基、5-氟-6-氣吡啶-3-基、5,6-二氣吡啶 -3-基、5-溴-6-氣吡啶-3-基、5·氟-6-溴吡啶-3-基、5_氯_6_ >臭。比咬-3-基、5,6-二漠》比咬-3-基、5-曱基-6-氣°比唆-3-基、5-氣·6·碘吡啶-3-基及5-二氟曱基-6-氯吡啶-3-基所組 成之組群。 R係特別較佳選自由甲基、乙基、丙基、乙稀基、 烯丙基、炔丙基、環丙基、烷氧基烷基、2-氟乙基、2,2-二敗乙基及2-氟環丙基所組成之組群。 201105660 由氫、納及卸所組成之組群。 △係非*特別較佳選自由6_ - 冬基、6-氯·井_3_基、、定_3_基、㈣。比口定 丙4===基、乙基、正丙基、正 基及2,2;二氟乙基所組成之組群土 /氧基乙基、2_貌乙 較佳選自由鋼及氫所組成之組群。 代基具有趙4:’根據發明方”，使用取 合物，可能組合取代有基起始化 佳意義。 佳特別較佳及非常特別較 用取具財例，轉發财法中，使 如1 土 、Ζ及R具有前述特別好音義之诵4 特2=義作好喊基之難、❹〗純及非常 法，^本發明非常特別較佳具體實例十，根據發明方 之通式=ltA、^R1具有前述非常制較佳意義 較佳及非常==可能組合取代基之較佳、特別 及非2翻上下文内，不論個別㈣較佳、特別較佳 別基5:別較佳意義，下列意義通常被歸屬於使用之個 己或及’否則欲了解術語「烧基」（呈其自 基浐其D進„ν術语，例如鹵烷基、烷氧基烷基、環烷 Α土、自减基烧基及枝基；）在本發明上下文内意 201105660 我為具有1至12個碳原子可為分支或未分支之飽和脂族 烴基。crc丨2_烷基為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戍基、異戊基、 新戊基、第三戊基、：!_曱基丁基、2_甲基丁基、乙基丙 基、1，2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、正十-基及正十二基。此等燒基中，燒基 為特別佳。CrCV烷基為尤其佳，明確為曱基及乙基。 除非另予提及，否則根據本發明欲了解術語「烯基 (呈其自己或組合進一步術語）意義為具有至少一個售 鍵之線形或分支C^-C!2-烯基，例如乙烯基、烯丙基、i 丙烯基、異丙烯基、丨-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3 丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基， U-戊二烯基、丨·己烯基、2_己烯基、3己烯基、払己対 基、5-己稀基及^己工婦基。此等中，較佳者給予為 C2-C6_烯基，特別佳者給予為C2-C4-烯基。 除非另予提及，否則根據本發明欲了解術語「炔基 (呈其自己或組合進一步術語）意義為具有至少一個三 鍵之線形或分支C2.C12•快基，例如乙炔基、丙块編 块丙基。此料，較佳者給料CA炔基，特別佳者 給予為CVCr炔基。此處炔基自由基亦可具有至少— 雙鍵。 除非另予提及，否則根據本發明欲了解術語「環 基」（呈其自己或組合進一步術語）意義為C^Cs·環 ^ ’例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚義 環辛基。此等中，較佳者給予為C3;環炫基。土 除非另予提及，否則根據本發明欲了解術語「芳邊 12 201105660 義為具有6牵 除非另予提及，否則欲 組合根據本發明定義之自由 中自由基通常經由烷基鍵結 14個碳原子之芳香族基團 否則欲了解術語「 之·自由基「芳基」 α·曱基苄基，以苄基 除非另予加- 「芳基」與「烷基」，其 泰團’較佳為苯基。 「芳烷基J意義為 丨盘「a «
以苄基為特別佳。
▼，· V "入吻丨U —风少久 能的取代基數目之基團。在多重纽情況下 可為相同或不同。此處“為氟、氯、演或 ▼'…人_〜一风7久高至最大可 目之基團。在多重幽化情況下，齒素原子 團」（例如鹵 敦、氣或漠。 此處鹵素為氟、氯、溴或碘，特別是 除非另予提及，否則目前欲了解術語「烷氧基」（呈 其自己或組合進一步術語，例如鹵烷氧基）意義為基團 0-烷基，其中術語「烷基」具有前述意義。 視情況被取代之自由基可被取代一或多次，其中在 多重取代情況下，取代基可為相同或不同。 本發明進一步提供一種式（II)化合物
(Π)， 其中自由基A、Z及R1係如以上定義。 合成通式（II)化合物之對應修飾衍生物可根據下 列圖示4 (例如從通式（IV) 2,4-二氧代四氫呋喃-3-羧酸 酯與式（III)胺開始）或根據文獻（Bertolini等人，J. Med. Chem. 1997，40 ’ 2011 至 2016，Benary ’ Ber.，1908 ’ 13 201105吃0，狐）進行
R\ (III) z 〇 ο
N R 0
(ID Z&Ri係如以上定義r2為烧基、芳基或 方烧基。 化合物（II)亦可以異構物
r-k tr、〇 ο ο
Η R1
/—A (II) 使用作為起始材料之通式（IV) 2,4-二氧代四氫呋 喃-3-羧I自曰可藉由先前技藝已知之方法製備（R.
Anschiitz，Ber·，1912 ’ 45，2374 ; E Benary，Ber，1912， 45，3682)。通式（ΙΠ)胺係商業可得或可藉由文獻中 已知之方法製備（參照如S. Patai「The Chemistry of
Amino Group」，Interscience Publishers，New York，1968)。 如上所示，根據本發明由通式（n)化合物至通式 (I)化合物之反應係在有溶劑（稀釋劑）參與情況下進 行。>谷劑有利地呈反應混合物保持可迅速攪拌遍及全部 方法之用量使用。進行根據本發明方法之適合溶劑為在 反應條件下呈惰性之所有有機溶劑。 實例包含：齒化的烴，特別是經氣化的烴，例如四 201105660 氯乙烯、四氣乙烷、二氯丙烷、二氣甲烷、二氯丁烷、 氯仿、四氣曱烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氣乙烷、二 氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氣苯、氣甲苯、三 氯苯；醚，例如乙基丙基醚、曱基第三丁基醚、正丁基 醚、大茴香醚、苯基乙基醚、環己基曱基醚、二甲醚、 二乙醚、二曱甘醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、 二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇、二曱 基闕1、異丙基乙基鱗、甲基第三丁基釀、四氮°夫〇南、曱 基四氫呋喃、二噚烷、二氣二乙基醚；曱基-THF及環氧 乙烷及/或環氧丙烷之聚醚；硝基烴，例如硝基甲烷、 硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、鄰-硝基曱苯； 腈，例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苄腈、氰苯、間-氣苄腈；及亦化合物例如四氫噻吩二酮與二曱基亞砜、 四亞曱基亞砜、二丙基亞颯、苄曱基亞砜、二異丁基亞 石風、二丁基亞職、二異戍基亞礙，礙’例如二曱基硬、 二乙基礙、二丙基礙、二丁基礙、二苯基礙、二己基石風、 曱基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基颯與五亞曱基砜； 脂族、環脂族或芳香族烴，例如戊烧、正己烧、正庚烧、 正辛烷、壬烷、例如所謂具有沸點範圍例如為40°C至250 °C成分之揮發油（white spirit )、蒔蘿烴、沸騰間距在 70°C至190°C内之輕油精（benzine)分率、環己烷、曱 基環己烧、石油醚、輕汽油（ligroin )、辛烧、苯、曱 苯、二曱苯；酯，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、 乙酸異丁酯、及亦碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸伸乙 酯；醯胺，例如六亞曱磷酸三醯胺、甲醯胺、N，N-二曱 基乙醯胺、N-曱基曱醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二 15 201105660^ =土甲醯胺、N，N-二丁基甲酿胺、N_甲基料咬、义甲 基己内醮胺、1 3-二甲其1 4 c r ，—甲基_3,4,5,6-四氫·2(1Η)_嘧啶、辛基 二：、辛基己内醯胺、以二甲基_2_咪唑啉二酮、Ν- ^ 土底定Ν，Ν ]，4_二甲醯基_ ;及脂族醇，例如 甲醇、乙醇、正丙醇與異丙醇及正丁醇。 根據本發明反應係健於選自由 腈、乙腈、DME、甲笨、甲其: + — T本甲基-咖、二氣苯、氣苯、正 元異丁醇、正丁醇、乙醇、甲基第三丁基鍵、異丙 基乙細及其混合物所組成組群之溶劑中進行。 反應亦可在有水參與情況下進行。 通式（π)化合物之反應係較佳在有布氏（Br0nsted) 酸參與情況下進行。 布氏酸與式（III)胺之莫耳比率可變化。布氏酸與 式（ΙΠ)胺之比率較佳處於範圍大約10 : 0.6至大約1 : 1.5 ’特別是範圍大約5 : 0.9至1 : 1.2，更特別是範圍大 約2 : 1至大約1 : 。 關於此點，有可能使用有機或無機布氏酸。較佳者， 使用無機酸例如磷酸（Η3Ρ〇4)、硫酸（ηθ〇4)、氫氣 酸（HC1)、氫溴酸（HBr)、氫氟酸（HF)或硫酸氫鉀 (KHSO4)。個別酸此處可呈無水形式或呈含水形式使 用，例如為85%強度磷酸或37%強度氫氯酸’亦即尤其 呈酸係商業可得之形式。適合有機酸實例為三氟乙酸、 乙酸、曱烷磺酸及對甲苯磺酸。前述酸中，較佳者特別 給予為峨酸、硫酸、碰酸氫鉀及三氟乙酸。 製備通式（I )化合物之反應通常可在低大氣 (subatmospheric )壓力下、在大氣壓力下或在超大氣 201105660
化合物之反應可於 在反應結束時，反應之水可_ 沸液而移除。在高沸騰溶劑情彡兄^ 製備通式⑴化合物 :至150¾ )進行。 進行。使用之溫度可取決於 且對熟習技藝人士通過例行 可藉由蒸餾若干溶劑為共 況下’此可在低大氣壓力 下發生。通過此操作，通常完出 #反應係於溶劑中進行’在反應末端後藉由蒸鶴可 移除溶劑。此可在大氣壓力或減壓於室溫或升溫下發生。 單離通式（I)所欲化合物亦可例如藉由結晶發生。 本發明係參考以下貫施例闡明，但實施例不應以限 制本發明的方式解釋。 【實施方式】 豐施例1 ··製備4·丨丨(6-氯吡啶-3-基）甲某U2,2-二翁.λ其） 胺基1咹喃-2(5HV酮 在室溫，將0.5g硫酸氫鉀添加於1.7gN-[(6-氣吡咬 -3-基）甲基]-N-(2,2-二氟乙基)-4-經基-2-氧代-2,5-二氫σ夫 喃-3-羧醯胺於50ml 丁腈之懸浮液中。使混合物於回流 下加熱5小時。然後冷卻至室溫並以30ml水洗滌。在真 空内移除溶劑。此產生lg4-[[(6-氯吡啶-3-基）曱基](2,2_ 二氟乙基)胺基]呋喃-2(5H)-酮（此對應77%產率）。 ^-NMRCCDCls, 298K)5：3.53(td, 2H) S4.52(s, 2H) » 4.82(s，2H)，4.83( s，lH)，5.96( tt,lH)，7.37( d, 1H)，7.55 (dd，1H)，8.27 (d，1H) tMM 2 :製備 N-K6-氳吡啶-3-基）甲基a 基)-4-羥某-2-氳代·2.5·二氤咹嚙-3-羧醯胺 17 201105660 將l〇g 4-羥基-2-氧代-2,5-二氫呋喃-3-羧酸曱酯最 初導入lllg 丁腈中並與5gN-[(6-氯。比啶-3-基）甲基]-2,2-二氟乙胺摻混。使溶液於65°C加熱3小時。接著以300ml 水萃取溶液，然後以300ml 5%強度氫氯酸溶液洗滌。在 硫酸鎂上乾燥有機相，在真空内移除溶劑。針對純化， 由異丙醇進行再結晶。 NMR(CD3CN) ： lH(s, 8.19ppm) ； lH(d, 7.63 ppm)； 1H ( d, 7.24 ppm ) ； 1H ( t, 6.09 ppm ) ； 2H ( s, 4.62 ppm )； 2H ( s, 3.98 ppm) ； 2H ( m, 3.62 ppm)

Claims (1)

  1. 201105660 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式（I)化合物之方法 R\ 0
    A ⑴， 特徵在於式（II)化合物
    (II) 在有布氏（Br0nsted)酸存在下反應以產生式（1)化 合物， 其中 R1 為氫、烷基、齒烧基、烯基、_烯基、炔基、 環烧基、環烧基烧基、i環烧基、院氧基、烧基氧基 炫基、齒環烧基烧基或芳烧基； Z 為氫、驗金屬或驗土金屬；且 A 為視情況在位置6被氟、氯、溴、曱基、三氟 曱基或三氟曱氧基取代之比V7定-2-基或。比α定-4-基或α比 啶-3-基’或為視情況在位置6被氣或曱基取代之嗒 畊-3-基’或為視情況在位置2被氯或曱基取代之吡 σ井-3-基或2-氯°比°井-5-基或1,3-°塞。坐-5-基，或 為視情況被氟、氣、溴、氰基、硝基、CrC4-烷基（視 情況被氟及/或氣取代）、crc3·烷基硫基（視情況被 氟及/或氣取代）、或crc3-烷基磺醯基（視情況被 201105660 氟及/或氣取代）取代之嘴。定基、°比嗤基、嗟吩基、 坐基、異哼唑基、1，2,4-今二唑基、異噻唑基、i，2,4_ 二唾基或1，2,5-嗟二唑基，或為 Y
    其中 x 為鹵素、烷基或_烷基；且 γ 為画素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或 氮基。 2.根據申請專利範圍第丨項之方法，特徵在於布氏酸係 選自邮〇4、邮〇4、HC卜HBr、HF、KHS04、三脱 乙酸、乙酸、曱烷磺酸及對甲苯磺酸。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中 R 為氫、Cl-]2-烷基、CW2-鹵烷基、C2-12-烯基、 C2-〗2-鹵稀基、c212_炔基、c3 8_環烷基、c3 8_環烷基Ci i2_ 烷基、C3·8-鹵環烷基、CM2-烷氧基、CM2-烷基氧基烷 基、c3-8-齒環烷基Cl-12_烧基或C614·芳基Ci 12_烧基； Z 為氫、驗金屬或驗土金屬；且 A 為視情況在位置6被氟、氣、溴、甲基、三氟 甲基或二氟曱氧基取代之°比唆-2-基或。比咬-4·基或吼 啶-3_基，或為視情況在位置6被氯或甲基取代之嗒 畊-3-基，或為視情況在位置2被氯或甲基取代之〇比 哨^-3-基或2-氣吼畊_5_基或丨，3-噻唑-5-基，或 為視情況被氟、氣、溴、氰基、硝基、CrCV烷基（視 情況被氟及/或氣取代）、CrC3_烷基硫基（視情況被 20 201105660 氟及/或氯取代）、或C1_C3-烷基磺醯基（視情況被 氟及/或氣取代）取代之嘧°定基、°比哇基、°塞吩基、 π号唑基、異哼唑基、1，2,4-噚二唑基、異噻唑基、l，2,4-二α坐基或1，2,5-。塞二唆基’或為
    其中 Χ 為氣、溴、碘、氟、CM2-烷基或Cwr鹵烷基； 且 Y 為氣、》臭、峨、鼠、Ci_〗2_烧基或C!_i2_鹵烧基、 CM2·鹵烷氧基、疊氮基或氰基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中 A 為比β定-3-基、6-氯°比咬-3-基、6-漠α比咬-3· 基、6-氯-1，4-嗒畊-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧咬 -5-基、5-氟-6-氯β比咬-3-基、5,6-二氣β比咬_3_基、5-溴 -6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氣-6-溴吡啶_3_ 基、5,6-二溴。比啶基、5-甲基-6-氣吡啶-3-基、5-氣-6-碘0比咬-3-基或5-二氟甲基-6-氣吡啶_3_基； R丨為曱基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基'炔丙 基、環丙基、烧氧基烧基、2-氟乙基、2,2_二說乙 2-氣壤丙基；且 Ζ 為納、卸或氮。 5. 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中 A 為6_氯0比咬-3-基、6-漠。比。定.3-基、6-氯·1，4_。荅 口井-3-基、2-氣-以嗟唾·5_基、5_氟_6_氣吡咬·3_基或^ 21 201105660^ 氣基； Rl為甲基、乙基、正丙基、正丙-2-烯基、正丙·2_ 炔基、環丙基、甲氧基乙基、2-氟乙基或2,2_二氟乙基 且 土’ Ζ 為鋼或氮。 6. 根據申請專利範圍第！至5項中任一項之方法 在於反應係於選自由二σ号烷、丁腈、丙腈、乙浐、 DME、曱苯、曱基-THF、二氣苯、氣苯、正庚烧二異 丁醇、正丁醇、乙醇、甲基第三丁基峻、異丙基乙基 醚及其混合物所組成組群之溶劑中進行。 土 土 7. 根射請專利範圍第項中任—項之方法，特徵 在於反應係於溫度範圍2〇。(：至15〇。(：進行。 ' 8. —種式（II)化合物
    /^A 〇 〇 (II)， 其中基團A、Z及R1係如申請專利範圍第丨至 一項定義。 22 201105660 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 201105660 發明專利說明書 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請
    ^pc分類： ※申請案號： ※申請曰： 一、發明名稱：（中文/英文） 新穎之製備烯胺基羰基化合物之方法 NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENAMINOCARBONYL COMPOUNDS 〇 二、中文發明摘要： 本發明有關一種製備式（i)烯胺基羰基化合物之 方法
    其中式（II)化合物
    (Π) 在有布氏（Br0nsted)酸存在下反應以產生式（I)化合 物’且A、R1及Z係如敘述中之定義，及亦有關根據發 明方法所使用之對應起始化合物。 1 201105660 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種製備4-胺基-丁 _2_烯羥酸内酯 (4-aminobut-2-enolide)之方法。 【先前技術】 從EP 0 539 588 A1已知若干經取代的烯胺基羰基 化合物作為殺蟲活性化合物。再者，國際專利申請案WO 2007/115644、WO 2007/115643 及 w〇 2007/115646 敘述 對應殺蟲活性烯胺基羰基化合物。 通常，烯胺基羰基化合物係根據下列圖示丨由特窗 酸與胺合成。此程序係敘述例如於Ep 〇59 588 A1，及亦 Heterocycles 第 27 卷，編號 8 ’ 第 1907 至 1923 頁（1988 )。 圖示1 :
    此方法缺點特別在於需要無水特窗酸作為起始化合 物，其製造係複雜且成本高。 例如，特窗酸通常從乙醯乙酸酯開始經由溴化及隨 後氫化製備（參照 Synthetic C〇mmUnication，u (5)， 第385至390頁（1981))。從乙酿乙酸g旨開始之特窗 酸總產率此處少於40%，其從工業觀點未使方法 吸引力。 、CH專利503 722敘述-種製備特窗酸之進一步方 法。此方法中’使4·氣乙隨乙酸g旨與芳香族胺反應以產 生3-芳基胺基巴豆醯_，織透過_酸處理而釋放 201105660 特窗酸。此方法缺點在於單離特窗酸 昇華，其從卫業觀點未使方法非常有⑽真空 一種製備特窗酸之進-步方法係敘述於迚 615 A，其中起始材料為2,4_二氯乙醯乙 53 階段且複雜的方法同樣地僅呈中等總產率為=多 欲化合物。 ^衣乂所 Tetrahedron Letters，No.31’ 第 2683 及 2684 頁（ι9 敘述製備特窗酸及對應胺基羰基化合物。在那裡敘^4)
    合成係給予於下列圖示2。此處使用之起始材料為= 二羧酸之二甲酯。 ，炔 圖示2 : co2ch3II RNH, C0,CH, LiAIH4 ^C〇2CH3 C0,CH, HRN 人 C0，CH, ~1 _ 八 CH2〇H
    O 此方法缺點在於低總產率僅為30%及亦需要必須 使用成本高的起始材料作為試劑，例如氫化鐘紹 (LiAlH4)。 再者，從特窗酸曱酯開始製備烯胺基羰基化合物之 方法係從先前技藝已知（J. Heterocyclic Chem.，21，1753 ( 1984))。針對此方法，使用之起始材料為成本高的 4-溴-3-曱氧基丁-3-烯羧酸之酯。 一種進一步方法從與胺反應之4-氣乙醯乙酸酯開始 (Heterocycles，第 27 卷，No.8，1988，第 1907 至 1923 5 201105660 頁）。產生胺基呋喃之反應係以一個步驟進行。此處， 將胺用冰醋酸添加至4-氯乙醯乙酸酯於苯之溶液中，使 結果混合物於回流下加熱數小時。此合成中4_曱基胺基 -2(5H)-呋喃酮之產率僅為4〇%。 EP 0 123 095 A揭示一種從3-胺基-4-乙醯氧基巴豆 酸酉旨製備特窗酿胺（tetronamide)之方法。3-胺基-4-乙 醯氧基巴豆酸酯係成本高且複雜製備，所以不可能藉助 此方法而經濟合成。 從丙二酸酯與氣乙醯氯開始製備特窗酸之進一步方 法係從 J. Chern. Soc.，Perkin Trans. I ( 1972 )，No.911〇， 第1225至1231頁已知。此方法以產率僅為43%製造所 欲標乾化合物。 前述國際專利申請案WO 2007/115644敘述製備歸 胺基羰基化合物，例如藉由使4-[[(6-氣吼咬-3-基）曱基] 胺基]呋喃-2(5H)-酮與3-溴-1,1-二氣丙_1_烯反應之 4-[[(6-氯吼咬_3-基）曱基](3,3-二氯丙-2-烯-1-基)胺基]„夫 喃-2(5H)-酮（參照製備例，方法2，實施例（3))。 WO 2007/115644亦敘述製備烯胺基羰基化合物，例如藉 由使4-[(2_氟乙基)胺基]呋喃-2(5H)-酮與2-氣-5-氯甲義 吼啶反應之4-[[(6-氣吡啶-3-基）曱基](2-氟乙基)胺基^ 喃-2(5H)-酮（參照製備例，方法3，實施例（4))。反 應較佳以鋰或鈉之氳化物進行。此等受質通常加強成本 且同時為了安全性理由僅可被困難操作。 主張歐洲專利申請案號07116639的優先權之W() 2009/036899中’例如從4-(甲氧基羰基)_5_氧代_2,5_二氣 呋喃_3-醇與胺開始製備烯胺基羰基化合物。 201105660 圖示3 :
    其中 為虱、烧基、_烧基、婦基、鹵婦基、快基、環燒 基、環燒基烧基、鹵環烧基、烧氧基、烧基氧基烧基、 鹵環烷基烷基或芳烷基； 為氫、驗金屬或驗土金屬；且 A 為視情況在位置6被氟、氣、溴、曱基、三氟曱基 或二氟甲氧基取代之η比咬-2-基或π比咬-4-基或比咬_3-基’或為視情況在位置6被氯或曱基取代之嗒畊-3-基， 或為視情況在位置2被氯或曱基取代之吡畊-3-基或2-氯 吼畊-5-基或1,3-噻唑-5-基，或為 視情況被氟、氯、溴、氰基、硝基、烧基（視情況 被氟及/或氣取代）、CrC3-炫基硫基（視情況被氟及/ 或氯取代）、或CrC3_烷基磺醯基（視情況被氟及/或 氯取代）取代之喊σ定基、u比0坐基、π塞吩基、4 π坐基、異 啐唑基、1，2,4_呤二唑基、異噻唑基、1，2,4-三唑基或ι，2,5-噻二唑基，或為
    其中 X 為鹵素、烷基或鹵烷基；且 Υ 為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。 7 201105660 先則技藝’本發明目的為提供一種製備烯 、二土匕〇物之替代方法，其較佳容易且有效成本地 ，行^所欲方法可獲得之烯胺基Μ基化合物此處應 乂佳^ 及向純度獲得。特別是，所欲方法應使所 欲標乾化合物在不純化方法下獲得。 【發明内容】 此目的係藉由製備通式（I)烯胺基羰基化合物之新 穎方法完成： R\ Λ Ο
    cr (Ο 根據本發明方法特徵在於使通式（II)化合物反應 以產生式（I)化合物
    (II) 其中 R1為氫、烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、環烷 基、環烷基烷基、齒環烷基、烷氧基、烷基氧基烷基、 鹵環烷基烷基、芳基或芳烷基； z 為氫、鹼金屬或鹼土金屬；且 A 為視情況在位置6被氟、氣、溴、曱基、三氟甲基 或三氟曱氧基取代之吡啶_2_基或吡啶_4_基或吡啶_3_ 201105660 基’或為視情況在位置6被氣或曱基取代之塔畊_3_基， 或為視情況在位置2被氣或曱基取代之吡畊_3_基或2_氣 0比畊-5-基或13·噻唑-5-基，或 為視情況被氟、氣、溴、氰基、硝基、CrC4-烧基（視情 况被氣及/或氯取代）、CrC3-炫基硫基（視情況被氟及 /或氯取代）、或crc3_烧基續醯基（視情況被氟及/ 或氣取代）取代之喊咬基、i*比Τ»坐基、0塞吩基、β坐基、 異畤唑基、1，2,4-畤二唑基、異噻唑基、^‘三唑基或 ❹ 1，2,5-嗟二β坐基，或為 Υ
    其中 χ 為_素、烷基或_烷基；且 γ 為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。 根據本發明，因此預想所欲通式（1)烯胺基羰基化 合物係使對應通式（II)化合物反應而製備。在根據本發 明反應條件及下列詳載的較佳反應條件下以高產率呈高 純度獲得所欲通式（1)烯胺基羰基化合物，由於此結果°， 根據本發明方法克服先前技藝方法的前述缺點。所欲化 合物此處係呈通常不f要對直接反應產物進行大量處理 (work-up)之純度獲得。 較佳者，刖述通式（1)及（II)所列基團A及R1 之特別好及非常特別好意義係解釋如下。 、、白A係較佳選自由6·氟。比咬_3_基、6_氣。岭3·基、卜 、'比定_3_基、6_甲基ntb咬_3_基、6_三貌甲基吼咬士基、 9 201105660 6 —鼠甲氣基吼咬_3-基、6-氯-1，4-〇荅〇井-3-基、6-曱基-1,4-塔σ井-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-曱基-1,3-噻唑-5-基、 2-氯嘧啶-5-基、2-三氟曱基嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5_氣-6-氟吼咬-3-基、5-溴^-氟11比咬-3-基、5-碘-6-氣0比啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氣吡啶-3-基、 5_溴-6-氯吡啶_3_基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶 -3-基、5-氣_6_漠 σ比σ定-3-基、5,6-二漠吼°定-3-基、5-1-6-峨比α疋-3-基、5-氣-6-^ntb^-3-基、5->臭-6-峨π比咬-3-基、 5-曱基-6-氟吡啶_3_基、5-甲基-6-氯吡啶-3·基、5-曱基-6-溴0比啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡 啶-3-基、5-二氟甲基-6-氣吡啶-3-基、5-二氟曱基-6-溴吡 咬-3-基及5-二氟甲基-6-破°比咬-3-基所組成之組群。 R係較佳選自由氫、烧基、鹵烧基、稀基、鹵稀基、 炔基、環烷基、環烷基烷基、函環烷基、齒環烷基烷基 及烷氧基烷基所組成之組群。 ζ係較佳選自由鹼金屬及氫所組成之組群。 Α係特別較佳選自由6-氟°比咬-3-基、6-氣11比咬-3-基、6-溴吡啶_3_基、6-氯-1，4-嗒畊-3-基、2-氣-1，3-噻唑-5-基、2-氣喷咬-5-基、5-氟-6-氣°比咬-3-基、5,6-二氯°比咬 -3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6->臭0比咬-3-基、5,6-二漠°比咬-3-基、5-甲基^-氯吼11定-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基及5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基所組 成之組群。 R1係特別較佳選自由曱基、乙基、丙基、乙烯基、 烯丙基、炔丙基、環丙基、烷氧基烷基、2-氟乙基、2,2-一氟乙基及2-氟環丙基所組成之組群。 201105660 f =較佳選自由氳、納及鉀所組成之組群。 3美、6= 1 :寺別較佳選自由6'氯吼啶基、6_溴°比啶 -3-基、6·乳]，井_3_基、m，3n 定 氯岭基及岭3_基所組成之組群。备心 R係非常特別較佳選自由甲基、乙基、正丙基 基、，邱基、環丙基、甲氧基乙基、2•氣^ 基及2,2·一氟乙基所組成之組群。
    Z係非常特難佳選自_及氫馳成之組群。 在本發明較佳具體實例，根據發 ，…1具有前述較佳意義之通式(11)= =義可㈣合取代基之較佳、特職佳及非常特別較 在本發明特難佳具體實例，根據發明方法中 用取代基A、Z & R1具有前述特別好意義之通式（η) ^始化合物’可驗合取絲之難、制較佳及 特別較佳意義。 、在本發明非常特別較佳具體實例中，根據發明方 法使用取代基A、z&Ri具有前述非常特別較佳意義 ^通式（II)起始化合物，可能組合取代基之較佳、特別 較佳及非常特別較佳意義。 f本發明上下文内，不論個別前述較佳、特別較佳 及非常特難佳意義，下列意義通常被歸屬於使用之個 別基團： 除非另予提及，否則欲了解術語r烷基」（呈其自 己或、且5進一步術語，例如鹵烧基、烧氧基烧基、環烧 基烷基、i環烷基烷基及芳烷基）在本發明上下文内意 201105660 義為具有1至12個碳原子可為分 烴基。CrCl2-燒基為甲基、乙基、正J支里=月、曰= 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 土美 基、u-二甲基丙基、己甲=2其甲基丁基、乙基丙 正癸其、τι ^ 已基正庚基、正辛基、正壬基、 、土 十一基及正十二基。此等烷美中，C C、J^其 為特別佳。儿基巾c「c6-絲 昤非以坦 為其佳，明確為甲基及乙基。 ’否則根據本發明欲了解術 ==進一步術語)意義為具有至少-個雙 ==其12,基’例如乙稀基、稀丙基、 =美:丁稀基、2-丁烯基、3-丁稀基、1，3- 、2_輯基、3_觸基、4_戊烯基、 基、t己^ 1_己烯基、2·己烯基、己烯基、4_己烯 =c μ其土及K己二稀基。此等中，較佳者給予為 6_烯基，特別佳者給予為c2_c4_烯基。 另予提及，否則根據本發明欲了 _胃「&1 2己或組合進-步術語）意義為具有至少-個： ==C2-C12-炔基，例如乙… 給予為c _Γ等中’較佳者給予為C3_C6_炔基’特別佳者 雙鍵Y r 4_块基。此處絲自由基亦可具有至少一個 ，非另予提及H彳根據本發· 了解術語「環烧 i」，編呈，己或組合進—步術語）意義* 環烧 ΐ辛其丙基、環了基、環戊基、環己基、環庚基及 衣土。此等中，較佳者給予為c3_c6環烷基。 除非另予提及，否則根據本發明欲了解術語「芳基」 201105660 意義=具有6至14個碳原子之芳香 除非另予提及，否則欲了船Π「—為本基。 組合根據本發明定義之=解如吾錢基」意義為 中甲自=通常經由燒基鍵結。其實例為节基、笨以; (X-甲基苄基，以苄基為特別佳。 A ^非^提及，抑欲了解術語「㈣素取代之基 團」（例如鹵烧基）意義為_化—或多次高至最大可 此的取代基數目之基團。在多重鹵化情況下，_素原子
    可為相同或不同。此處鹵素為m以，特別是 氟、氣或溴。 除非另予提及，否則目前欲了解術語「烧氧基」（呈 其自己或組合進一步術語，例如鹵烷氧基）意義為基團 0-烧基，其中術語「烧基」具有前述意義。 視情況被取代之自由基可被取代一或多次，其中在 多重取代情況下，取代基可為相同或不同。 本發明進一步提供一種式（II)化合物
    ❹ (Π)， 其中自由基A、Z及R1係如以上定義。 合成通式（Π)化合物之對應修飾衍生物可根據下 列圖示4 (例如從通式（IV) 2,4-二氧代四氫呋喃-3-羧酸 酉旨與式（III)胺開始）或根據文獻（Bertolini等人，J. Med. Chem· 1997，40 ’ 2011 至 2016，Benary，Ber.，1908， 13 201105660 41，1943.)進行： 圖示4 :
    (II) 其中基團A、z及r 1抱l ,、， R係如以上定義，R2為烷基、芳基或 方坑基。 化合物〇(n)亦可以異構物形式存在 0.
    Ν Ο
    Ν /—Α (II) 使用作為起始材料之通式（IV) 2,4-二氧代四氫呋 喃-3-羧酸酯可藉由先前技藝已知之方法製備（R. Anschmz，Ber.，1912，45，2374 ; Ε ，Ber，1912， 45 ’ 3682)。通式（ΠΙ)胺係商業可得或可藉由文獻中 已知之方法製備（參照如s Patai「The Chemistry 〇f Amino Group」’ Interscience Publishers，New York，1968 )。 如上所示，根據本發明由通式（II)化合物至通式 (I)化合物之反應係在有溶劑（稀釋劑）參與情況下進 行;谷μ彳有利地呈反應混合物保持可迅速授拌遍及全部 方法之用量使用。進行根據树明方法之適合溶劍為在 反應條件下呈惰性之所有有機溶劑。 實例包含：鹵化的烴，特別是經氣化的烴，例如四 14 201105660 氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯曱烷、二氯丁烷、 氯仿、四氯曱烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二 氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三 氯苯；醚，例如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁基 醚、大菌香醚、苯基乙基醚、環己基曱基醚、二曱醚、 二乙醚、二曱甘醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、 二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇、二曱 基醚、異丙基乙基醚、曱基第三丁基醚、四氫呋喃、曱 基四氫呋喃、二哼烷、二氯二乙基醚；甲基-THF及環氧 乙烷及/或環氧丙烷之聚醚；硝基烴，例如硝基曱烷、 硝基乙烧、硝基丙烧、石肖基苯、氯硝基苯、鄰-确基曱苯； 腈，例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苄腈、氰苯、間-氯苄腈；及亦化合物例如四氫噻吩二酮與二曱基亞砜、 四亞曱基亞砜、二丙基亞砜、苄曱基亞砜、二異丁基亞 石風、二丁基亞諷、二異戊基亞礙，礙，例如二曱基石風、 二乙基諷、二丙基石風、二丁基礙、二苯基石風、二己基石風、 曱基乙基砜、乙基丙基砜、乙基異丁基砜與五亞曱基砜； 脂族、環脂族或芳香族烴，例如戊烧、正己烧、正庚烧、 正辛烷、壬烷、例如所謂具有沸點範圍例如為40°C至250 °C成分之揮發油（white spirit )、蒔蘿烴、沸騰間距在 70°C至190°C内之輕油精（benzine)分率、環己烷、曱 基環己烧、石油醚、輕汽油（ligroin)、辛烧、苯、甲 苯、二甲苯；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、 乙酸異丁酯、及亦碳酸二曱酯、碳酸二丁酯、碳酸伸乙 酯；醯胺，例如六亞曱磷酸三醯胺、甲醯胺、Ν,Ν-二甲 基乙醯胺、Ν-曱基曱醯胺、Ν，Ν-二曱基曱醯胺、Ν,Ν-二 15 201105660 丙基甲醯胺、N，N-二丁 基己内醯胺、U·二曱、Ν-甲基料咬、Ν-甲 丞-W，6-四氫_2(ιη)-嘧啶、辛篡 鱗酮、辛基己内醯胺 Λ U ώ疋辛基 甲醯基派咬、聊-认二甲酿:甲基帅坐啉二㈣· w^ 7 _ 一甲醯基哌畊；及脂族醇，例如 甲知、乙醇、正丙醇與異㊉醇及正丁醇。 =本發^反應係較佳於選自由二姐、丁猜、丙 L 笨、曱基_THF、二氣苯、氯苯、正 η、正丁醇、乙醇、甲基第三丁級、異丙 基乙基敝其混合物敝成組群之溶射進行。
    反應亦可在有水參與情況下進行。 通式（II)化合物之反應係較佳在有布氏（B _ted) 酸參與情況下進行。 布氏酸與式（III)胺之莫耳比率可變化。布氏酸與 式（ΠΙ)胺之比率較佳處於範圍大約1〇 : 〇 6至大約1 : 1.5 ’特別是範圍大約5 : 0.9至1 : 1_2，更特別是範圍大 約2 : 1至大約1 : 1.1。 關於此點，有可能使用有機或無機布氏酸。較佳者， 使用無機酸例如磷酸（H3P04)、硫酸（H2S〇4)、氮氣 y 酸（HC1)、氫演酸（HB〇、氫氟酸（HF)或硫酸氫卸 (KHSO4)。個別酸此處可呈無水形式或呈含水形式使 用，例如為85%強度磷酸或37%強度氫氯酸，亦即尤其 呈酸係商業可得之形式。適合有機酸實例為三氟乙酸、 乙酸、曱烷磺酸及對曱苯磺酸。前述酸中’較佳者特別 給予為鱗酸、硫酸、硫酸氫斜及三氟乙酸。 製備通式Ο)化合物之反應通常可在低大氣 (subatmospheric )壓力下、在大氣壓力下或在超大氣 16 201105660 (零論〇Spherie) M力下進行。使用之溫度可取決於 使用的受質而同樣地變化，且對熟習技藝人士通過例行 實驗容易查明。例如’料通式⑴化合物之反應可於 溫度20至20(TC (較佳20至l5(rc)進行。 在反應結束時，反應之水可藉由蒸顧若干溶劑為共 沸液而移除。在高沸騰溶劑情況下，此可在低大氣壓力 下發生。通過此操作，通常完成定量轉化。
    若反應係於溶劑中進行，在反應末端後藉由蒸館可 移除溶劑。此可在大氣壓力或減壓於室溫或升溫下發生。 單離通式（I)所欲化合物亦可例如藉由結晶發生。 本發明係參考以下實施例闡明，但實施例不應以限 制本發明的方式解釋。 【實施方式】 實施例1 :製備4-[[(6-氣吡啶：基）曱基](2,2-二氟乙基) 胺基]呋喃-2(5H)-酮 在室溫，將0.5g硫酸氫鉀添加於氣吡啶 -3-基）曱基]-N-(2,2-二氟乙基羥基氧代_2,5_二氫呋 喃-3-羧醯胺於50ml 丁腈之®浮液中。使混合物於回流 下加熱5小時。然後冷卻至室温並以30ml水洗滌。在真 空内移除溶劑。此產生lg 氯°比咬-3-基）甲基](2,2_ 二氟乙基)胺基]呋喃-2(5H)-酮（此對應77%產率）。 1H-NMR(CDC13, 298Κ)δ： 3.53(td, 2H) >4.52(s,2H) ^ 4.82 (s,2H) >4.83(s, 1H) >5.96(tt, 1H) »7.37(d, 1H) ，7.55 (dd，1H) ，8.27 (山 1H) 實施例2:製備Ν·[(6·氣吡啶-3-基）甲基】-N_(2,2-二氟乙 基)-4·經基-2-氧代_2,5·二氫吱痛各叛酿胺 17 201105660 將l〇g 4-羥基-2-氧代-2,5-二氫呋喃-3-羧酸曱酯最 初導入lllg 丁猜中並與5g N-[(6 -氣ntb σ定-3-基）曱基]-2,2-二氟乙胺摻混。使溶液於65°C加熱3小時。接著以300ml 水萃取溶液，然後以300ml 5%強度氫氯酸溶液洗滌。在 硫酸鎂上乾燥有機相，在真空内移除溶劑。針對純化， 由異丙醇進行再結晶。 NMR(CD3CN) ： lH(s, 8.19ppm) ； lH(d, 7.63 ppm)； 1H ( d, 7.24 ppm ) ； 1H ( t, 6.09 ppm ) ； 2H ( s, 4.62 ppm )； 2H ( s, 3.98 ppm) ； 2H ( m, 3.62 ppm) 18 201105660 發明專利說明書 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請
    ^pc分類： ※申請案號： ※申請曰： 一、發明名稱：（中文/英文） 新穎之製備烯胺基羰基化合物之方法 NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENAMINOCARBONYL COMPOUNDS 〇 二、中文發明摘要： 本發明有關一種製備式（i)烯胺基羰基化合物之 方法
    其中式（II)化合物
    (Π) 在有布氏（Br0nsted)酸存在下反應以產生式（I)化合 物’且A、R1及Z係如敘述中之定義，及亦有關根據發 明方法所使用之對應起始化合物。 1 201105660 三、英文發明摘要： The present invention relates to a process for the preparation of enaminocarbonyl compounds of the formula (I)
    (I)， where compounds of the formula (II)
    (II) are reacted in the presence of a Bronsted acid to give compounds of the formula (I), and A, R1 and Z are as defined in the description, and also corresponding starting compounds which are used in the process according to the invention. (I)， 201105660 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式（I)化合物之方法
    特徵在於式（II)化合物
    (II) 在有布氏（Bmnsted)酸存在下反應以產生式（I)化 合物， 其中 R1 為氫、烷基、ifi烷基、烯基、鹵烯基、炔基、 環烧基、環烧基烧基、函環燒基、烧氧基、烧基氧基 烷基、鹵環烷基烷基或芳烷基； Z 為氫、驗金屬或驗土金屬；且 A 為視情況在位置6被I、氯、>臭、曱基、三氟 曱基或三氟曱氧基取代之吡啶-2-基或吼啶-4-基或吼 啶-3-基，或為視情況在位置6被氯或甲基取代之嗒 畊-3-基，或為視情況在位置2被氣或甲基取代之吡 畊-3-基或2-氣吼畊-5-基或1，3-噻唑-5-基，或 為視情況被氣、氯、>臭、氣基、确基、Ci-C4-炫基（視 情況被氟及/或氯取代）、CVC3-烷基硫基（視情況被 氟及/或氣取代）、或crc3-烷基磺醯基（視情況被 19 201105660 氟及/或氣取代）取代之嘧啶基、吡唑基、噻吩基、 啐唑基、異崎唑基、^嘮二唑基、 三唾基或⑶·嗟二錢，或為 塞坐基】，2,
    其中 χ 為函素、烷基或鹵烷基；且 υ 為_素、烷基、齒烷基、_烷氧基、疊氮基或 氰基。 2. 根據申料職圍第1項之方法，特徵在於布氏酸係€ 選自 H3P〇4、h2S04、Ha、HBr、HF、KHS04、三氟 乙酸、乙酸、甲烷磺酸及對甲笨磺酸。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中 R 為氫、Cl·12-烷基、Cl-12-鹵烷基、C2_12-烯基、 c2-12- i烯基、C212_炔基、(^^環烷基、環烷基Cn 烷基、Cw齒環烷基、Cn]2_烷氧基、丨2_烷基氧基烷 基、c3_8-_環烷基Ci ]2_烷基或C614_芳基Ci ]2—烷基； z 為氫、鹼金屬或鹼土金屬；且 A 為視情況在位置0被氟、氣、溴、甲基、三氟 甲基或二氟甲氧基取代之吡啶-2-基或吡啶-4-基或吡 疋-3-基，或為視情況在位置6被氣或曱基取代之。荅 井-3-基，或為視情況在位置2被氯或曱基取代之吡 畊-3-基或2-氯吨畊_5_基或it噻唑_5_基，或 為視情況被氟、氯、漠、氰基、硝基、C「C4_燒基（視 情況被氟及/或氣取代）、Ci_c3_烷基硫基（視情況被 20 201105660 ，及/或氯取代）、或Q-cv燒基俩基（視情況被 氣及/或氣取代）取代之•基、㈣基、嗟吩基、 V坐基、異十圭基、W-今二唾基、異嗟唾基、⑶· —唾基或1，2,5-嘆二唑基，或為 Υ
    演 '蛾 '氟' C!…、斗、ρ _ 1-12烷基或CM2-鹵烷基 為氣 再中 X
    且 Y 為氯、溴、碘、氟、C!〗广焓其4 r , ^ r ^ 12况基或Ci_12-鹵烧基、 鹵烷氧基、疊氮基或氰基。 4.:艮據申請專利範圍第…項之方法，其中 為6-氟吡啶_3_基、6-氣吡咬_3 基、 x ^ ^ . 0 ，塞°坐-5-基、2-氣嘧咬 暴 5-氟-6-氣〇比咬-3-基、5 6 -容 知I ,ty~—氣吼咬-3-基、5-淳 '乳吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡交_3其 、 基、5,6_二漠吼咬冬基、5_甲_基、5-亂_6-心比料 碘口比啶_3_基或5_ 1 f Λ 土比咬·3_基、5_氯冬 —0基_6_氣〇比唆_3基； 為甲基、乙基、丙基、？、法 基、環丙基、烧氧基烧基、2_氟乙\基、，稀丙基、炔丙 2-氟環丙基；且 A乙基、2,2-二氟乙基或 y 、 為納、或氮。 據中請專利範圍第1或4^^， 為6-氣吡啶_3_基、心溴 σ井-3-其、？备ί。办， 、疋-3-基、6-氟-14-口艾 、2-虱-ΐ，3_ 噻唑 _5_ 基 知 ，。 齓-6-氯吡啶-3-基或5_ 21 201105660 K .. 氟-6-溴吼咬-3-基； 為甲基、乙基、正丙基、正丙-2-稀基、正丙_2 炔基、環丙基、甲氧基乙基、2_氣乙基或2,2_二氣乙基 乙 砀閉驭氫。 6.根據申請專利範圍第丨至5項巾任—項之方法，特德 在於反應係於選自由m、丙腈、乙腈、 DME、甲苯、甲基_THF、二氣苯、氣苯、正庚烧、異
    丁醇、正丁醇、乙醇、甲基第三丁基驗、異丙基乙基 醚及其混合物所組成組群之溶劑中進行。 7^據申請專_圍第項中任—項之方法，特徵 在於反應係於溫度範圍20。(：至15(rc進行。 8. —種式（II)化合物
    其中基團A、Z及R1 一項定義。 (II)， 係如申請專利範圍第
    1至5項任 22 201105660 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    3
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