TWI402245B - 經由亞胺氫化作用製備２，２－二氟乙胺衍生物之方法 - Google Patents

經由亞胺氫化作用製備２，２－二氟乙胺衍生物之方法 Download PDF

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Description

經由亞胺氫化作用製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法
本發明關於一種從2,2-二氟乙亞胺衍生物製備出2,2-二氟乙胺衍生物之方法。本發明另提供在依據本發明之方法中被使用作為起始化合物的2,2-二氟乙亞胺衍生物、彼等之製備方法以及彼等在製備2,2-二氟乙胺衍生物上之用途。
2,2-二氟乙胺衍生物是用以製備活性農業化學組份的重要中間體。舉例而言，適當的2,2-二氟乙胺衍生物可供用作為具殺蟲活性之烯胺羰基化合物，例如4-胺基丁-2-烯酸內酯化合物。含有2,2-二氟乙胺基單元的烯胺羰基化合物已揭露於諸如國際專利申請案WO 2007/115644和WO 2007/115646中。
WO 2007/115644揭露，諸如下式(IIIa)化合物之2,2-二氟乙胺衍生物可藉由利用式(IIa)之經任擇取代之氯甲基吡啶將式(Ia)之胺予以烷基化而製備出(DE 10 2006 015 467A之流程1；請參照起始化合物之製備；式(III)化合物；III-1：N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙基-1-胺)。
流程1：
此一程序的一個缺點在於，因氮原子所可能發生的多重烷基化而造成53%的低產率。此一比例的多重烷基化僅能經由運用過量的胺來降低，但這在使用高成本之胺的時候是不經濟的。
基於此一先前技術，本發明之一個目的在於提供一種在實施上較為簡單且不昂貴的方法，以製備出2,2-二氟乙胺衍生物。可藉由此種所欲方法所得到的2,2-二氟乙胺衍生物係較佳為以高產率及高純度製得。特定言之，所希望的方法應能夠在不需進行複雜的純化方法之下獲得所欲標的化合物。
此一目的係藉由一種用以製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法來達成。
依據本發明之方法的特徵在於，依據下述流程2，令具有通式(IV)之2,2-二氟乙亞胺衍生物氫化成為具有通式(III)的對應標的化合物：
本發明因而思及，藉由氫化通式(IV)之對應2,2-二氟乙亞胺衍生物而製備出通式(III)之所欲2,2-二氟乙胺衍生物。具有通式(III)的所欲2,2-二氟乙胺衍生物係在創新之反應條件以及較佳之反應條件下獲得，這些反應條件被詳述於後且具有良好的產率及高純度，以致於依據本發明之方法得以克服前述缺點。一般而言，所欲化合物所獲取的純度使得延伸性地操作直接反應產物成為不必要。相較於依據流程1將胺予以烷基化的習知方法，依據本發明之方法可改善產率。再者，由於不發生多重烷基化反應，本發明之方法所製得之所欲標的化合物達到更高的純度。
就本發明而言，衍生物係指從相關有機基本結構(單元)所衍生出來的一種類似結構，亦即，2,2-二氟乙胺衍生物被理解為意指一種諸如包括有一個2,2-二氟乙胺單元的化合物。
在前述通式(III)和(IV)中，A基團係被界定如下：吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任擇地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所6-取代的吡啶-3-基，或任擇地被氯或甲基所6-取代的嗒-3-基，或吡-3-基，或2-氯吡-5-基，抑或任擇地被氯或甲基所2-取代的1,3-噻唑-5-基，或是任擇地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1 -C4 -烷基(任擇地被氟及/或氯所取代)、C1 -C3 -烷基硫基(任擇地被氟及/或氯所取代)或C1 -C3 -烷基磺醯基(任擇地被氟及/或氯所取代)所取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基，或是
其中X　為鹵素、烷基或鹵烷基，以及Y　為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。
前述通式(III)和(IV)中所示A基團的較佳、特佳和極佳定義係闡述於後。
A　較佳為選自於由下列所構成之群組中：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、6-甲基-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基噻啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基以及5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
A　更佳為選自於由下列所構成之群組中：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基以及5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
A　最佳為選自於由下列所構成之群組中：6-氯吡啶-3-基、6-溴吡吡-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基以及5-氟-6-溴吡啶-3-基。
就本發明而言，「烷基」此用語係單獨地抑或與諸如鹵烷基等其他用語共同組合地被理解為意指一種具有1至12個碳原子且可為分支或不分支的飽和脂族烴基。C1 -C12 -烷基基團的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。在這些烷基基團當中，C1 -C6 -烷基基團為特佳者。尤以C1 -C4 -烷基基團為佳。
依據本發明，「芳基」此用語被理解為意指一種具有6至14個碳原子的芳族基團，較佳者為苯基。
「芳烷基」此用語被理解為意指一種由依據本發明所界定之「芳基」和「烷基」所構成之組合，該基團通常經由該烷基來形成鍵結；其實例為苄基、苯基乙基或α-甲基苄基，較佳者為苄基。
就本發明而言，諸如鹵烷基等經鹵素取代的基團被理解為意指經一次或多次鹵化乃至鹵化程度最高為最大可能取代基數目的基團。在多重鹵化作用的態樣中，鹵素原子可為相同或相異。鹵素代表氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。
就本發明而言，「烷氧基」此用語係單獨地抑或與諸如鹵烷氧基等其他用語共同組合地被理解為意指一種O-烷基基團，其中「烷基」此用語係如前所界定者。
經任擇取代之基團可經歷單次或多次取代，其中在多重取代的態樣中，取代基可為相同或相異。
可利用熟習本項技術人士所知悉的還原劑將具有通式(IV)之2,2-二氟乙亞胺衍生物氫化成為具有通式(III)的對應胺。例如，可以利用下列化合物來進行還原反應：-錯合型氫化物，-非錯合型金屬或半金屬氫化物，-Na/EtOH，或是-藉由催化性氫化作用。
錯合型氫化物係總括性地理解為意指含有至少一個氫陰離子配位體的帶電荷金屬錯合物。其實例為四氫化鋰鋁(LiAlH4 )、LiAlH(O-三級丁基)3 、LiAlH(O-甲基)3 、NaAlEt2 H2 、硼氫化鈉(NaBH4 )等。非錯合型金屬或半金屬氫化物的實例為AlH3 、DIBAL-H(AlH(異丁基)2 )等。在這些當中，以運用硼氫化鈉(NaBH4 )為佳。運用錯合型氫化物抑或非錯合型金屬或半金屬氫化物的反應可在減壓下、常壓下或高壓下以及於-30℃至150℃且較佳為-10℃至60℃的溫度下進行。
當運用催化性氫化作用來還原通式(IV)化合物時，所使用的觸媒可為任何所欲之氫化觸媒。適用的觸媒係在任何所欲之習用無機擔體上任擇地含有一或多種週期表第8-10族金屬。適用觸媒的例子包括諸如釕觸媒、鈀觸媒、鉑觸媒、銠觸媒等貴金屬觸媒、雷氏鎳觸媒(Raney nickel catalyst)和林德勒氏觸媒(Lindlar catalyst)。除了這些異質觸媒以外，亦可運用韋氏觸媒(Wilkinson catalyst)等同質觸媒來進行氫化作用。相關觸媒亦可呈具擔體之形式來使用，例如被施加至碳(非活性或活性碳)、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯或二氧化鈦。相關觸媒本身係為熟習本項技術人士所知悉。特佳者為雷氏鎳觸媒。
催化性氫化作用可在高壓下於一蒸氣釜內進行或在常壓下於一氫氣氛圍內進行。該氫氣氛圍可另包含氬或氮等惰性氣體。催化性氫化作用較佳為在10℃至60℃的溫度下進行，更佳為在20℃至40℃下。氫氣壓力通常為0.1至50巴，較佳為0.1至30巴。
氫化亞胺所使用的其他試劑和氫化條件敘述於Harada,in Patai,“The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond”，第276至293頁；以及Ryländer,“Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals”，第291至303頁，Academic Press,New York,1967等公開文獻中。
一般而言，在溶劑(稀釋劑)的存在下以本發明之方法來氫化亞胺是有利的。溶劑係以一可使得反應混合物在整個還原程序中均能有效率地被攪拌的用量來有利地使用。可供用於依據本發明之方法的溶劑包括在反應條件下呈惰性的所有有機溶劑，所使用的溶劑種類係依據還原反應所進行的方式而定，亦即，特定言之，依據還原劑之種類而定。
實例包括：鹵化烴，特別是氯化烴，諸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類，諸如乙丙醚、甲基三級丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己甲醚、甲醚、乙醚、二甲基乙二醇(dimethylglycol)、苯醚、丙醚、異丙醚、正丁醚、異丁醚、異戊醚、伸乙基乙二醇甲醚(ethylene glycol dimethyl ether)、異丙乙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二烷、二氯二乙醚以及環氧乙烷及/或環氧丙烷的聚醚；胺類，諸如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三丁基-胺、N -甲基嗎啉、吡啶、經烷基化之吡啶和四亞甲二胺；脂族、環脂族或芳族烴，諸如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷以及可為氟和氯原子所取代之技術用烴，諸如二氯甲烷(methylene chloride)、二氯甲烷(dichloromethane)、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如所謂的礦油精包含沸點位於諸如40℃至250℃之範圍內的成份、異丙基甲苯、位於70℃至190℃之沸點範圍內的石油餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油(ligroin)、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯類，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯，以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亞乙酯；以及脂族醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇和正丁醇。
在前述溶劑當中，以醇類為佳，特別是甲醇和乙醇，且尤以甲醇特佳。
本案創新反應中所使用的溶劑用量可在廣泛範圍內變化。一般而言，以各例中所使用的通式(IV)2,2-二氟乙亞胺為基準，溶劑的用量係使用位於1至50倍之範圍內的溶劑用量，較佳為2至40倍的溶劑用量，特別是2至30倍的溶劑用量。
特佳者為由硼氫化鈉(NaBH4 )作為氫化劑與醇(特別是甲醇)作為溶劑所構成的組合。
特別是，本案創新反應可利用此種包含有硼氫化鈉(NaBH4 )和甲醇的系統而進行如下：首先將亞胺饋入醇中，並於施加冷卻下將硼氫化鈉分批加入。隨後，在30℃至50℃的溫度下將混合物予以攪拌，接著以醇之用量為基準，添加約1至3當量之水。接著利用一有機溶劑以習用方式進行萃取。
氫化反應通常是在亞胺基團被氫化成為一飽和基團但同時分子內所存在的其他官能基維持不變的反應條件下(壓力、溫度、化學計量等)進行。
經氫化之亞胺的檢驗(純化)及單離可藉由諸如結晶及/或蒸餾來實現。
此外，如前述方法中所揭露者，本發明亦關於通式(IV)化合物在製備通式(III)化合物上之用途。
本案創新反應所需要的通式(IV)化合物可藉由令具有通式(VI)之醛
其中A係如前所界定者與2,2-二氟乙胺進行反應，以得到通式(IV)化合物
並加以濃縮。
此一反應中所需要的2,2-二氟乙胺係在商業上可購得或是可藉由文獻所載方法製備出來(J. Medicinal Chemistry(1989),32(5),957-961)。
式(VI)之醛係在商業上可購得或是可藉由文獻所載方法製備出來(請參見諸如6-甲基菸鹼醛：EP 0 104 876A2；2-氯-吡-5-甲醛：DE 3314196 A1)。
任擇地，可以將一種酸添加至反應中作為一催化劑，以得到通式(IV)化合物。該酸之實例為乙酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸。較佳為運用乙酸。
當使用此種催化劑時，彼等之用量係以所使用的2,2-二氟乙胺為基準而可為0.01至10重量%。
在本發明之一較佳具體例中，2,2-二氟乙胺係以鹽之形式來運用。此可免除或減少路易士酸之添加。可供使用之鹽包括諸如氫氯酸鹽、乙酸鹽或硫酸鹽。
此外，通式(IV)化合物的製備反應亦可以下列方式來進行：藉由濃縮作用將胺與醛之反應所生成的水從反應混合物中移除。此可以經由諸如運用硫酸鈉、硫酸鎂或分子篩等水結合劑，或是經由運用一水分離裝置來達成。
通式(IV)化合物的製備反應一般可在減壓、常壓或高壓下進行。所使用的溫度同樣地依所運用之材料而有所變化，且可為熟習本項技術人士藉由例行試驗而容易地決定。例如，通式(IV)化合物的製備反應可於一為-20至200℃且較佳為10至100℃之溫度下進行。特佳為令該反應在常壓以及10至100℃之溫度下進行。
此外，通式(IV)亞胺的製備反應亦可在溶劑(稀釋劑)的存在下進行。同樣地，在此一程序中，溶劑係較佳為以可使得反應混合物在整個程序中均能有效率地被攪拌的用量來使用。可供用於進行本發明之方法從而製備出通式(IV)之2,2-二氟乙亞胺衍生物的溶劑包括在反應條件下呈惰性的所有有機溶劑。
實例包括：鹵化烴，特別是氯化烴，諸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；醚類，諸如乙丙醚、甲基三級丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己甲醚、甲醚、乙醚、二甲基乙二醇、苯醚、丙醚、異丙醚、正丁醚、異丁醚、異戊醚、伸乙基乙二醇甲醚、異丙乙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、二烷、二氯二乙醚以及環氧乙烷及/或環氧丙烷的聚醚；硝基烴，諸如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、鄰-硝基甲苯；腈類，諸如乙腈、甲基氰(methyl nitrile)、丙腈、丁腈、異丁腈、苯甲腈、苯腈、間-氯苯甲腈，以及諸如四氫噻吩二氧化物和二甲亞碸、四亞甲基亞碸、二丙亞碸、苯甲基甲基亞碸、二異丁亞碸、二丁亞碸、二異戊亞碸等化合物；碸類，諸如二甲碸、二乙碸、二丙碸、二丁碸、二苯碸、二己碸、甲基乙基碸、乙基丙基碸、乙基異丁基碸和五亞甲碸；脂族、環脂族或芳族烴，諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷以及可為氟和氯原子所取代之技術用烴，諸如二氯甲烷(methylene chloride)、二氯甲烷(dichloromethane)、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如所謂的礦油精包含沸點位於諸如40℃至250℃之範圍內的成份、異丙基甲苯、位於70℃至190℃之沸點範圍內的石油餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯和二甲苯。在上述溶劑當中，以二甲苯、氯苯、環己烷和甲苯為特佳者。
在另一具體例中，胺與醛亦可以其本體來進行反應。
若該反應在一溶劑內進行，則該溶劑可藉由在反應終了後進行蒸餾而除去。此可在常壓或減壓下、在室溫或高溫下完成。混合物亦可被直接地移轉進入氫化反應，其基於成本考量特別有利。在依據本發明方法的此一具體例中，2,2-二氟乙胺衍生物的操作可被免除。
此外，本發明另提供在通式(III)標的化合物之製備方法中供用作為中間體的通式(IV)化合物：
在這些中間體中，取代基A係總括性地界定如下：吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任擇地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所6-取代的吡啶-3-基，或任擇地被氯或甲基所6-取代的嗒-3-基，或吡-3-基，或2-氯吡啶-5-基，抑或任擇地被氯或甲基所2-取代的1，3-噻唑-5-基，或是任擇地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1 -C4 -烷基(任擇地被氟及/或氯所取代)、C1 -C3 -烷基硫基(任擇地被氟及/或氯所取代)或C1 -C3 -烷基磺醯基(任擇地被氟及/或氯所取代)所取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基,或是
其中X　為鹵素、烷基或鹵烷基,以及Y　為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。
前述通式(III)和(IV)中所示A基團的較佳、特佳和極佳取代基及範圍係闡述於後。
A　較佳為選自於由下列所構成之群組中：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、6-甲基-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基以及5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
A　更佳為選自於由下列所構成之群組中：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基以及5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
A　最佳為選自於由下列所構成之群組中：6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基以及5-氟-6-溴吡啶-3-基。
通式(IV)化合物可供用作為製備通式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物的反應物。
從得自於本發明方法的通式(III)化合物，可以製備出具有殺蟲活性的烯胺羰基化合物，該烯胺羰基化合物含有2,2-二氟乙胺基單元且被敘述於諸如國際專利申請案WO 2007/115644和WO 2007/115646中。
基於此一目的，通式(III)化合物
可諸如藉由與季酮酸或其衍生物進行反應而在二級胺之氮處被烯基化。相關反應詳述於DE 10 2006 015 467的流程I中，且直接獲致具有殺蟲活性的烯胺羰基化合物。
本發明藉由後續實例來詳細闡述，然而，這些實例不應以限制性的方式來加以解讀。
 製備例 實例1
在室溫下，將41.8克之2,2-二氟乙胺加入一由74.34克之6-氯吡啶-3-甲醛配於46克甲苯內所構成的溶液中。在室溫下，將反應混合物予以攪拌2小時。隨後，添加120克之無水硫酸鎂，並在50℃下，將混合物再攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫並加以過濾，並以甲苯洗滌過濾殘留物。在減壓下移除溶劑，得到100.2克之N-[(6-氯吡啶-3-基)亞甲基)]-2,2-二氟乙胺，純度為95.5%(此相當於94%之產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,298 K)δ:4.05 m(2H),6.5 t(1H,CHF2 ),7.63 d(1H),8.20 d(1H),8.56 s(1H),8.75 d(1H)
實例2
將5克的雷氏鎳觸媒加入一由74克之N-[(6-氯吡啶-3-基)亞甲基)]-2,2-二氟乙胺(得自於實例1)配於343克乙醇所構成的溶液中，並於室溫下，利用20巴之氫氣來進行氫化作用，歷時24小時。將觸媒濾除，以100ml乙醇洗滌殘液，並在減壓下移除溶劑。得到71.4克之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)]-2,2-二氟乙胺，純度為95%(此相當於94%之產率)。
NMR(d-DMSO):1H(s,8.35ppm);1H(dd,7.8ppm);1H(d,7.46ppm);2H(s,3.8ppm);2H(td,2.9ppm)
實例3
將1.1克的硼氫化鈉分批加入一由5克之N-[(6-氯吡啶-3-基)亞甲基)]-2,2-二氟乙胺配於23克乙醇所構成的溶液中,並於室溫下攪拌混合物。隨後，將混合物短暫地加熱至50℃,接著將之傾入於100ml的水中。以每次100ml之二氯甲烷萃取混合物二次,並在減壓下將經併合之有機相予以濃縮。得到4.5克之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基)]-2,2-二氟乙胺,純度為93%(此相當於86%之產率)。
NMR數據：參見實例2

Claims (6)

  1. 一種用以製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法，其特徵在於，令通式(IV)之2,2-二氟乙亞胺衍生物氫化成為具有通式 其中該通式(III)和(IV)中之A基團被界定如下：吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任擇地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所6-取代的吡啶-3-基，或任擇地被氯或甲基所6-取代的嗒-3-基，或吡-3-基，或2-氯吡-5-基，抑或任擇地被氯或甲基所2-取代的1,3-噻唑-5-基，或是任擇地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1 -C4 -烷基(任擇地被氟及/或氯所取代)、C1 -C3 -烷基硫基(任擇地被氟及/或氯所取代)或C1 -C3 -烷基磺醯基(任擇地被氟及/或氯所取代)所取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基，或是 其中X　為鹵素、烷基或鹵烷基，以及Y　為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於，該氫化反應係利用錯合型氫化物、非錯合型金屬或半金屬氫化物、Na/EtOH或是藉由催化性氫化作用來進行。
  3. 一種用以製備通式(IV)之化合物的方法 其特徵在於，令具有通式(VI)之醛與2,2-二氟乙胺進行反應 其中A係如申請專利範圍第1項中所界定者。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於，依據申請專利範圍第3項之方法所獲得的通式(IV)化合物被使用作為起始化合物。
  5. 一種通式(IV)之化合物 其中該A基團被界定如下：吡啶-2-基或吡啶-4-基，或任擇地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所6-取代的吡啶-3-基，或任擇地被氯或甲基所6-取代的嗒-3-基，或吡-3-基，或2-氯吡-5-基，抑或任擇地被氯或甲基所2-取代的1,3-噻唑-5-基，或是任擇地被氟、氯、溴、氰基、硝基、C1 -C4 -烷基(任擇地被氟及/或氯所取代)、C1 -C3 -烷基硫基(任擇地被氟及/或氯所取代)或C1 -C3 -烷基磺醯基(任擇地被氟及/或氯所取代)所取代的嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基，或是 其中X　為鹵素、烷基或鹵烷基，以及Y　為鹵素、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、疊氮基或氰基。
  6. 一種如申請專利範圍第5項之通式(IV)之化合物的用途，其係藉由如申請專利範圍第1或2項之方法來製備出通式(III)之化合物。
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