KR20140005994A - 2,2-디플루오로-1-클로로에탄으로부터 출발하는 2,2-디플루오로에틸아민의 제조 방법 - Google Patents

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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 2,2-디플루오로-1-클로로에탄을 산 스캐빈져의 존재 하에 화학식 II의 이미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하고 (화학식 II 및 III에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리를 형성함), 화학식 III의 화합물을 산, 염기 또는 히드라진과 반응시켜 2,2-디플루오로에틸아민을 절단해내는 것을 포함하는, 2,2-디플루오로에틸아민의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00025

<화학식 III>

Description

2,2-디플루오로-1-클로로에탄으로부터 출발하는 2,2-디플루오로에틸아민의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING 2,2-DIFLUOROETHYLAMINE STARTING FROM 2,2-DIFLUORO-1-CHLOROETHANE}
본 발명은 2,2-디플루오로-1-클로로에탄으로부터 출발하여 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화합물 2,2-디플루오로에틸아민은 활성 물질의 제조에 중요한 중간체이다. 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하기 위한 여러 가지 방법이 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Schwartz et al., Chem. Zentralblatt, Volume 75, 1904, pages 944-945] 및 [Dickey et al., Industrial and Engineering Chemistry, 1956, No. 2, 209-213]). 공지된 방법은 수율은 아주 낮으면서 반응 시간이 매우 길거나 반응 혼합물이 매우 부식성이라는 단점이 있으며, 이러한 이유로 공지된 방법은 상업화하기에 부적절하다.
2,2-디플루오로에틸아민을 제조하기 위한 공지된 방법으로부터 출발하여, 현재의 관심사는 2,2-디플루오로에틸아민을 어떻게 간편하고 저렴한 방법으로 제조할 수 있는지의 문제이다. 본 발명자들은 이미드 중간체를 먼저 제조한 다음 절단시켜 2,2-디플루오로에틸아민을 특히 유리하게 제조할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 주제는 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하기 위한 방법으로서,
단계 (i): 화학식 I의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄을 산 스캐빈져, 특히 염기의 존재 하에 화학식 II의 이미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계; 및
단계 (ii): 화학식 III의 화합물을 산, 염기 또는 히드라진과 반응시켜 2,2-디플루오로에틸아민을 절단해내는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 화학식 II 및 III에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-C12-알킬에 의해 임의로 치환되는 6-원 고리를 형성한다.
단계 (i)에서 사용되는 화학식 II의 이미드는 또한 염으로서 존재할 수 있다. 그러한 염은 일부의 경우에는 상업적으로 입수할 수 있다 (예를 들어, 프탈이미드의 칼륨 염). 본 발명에 따른 방법에 염으로 사용되기 전에, 화학식 II의 이미드를 적절한 염기와 반응시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기는 당업자에 공지되어 있거나, 본 명세서에서 산 스캐빈져로 언급되는 염기를 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서, R1 및 R2가 각각 수소이거나 (즉, 숙신이미드) 또는 R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 6-원 방향족 고리를 형성하는 (즉, 프탈이미드) 화학식 II의 화합물을 사용되는 것이 바람직하다. 화학식 II의 화합물로서 숙신이미드가 사용되는 경우, 단계 (i)에서 화학식 III-a의 화합물이 수득되며, 이 화합물은 신규하다. 화학식 II의 화합물로서 프탈이미드가 사용되는 경우, 단계 (i)에서 화학식 III-b의 화합물이 수득된다.
<화학식 III-a>
Figure pct00004
<화학식 III-b>
Figure pct00005
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
<반응식>
Figure pct00006
2,2-디플루오로-1-할로에탄 화합물은 염기성 조건 하에 반응하여 HCl, HBr 또는 HI가 제거되면서 비닐리덴 플루오라이드를 생성하고 따라서 단계 (i)에서의 반응에는 이용될 수 없다고 문헌 [Chemistry of Organofluorine Compounds (1976), 2nd edition, pp. 489-490] 및 [Houben Weyl, E 10b/2, pp. 92-98]으로부터 공지되어 있지만; 또한 2,2-디플루오로에틸아민은 매우 반응성이며, 따라서 수득된 화학식 III의 이미드가 본 발명에 따른 단계 (i)의 반응 조건 하에 추가로 반응할 것이 문헌 [J. Org. Chem., 2007, 72 (22), p. 8569]으로부터 공지되어 있지만, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식 III의 이미드가 우수한 수율과 순도로 수득된다는 것을 알아냈다. 따라서, 대대적인 정제는 필요하지 않다. 결과적으로, 표적 화합물인 2,2-디플루오로에틸아민이 단계 (i)에서 사용된 출발 물질을 기준으로 하여 매우 우수한 수율로 수득된다.
또한, 놀라운 것은 단계 (i)에서 사용되는 2,2-디플루오로-1-클로로에탄이 매우 잘 또한 90%를 초과하는 수율로 화학식 III의 이미드로 전환될 수 있다는 것이다. 엄밀하게 말해서, 클로로알칸은 브로모- 또는 아이오도알칸 만큼 반응성이지는 않은 것으로 알려져 있으므로, 이미드, 특히 치환 또는 비치환된 프탈이미드와는 매우 효율적으로 반응하지는 않을 것이다.
N-(2,2-디플루오로에틸)프탈이미드 (화학식 III-b의 화합물에 해당)의 제조를 위하여 2,2-디플루오로-1-브로모에탄을 사용하는 것은 공지되어 있으며, 문헌 [Evans, R., Milani, V., Hafner, L. S. and Skolnik, Sol. in Journal of Organic Chemistry (1958), 23, pp. 1077-1078]에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 2,2-디플루오로-1-브로모에탄은 칼륨 프탈이미드와 DMF 중 210℃에서 반응되며, N-(2,2-디플루오로에틸)프탈이미드가 수율 47%로 얻어진다.
에반스 (Evans) 등에 의해 기재된 N-(2,2-디플루오로에틸)프탈이미드의 제조 방법은 단점이 있는데, 첫째, 반응은 매우 고온에서 수행되어야 하며, 둘째, 수율이 겨우 47%라는 점이다. 이 방법은 또한 마찬가지로 바람직하지 못한 물질 균형을 나타내는데, 반응에서 사용된 2,2-디플루오로-1-브로모에탄의 대략 50 질량%가 고분자량의 브로민 때문에 손실되기 때문이다.
"물질 균형"이란 일반적으로 유형에 따라서 생산 시스템의 물질 투입량과 물질 배출량을 순서대로 비교하는 것을 의미한다. 물질 균형이 우수한 경우, 투입량 (질량)은 배출량 (질량)과 같다.
본 발명에 따른 반응에 2,2-디플루오로-1-클로로에탄을 사용함으로써 반응이 보다 나은 물질 균형을 이루게한다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나, 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, "알킬"이란 독립적으로, 또는 본 발명에 따른 촉매와 관련하여 언급된 바와 같이 다른 용어와 조합되어, 예컨대, 테트라알킬암모늄 브로마이드, 테트라알킬암모늄 아이오다이드 또는 테트라알킬포스포늄 할라이드에서, 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄, 즉, C1-C12-알킬, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 쇄, 즉, C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 쇄, 즉, C1-C4-알킬을 의미한다. 그러한 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이다. 알킬은 적절한 치환기, 예를 들어, 할로겐으로 치환될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, "아릴" 또는 "6-원 방향족 고리"는 페닐 고리를 이른다.
달리 언급이 없는 한, "할로겐" 또는 "hal"이란 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
단계 (i)에서 화학식 I의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄을 화학식 II의 이미드와 반응시키는 것은 순수하게, 즉, 용매를 첨가하지 않고서, 또는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 (i)에서 용매가 반응 혼합물에 첨가되는 경우, 반응 혼합물을 전체 과정을 통하여 충분히 교반할 수 있는 상태로 유지하는 양으로 첨가되는 것이 바람직하다. 용매는 사용되는 2,2-디플루오로-1-클로로에탄의 부피를 기준으로 하여, 유리하게는 1 내지 50배, 바람직하게는 2 내지 40배, 특히 바람직하게는 2 내지 20배의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. "용매"란 본 발명에 따라서 순수한 용매의 혼합물을 의미하는 것으로도 이해된다.
반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매가 적절한 용매이다. 본 발명에 따라 적절한 용매는 특히 에테르 (예를 들어, 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드 폴리에테르); 테트라히드로티오펜 디옥시드 및 디메틸 술폭시드, 테트라메틸렌 술폭시드, 디프로필 술폭시드, 벤질 메틸 술폭시드, 디이소부틸 술폭시드, 디부틸 술폭시드 또는 디이소아밀 술폭시드; 술폰, 예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디부틸, 디페닐, 디헥실, 메틸 에틸, 에틸 프로필, 에틸 이소부틸 및 테트라메틸렌 술폰; 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 비점이 예컨대, 40℃ 내지 250℃인 성분들을 갖는 화이트 스피릿, 시멘, 비점 간격이 70℃ 내지 190℃인 벤진 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 페트롤륨 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌); 할로겐화 방향족 화합물 (예를 들어, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠); 아미드 (예를 들어, 헥사메틸포스포르아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘 또는 N,N'-1,4-디포르밀피페라진); 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-부티로니트릴, 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴); 케톤 (예를 들어, 아세톤) 또는 그의 혼합물이다.
N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라메틸렌 술폰 및 N-메틸피롤리돈이 단계 (i)에서 용매로서 바람직하다.
단계 (i)에서, 임의로는 촉매가 존재하거나 첨가될 수 있다. 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과의 반응을 촉진시키는 모든 촉매가 본 발명에 따른 방법에 사용하기에 적절하다. 적절한 촉매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 특히 적절한 것은 알칼리 금속 브로마이드 및 아이오다이드 (예를 들어, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨 또는 브로민화칼륨); 암모늄 브로마이드 및 암모늄 아이오다이드; 테트라알킬암모늄 브로마이드 및 아이오다이드 (예를 들어, 테트라에틸암모늄 아이오다이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드); 특정 포스포늄 할라이드, 예를 들어, 테트라알킬- 또는 테트라아릴포스포늄 할라이드 (예를 들어, 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드, 스테아릴트리부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라옥틸포스포늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 클로라이드 및 테트라페닐포스포늄 브로마이드), 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드 또는 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 브로마이드; 및 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨 브로마이드이다.
본 발명에 따른 방법에서 촉매로서 사용하기에 특히 바람직한 것은 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 특히 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 보다 특히 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드, 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨이다.
촉매는 또한, 예컨대, HBr 또는 HI를 암모니아와 반응시켜 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 촉매는 또한 고반응성 알킬 브로마이드 또는 아이오다이드 (예를 들어, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, 메틸 아이오다이드 또는 에틸 아이오다이드)를 가함으로써 동일 반응계내에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 사용되는 화학식 II의 이미드를 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 25 중량%로 사용된다. 원칙적으로는, 보다 높은 농도가 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 약 0.2 내지 약 25 중량%의 농도, 특히 바람직하게는 약 0.4 내지 약 20 중량%의 농도, 더욱 특히 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%의 농도로 사용된다. 그러나, 촉매는 또한 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4 중량%, 약 0.1 내지 약 11 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 11 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
단계 (i)의 반응은 바람직하게는 반응 중에 발생되는 염화수소와 결합할 수 있는 1종 이상의 산 스캐빈져의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이에 의해 수율이 증가된다.
발생되는 염화수소와 결합할 수 있는 유기 및 무기 염기는 적절한 산 스캐빈져가다. 유기 염기의 예는 3급 질소 염기, 예를 들어, 3급 아민, 치환 또는 비치환 피리딘 및 치환 또는 비치환 퀴놀린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리-n-헥실아민, 트리시클로헥실아민, N-메틸시클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2-, 3- 또는 4-피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, 퀴날딘, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-1,4-디아자시클로헥산, N,N-디에틸-1,4-디아자시클로헥산, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노난 (DBN), 디아자비시클로운데칸 (DBU), 부틸이미다졸 및 메틸이미다졸이다.
무기 염기의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산수소염 또는 탄산염 및 기타 무기 수성 염기이며, 바람직한 것은, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 아세트산나트륨이다. 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 매우 특히 바람직하다.
사용되는 화학식 II의 이미드에 대한 산 스캐빈져, 특히 상기한 염기의 몰비는 약 0.8 내지 약 5, 바람직하게는 약 0.9 내지 약 4, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 3이다. 보다 많은 양의 염기를 사용하는 것이 기술적으로 가능하다.
화학식 II의 이미드에 대한 2,2-디플루오로-1-클로로에탄의 몰비는 통상적으로는 약 0.3 내지 약 30, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 8, 또는 약 1 내지 약 4, 또는 약 2 내지 약 4 범위이다. 2,2-디플루오로-1-클로로에탄은 또한 용매로서 사용될 수 있으며, 이 경우에 상기한 비율은 상응하게 증가된다.
화학식 II의 이미드 및 염기는 또한 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 내로 도입될 수 있다.
단계 (i)의 반응은 원칙적으로는 내압성 밀폐 시험 용기 (오토클레이브) 중에서 고유 압력 하에 수행된다. 반응 도중의 압력 (즉, 고유 압력)은 사용되는 반응 온도, 2,2-디플루오로-1-클로로에탄의 양 및 단계 (i)에 용매가 존재하는 경우, 사용되는 용매에 따라 달라진다. 압력의 증가가 바람직한 경우, 압력에 있어서의 추가의 증가는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 첨가하여 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 연속적으로 또는 회분식으로 수행될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법의 일부를 연속식으로, 나머지 단계를 회분식으로 수행할 수 있다. 본 발명의 의미 내에서 연속식 단계는 반응기 내로의 화합물 (출발 물질)의 유입과 반응기로부터의 화합물 (생성물)의 배출이 동시에 그러나 공간적으로 분리되어 일어나는 단계를 의미하는 한편, 회분식 단계에서는 화합물 (출발 물질)의 순차적 유입, 임의로는 화학 반응 및 화합물 (생성물)의 배출이 시간적으로 하아에 이어 다른 하나의 순서로 일어나는 것을 의미한다.
반응 단계 (i)을 수행함에 있어서, 내부 온도는 약 90℃ 내지 약 160℃, 특히 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 140℃ 범위인 것이 바람직하다.
단계 (i)에서 반응 시간은 짧으며, 약 0.5 내지 약 20 시간 범위이다. 보다 긴 반응 시간이 가능하지만, 경제적으로는 유리하지 않다.
단계 (i)로부터의 반응 혼합물은 생성물의 물리적 특성에 따라서 마무리 처리된다. 화학식 II의 화합물로서 프탈이미드 또는 치환된 프탈이미드가 사용된 경우, 먼저 용매를 진공 하에 제거한다. 화학식 II의 화합물로서 숙신이미드가 사용된 경우, 먼저 고체를 여과해낸다. 이어서, 통상적으로 반응 혼합물을 "희석", 즉, 염이 용해될 수 있는 물을 첨가한다. 이어서, 생성물을 여과하여 분리하거나 유기 용매를 사용하여 수성 상으로부터 추출할 수 있다.
단계 (ii)에서, 화학식 III의 이미드를 절단하여 2,2-디플루오로에틸아민 또는 그의 염을 생성하는 것은 산, 염기 또는 히드라진을 첨가하여 수행된다. 바람직하게는, 단계 (ii)에서 산 또는 히드라진이 사용된다.
단계 (ii)에서 사용될 수 있는 염기는 당업자에 공지되어 있거나, 본 발명에서 산 스캐빈져로서 언급된 염기를 포함한다. 단계 (ii)에서 사용되는 산은 유기 또는 무기 산이며, 바람직하게는 무기산이 사용된다. 본 발명에 따라 그와 같은 바람직한 무기산의 예는 염화수소산, 브로민화수소산, 황산 및 인산이다.
단계 (ii)에서 화학식 III의 이미드의 절단은 적절한 용매 중에서 수행된다. 이때에도 마찬가지로, 용매는 반응 혼합물이 전과정을 통하여 교반될 수 있는 상태로 유지되는 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 용매는 사용되는 화학식 III의 이미드를 기준으로 하여 유리하게는 약 1 내지 50배 (v/v), 바람직하게는 약 2 내지 40배의 양, 특히 바람직하게는 2 내지 10배의 양으로 사용된다.
반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매가 용매로서 적절하다. "용매"란 또한 본 발명에 따라서 순수한 용매의 혼합물을 의미한다.
단계 (ii)에서 본 발명에 따른 적절한 용매는 특히 물, 에테르 (예를 들어, 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 시클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸 글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드 폴리에테르); 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 예를 들어, 비점이 40℃ 내지 250℃인 성분들을 갖는 화이트 스피릿, 시멘, 비점이 70℃ 내지 190℃인 벤젠 분획, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 페트롤륨 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌); 선형 및 분지형 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 이소부티르산) 및 그의 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트); 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 이소부탄올) 또는 그의 혼합물이다. 단계 (ii)에서 본 발명에 따른 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올 및 물 또는 그의 혼합물이다.
사용되는 화학식 III의 이미드에 대한 산 또는 히드라진의 몰비는 약 0.8 내지 약 100, 바람직하게는 약 1 내지 약 20, 특히 바람직하게는 약 1.1 내지 약 10이다. 원칙적으로 보다 많은 양의 산 또는 히드라진을 가할 수 있다. 적절히 관리하면서 산을 용매로 사용할 수도 있다.
단계 (ii)에서의 절단은 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 내부 온도는 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 130℃ 범위이며, 특히 바람직하게는 약 40℃ 내지 110℃ 범위이다.
절단을 위한 반응 시간은 짧으며, 약 0.1 내지 12시간이다. 보다 긴 반응 시간이 가능하지만, 경제적으로 유리하지는 않다.
반응 완료 후에, 수득된 2,2-디플루오로에틸아민은 증류에 의해 정제될 수 있다. 또한, 2,2-디플루오로에틸아민은 염, 예를 들어, 염산염으로서 단리되어 정제될 수 있다. 2,2-디플루오로에틸아민 염은 염기를 첨가하여 방출될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세히 기재되나, 본 발명이 그러한 실시예로 한정되는 것은 아니다.
제조 실시예:
실시예 1 - 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조 (단계(i))
Figure pct00007
실시예 1.1
27.6　g (0.269　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 2.16　g (6.73　mmol)의 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 및 20　g (0.135　mol)의 프탈이미드를 95　g의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 46.96　g (0.336　mol)의 탄산칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공 하에 완전히 제거하였다. 남아있는 잔류물을 150　ml의 물로 처리하고, 고체를 여과해 내었다. 여과 잔류물을 물로 2회 세척하고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 28.5　g의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 순도 97.4%로 수득하였다. 이는 이론치의 97.7%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00008
실시예 1.2
27.6　g (0.269　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 2.16　g (6.73　mmol)의 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 및 20　g (0.135　mol)의 프탈이미드를 95　g의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 28.18　g (0.201　mol)의 탄산칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공 하에 완전히 제거하였다. 남아있는 잔류물을 100　ml의 물로 처리하고, 고체를 여과해 내었다. 여과 잔류물을 물로 2회 세척하고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 24.9　g의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 순도 99.5%로 수득하였다. 이는 이론치의 87.2%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00009
실시예 1.3 (비교 실시예)
21.4　g (0.214　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 및 20　g (0.107　mol)의 칼륨 프탈이미드를 95　g의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공 하에 완전히 제거하였다. 남아있는 잔류물을 100　ml의 물로 처리하고, 고체를 여과해 내었다. 여과 잔류물을 물로 2회 세척하고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 22.5　g의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 순도 겨우 59%로 수득하였다. 이는 이론치의 59%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00010
실시예 1.4
54.25　g (0.529　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 9.1　g (0.066　mol)의 탄산칼륨 및 50　g (0.264　mol)의 칼륨 프탈이미드를 237　g의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공 하에 완전히 제거하였다. 남아있는 잔류물을 250　ml의 물로 처리하고, 고체를 여과해 내었다. 여과 잔류물을 물로 2회 세척하고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 55.5　g의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 순도 96.5%로 수득하였다. 이는 이론치의 95.8%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00011
실시예 1.5
27.6　g (0.269　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 및 20　g (0.135　mol)의 프탈이미드를 95　g의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 56.3　g (0.403　mol)의 탄산칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공 하에 완전히 제거하였다. 남아있는 잔류물을 100　ml의 물로 처리하고, 고체를 여과해 내었다. 여과 잔류물을 물로 2회 세척하고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다. 22.2　g의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 순도 98.4%로 수득하였다. 이는 이론치의 77%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00012
실시예 2 - 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2,5-디온의 제조 (단계 (i))
Figure pct00013
실시예 2.1
204.9　g (1.9　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 3.22　g (9.9　mmol)의 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드 및 20　g (0.19　mol)의 숙신이미드를 83.6　g (0.599　mol)의 탄산칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 36.5　g의 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2,5-디온을 순도 85%로 수득하였다. 이는 이론치의 95%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00014
실시예 2.2
40.9　g (0.39　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 3.22　g (9.9　mmol)의 테트라(n-부틸)암모늄 브로마이드, 95　g의 N,N-디메틸포름아미드 및 20　g (0.19　mol)의 숙신이미드를 83.6　g (0.599　mol)의 탄산칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중 압력 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 오일을 한 번 더 30　ml의 물로 처리하고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 27.3　g의 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2,5-디온을 순도 93%로 수득하였다. 이는 이론치의 77.8%에 해당하는 수율이었다.
Figure pct00015
실시예 3 - 2,2-디플루오로에틸아민의 제조 (단계 (ii))
Figure pct00016
실시예 3.1
반응 플라스크 내에서 50　ml의 에탄올 중 10　g (0.046　mol)의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 3.16　g (0.063 mol)의 히드라진 수화물로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 50℃로 냉각시키고, 6　ml의 32% 염산을 사용하여 반응 혼합물을 pH　2로 조정하였다. 이것을 다시 잠깐 환류 온도로 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 고체를 여과해 내었다. 모액을 농축 건조시켰다. 3.9　g의 2,2-디플루오로에틸아민을 염산염으로 수득하였다 (이론치의 71.4%에 해당).
Figure pct00017
실시예 3.2
반응 플라스크 내에서 50　ml의 물 중 10　g (0.046　mol)의 2-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 50　ml의 32% 염산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 고체를 여과해 내었다. 모액을 농축 건조시켰다. 5.2　g의 2,2-디플루오로에틸아민을 93% 함량으로 염산염으로 수득하였다 (이론치의 88%에 해당).
Figure pct00018
실시예 4 - 2,2-디플루오로에틸아민의 제조 (단계 (ii))
Figure pct00019
실시예 4.1
반응 플라스크 내에서 50　ml의 물 중 10　g (0.052　mol)의 1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2,5-디온을 50　ml의 32% 염산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 환류하에 22시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과해 내었다. 모액을 농축 건조시켰다. 3.1　g의 2,2-디플루오로에틸아민을 염산염으로 수득하였다 (이론치의 50%에 해당).
Figure pct00020

Claims (12)

  1. 단계 (i): 하기 화학식 I의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄을 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 이미드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계; 및
    단계 (ii): 화학식 III의 화합물을 산, 염기 또는 히드라진과 반응시켜 2,2-디플루오로에틸아민을 절단해내는 단계
    를 포함하는, 2,2-디플루오로에틸아민의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00021

    <화학식 II>
    Figure pct00022

    <화학식 III>
    Figure pct00023

    상기 화학식 II 및 III의 화합물에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 6-원 방향족 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 염으로서 존재하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 숙신이미드 또는 프탈이미드인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서의 염기가 3급 아민, 치환 또는 비치환 피리딘 및 치환 또는 비치환 퀴놀린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리-n-헥실아민, 트리시클로헥실아민, N-메틸시클로헥실아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2-, 3- 또는 4-피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, 퀴날딘, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-1,4-디아자시클로헥산, N,N-디에틸-1,4-디아자시클로헥산, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노난 (DBN), 디아자비시클로운데칸 (DBU), 부틸이미다졸, 메틸이미다졸, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 아세트산나트륨으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서의 염기가 탄산칼륨 또는 탄산나트륨인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 사용되는 화학식 II의 이미드에 대한 염기의 몰비가 0.8 내지 5 범위인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 촉매가 또한 존재하며, 촉매가 알칼리 금속 브로마이드 및 아이오다이드, 암모늄 브로마이드 및 암모늄 아이오다이드, 테트라알킬암모늄 브로마이드 및 아이오다이드, 테트라알킬- 또는 테트라아릴포스포늄 할라이드, 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 브로마이드 및 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨 브로마이드로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 촉매가 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서 무기산이 사용되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 무기산이 염화수소산, 브로민화수소산, 황산 또는 인산인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 이미드에 대한 산의 몰비가 0.08 내지 100 범위인 방법.
  12. 하기 화학식 III-a의 화합물.
    <화학식 III-a>
    Figure pct00024
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